PL215484B1 - Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów - Google Patents
Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydówInfo
- Publication number
- PL215484B1 PL215484B1 PL389486A PL38948609A PL215484B1 PL 215484 B1 PL215484 B1 PL 215484B1 PL 389486 A PL389486 A PL 389486A PL 38948609 A PL38948609 A PL 38948609A PL 215484 B1 PL215484 B1 PL 215484B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- room temperature
- amino
- toluenesulfonyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 6
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 4-aza-5-phosphonopentyl moiety Chemical group 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 3
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 3
- UQFBMEBPBDKNCW-UHFFFAOYSA-N 1-azido-3-diethoxyphosphorylpropane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCCN=[N+]=[N-] UQFBMEBPBDKNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQORFBNFNLHVIM-UHFFFAOYSA-N 3-diethoxyphosphorylpropan-1-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCCN DQORFBNFNLHVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEIKTSJIUKYDPC-UHFFFAOYSA-N Diethyl 3-Bromopropylphosphonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCCBr PEIKTSJIUKYDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- AJSHDAOMUKXVDC-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine;sulfuric acid Chemical compound CCCC[NH3+].OS([O-])(=O)=O AJSHDAOMUKXVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonowych azanukleozydów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3. Związki te są azaanalogami acyklicznych fosfonowych nukleozydów i podobnie jak fosfonowe nukleozydy, mogą wykazywać właściwości przeciwwirusowe i znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.
W literaturze chemicznej znajdują się opisy syntez acyklicznych fosfonowych azanukleozydów, pochodnych uracylu lub cytozyny, posiadających w pozycji-1 ugrupowanie typu 4-aza-5-fosfonopentylowego (Zhou, D.; Lagoja, I. M.; Van Aerschot, A.; Herdewijn, P. Collect. Czech. Chem. Commun. 2006, 71, 15). Taki fosfonowy azanukleozyd będący pochodną uracylu został otrzymany w wieloetapowej syntezie, której zasadniczymi etapami było otrzymanie pochodnej uracylu lub cytozyny posiadających w pozycji-1 ugrupowanie typu 3-aminopropylowego, a następnie alkilowanie tej pochodnej trifluorometanosulfonianem (diizopropoksyfosforylo)metylu. Końcowym etapem tej syntezy było odalkilowanie przejściowego estru fosfonowego.
W literaturze chemicznej brak jest przykładów acyklicznych fosfonowych azanukleozydów posiadających w pozycji-1 ugrupowanie typu 2-aza-5-fosfonopentylowego. Otrzymanie związków będących przedmiotem wynalazku według metodologii opisanej powyżej jest niemożliwe, ponieważ wymagałoby syntezy odpowiednich produktów pośrednich będących wolnymi aminami drugorzędowymi, a następnie przekształcenia ich w żądane sulfonoamidy. Z literatury wiadomo, że pochodne zasad nukleinowych, w których drugorzędowa grupa aminowa jest oddzielona od zasady nukleinowej jednym alifatycznym atomem węgla są nietrwałe i rozpadają się z wydzieleniem wolnej zasady nukleinowej (Altman, K. H. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7721; Rassu, G.; Pinna, L.; Spanu, P.; Ulgheri, F.; Casiraghi, G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4019; Pickering, L.; Malhi, B. S.; Coe, P. L.; Walker, R. T. Nucleosides Nucleotides 1994, 13, 1493).
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe fosfonowe azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3 można otrzymać w dwuetapowym procesie z 3-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonianu dietylu o wzorze 2 i odpowiedniej persylilowanej pirymidynowej zasady nukleinowej o wzorze ogólnym 3, w którym R ma podane wyżej znaczenie. W pierwszym etapie w reakcji 3-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonianu dietylu o wzorze 2 z persylilowaną pirymidynową zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3 prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonitrylu lub w chlorku etylenu, w obecności kwasu Lewisa, korzystnie chlorku cyny(IV), w zakresie temperatur: temperatura pokojowa - temperatura wrzenia rozpuszczalnika otrzymuje się produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie. W drugim etapie produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie poddaje się kolejno działaniu bromku trimetylosylilu w roztworze acetonitrylu, a następnie mieszaniny wody i acetonu w temperaturze pokojowej, otrzymując fosfonowe azanukleozydy o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3.
3-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu o wzorze 2 otrzymuje się w procesie czteroetapowym z 3-bromopropylofosfonianu dietylu.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach.
P r z y k ł a d 1. Otrzymywanie 3-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu o wzorze 2
Etap 1. Mieszaninę 3-bromopropylofosfonianu dietylu (2,70 g, 10,41 mmol), azydku sodu (3,38 g, 52,03 mmol), wodorosiarczanu butyloamoniowego (0,35 g, 1,04 mmol) i acetonu (100 mL) pozostawia się na noc w temperaturze pokojowej i sączy przez warstwę Celitu. Lotne składniki przesączu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie (50 mL). Roztwór przemywa się wodą (3 x 15 mL), solanką (10 mL) i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymuje się 3-azydopropylofosfonian dietylu (2,16 g, 94%) w postaci cielistego oleju. Próbkę analityczną oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform). 5h (CDCI3, 200 MHz) 1,32 (t, %-h 7,0, 6Η), 1,80-1,96 (m, 4H), 3,35-3,41 (m, 2H), 4,02-4,16 (m, 4H), 5C (CDCfe, 50 MHz) 16,58 (d, 3JC-p 6,1), 22,53 (d, Jc-p 5,0), 22,98 (d, 1JC-p 142,3), 51,57 (d, 3JC-P 16,7), 61,81 (d, 2JC-P 6,1).
PL 215 484 B1
Etap 2. Mieszaninę trifenylofosfiny (4,1 g, 15,6 mmol) w bezwodnym toluenie (15 mL) wkrapla się do ochłodzonej w łaźni wodno-lodowej mieszaniny 3-azydopropylofosfonianu dietylu (2,3 g, 10,4 mmol) i bezwodnego toluenu (2 mL), w atmosferze argonu. Mieszaninę pozostawia się na 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Dodaje się wodę (50 mL) i całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 min. Oddziela się fazę wodną, ekstrahuje ją octanem etylu (3x10 mL) i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem; otrzymuje się 3-aminopropylofosfonian dietylu (2,0 g, 97%) w postaci bezbarwnego oleju. Próbkę analityczną oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform). δΗ (CDCI3, 200 MHz) 1,32 (t, 3JH-H 7,2, 6H), 1,64-1,98 (m, 4H), 2,73-2,80 (m, 2H), 4,01-4,17 (m, 4H), 5,00 (br s, 2H, NH2). 5h (CDCI3, 50 MHz) 16,57 (d, 3JC-p 6,1), 23,11 (d, 1JC-p 141,1), 26,48 (d, 2JC-p 5,0), 42,58 (d, 3JC-P 17,5), 61,66 (d, 2JC-P 6,5).
Etap 3. Mieszaninę chIorku p-toIuenosuIfonyIu (1,19 g, 6,1 mmoI) i dichIorometanu (15 mL) wkrapIa się do ochłodzonej w łaźni wodno-Iodowej mieszaniny 3-aminopropyIofosfonianu dietyIu (1,19 g, 6,1 mmoI), trietyIaminy (1,23 g, 12,2 mmoI, 1,7 mL) i dichIorometanu (15 mL). Mieszaninę pozostawia się na noc w temperaturze pokojowej, przemywa wodą (3 x 10 mL) i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/aceton, 95/5 »90/1, v/v); Otrzymuje się 3-[H-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu (1,49 g, 71%) w postaci bezbarwnego oleju. 5H (CDCl3, 200 MHz) 1,30 (t, 3JH-H 6,8, 6H), 1,61-1,95 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,97-3,03 (m, 2H), 3,99-4,14 (m, 4H), 5,30 (m, 1H, NH), 7,27-7,31 i 7,72-7,76 (AA'BB', 4H), 5c (CDCl3, 50 MHz) 16,50 (d, 3Jc-p 6,1), 21,58, 22,81 (d, 1JC-P 141,1), 22,85 (d, 2JC-P 4,6), 43,32 (d, 3JC-P 15,5), 61,88 (d, 2JC-P 6,5), 127,10, 129,75, 137,26, 143,29, HRMS m/z C14H24NO5NaPS (M+Na)+ 372,1005, oznaczono 372,1004.
Etap 4. Piwalonian chlorometylu (2,78 g, 18,5 mmol) dodaje się do ochłodzonej w łaźni wodno-lodowej mieszaniny 3-[N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonianu dietylu (1,29 g, 3,7 mmol), bezwodnego węglanu potasu (5,12 g, 37,0 mmol) i bezwodnego DMF (30 mL). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 5 dni i wlewa do zimnej wody (150 mL). Fazę organiczną ekstrahuje się dichlorometanem (3 x 50 mL). Połączone ekstrakty przemywa się wodą (3 x 20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/aceton, 99/1, v/v); otrzymuje się 3-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu (1,11 g, 65%) w postaci bezbarwnego oleju. δΗ (CDCl3, 200 MHz) 0,99 (s, 9H), 1,32 (t, 3JH-H 7,2, 6H), 1,70-2,02 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 3,20-3,27 (m, 2H), 3,96-4,15 (m, 4H), 5,47 (s, 2H), 7,28-7,32 i 7,73-7,77 (AA'BB', 4H). 5c (CDCfe, 50 MHz) 16,58 (d, JCp 5,7), 21,60, 21,70, 22,85 (d, 1Jc-p 142,3), 26,88, 38,84, 46,73 (d, 3JC-P 18,6), 61,77 (d, 2JC-P 6,1), 71,44, 127,72, 129,79, 137,07, 143,96, 178,00. HRMS m/z C20H34NO7NaPS (M+Na)+ 486,1686, oznaczono 486,1678.
P r z y k ł a d 2. Kwas 3-[N-(5-metylo-1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonowy
Etap 1. Mieszaninę tyminy (300 mg, 2,0 mmol) i N,O-bis(trimetylosylilo)acetamidu (815 mg, 4,0 mmol) i bezwodnego acetonitrylu (10 mL) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 godzinę, w atmosferze argonu. Do mieszaniny dodaje się kolejno roztwór 3-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonianu dietylu (463 mg, 1,0 mmol) w bezwodnym acetonitrylu (1 mL) i 1M roztwór chlorku cyny(IV) w dichlorometanie (3,0 mL). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Dodaje się kolejno octan etylu (50 mL) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1 mL). Całość miesza się przez 1 godzinę i sączy przez warstwę Celitu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną przemywa ją solanką (20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol, 98/2, v/v); otrzymuje się 3-[N-(5-metylo-1 H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu (406 mg, 83%) w postaci bezbarwnego oleju. δΗ (CDCl3, 200 MHz) 1,29 (t, 3JH-H 7,0, 6H), 1,46-1,83 (m, 4H), 1,92 (d, 4JH-H 1,03, H), 2,42 (s, 3H), 3,33-3,40 (triplet-like m, 2H), 4,05 (dq, 3JH-P 7,6, 3JH-H 7,0, 4H), 5,17 (s, 2H), 7,29-7,33 i 7,63-7,67 (AA'BB', 2H), 7,41 (q, 4Jh-h 1,0, 1H), 8,89 (br s, 1H, NH), 5c (CDCfe, 50 MHz) 12,47, 16,58 (d, 3JC-P 6,1), 21,68, 22,06 (d, 2JC-P 4,6), 22,93 (d, 1JC-P 142,3), 49,15 (d, 3JC-P 18,6), 59,37, 61,82 (d, 2JC-P 6,5), 111,92, 126,98, 130,21, 136,74, 139,13, 144,52, 151,34, 163,76, HRMS m/z C20H30N3O7NaPS (M+Na)+ 510,1434, oznaczono 510,1427.
Etap 2. Bromek trimetylosylilu (1,22 g, 8,0 mmol) wkrapla się do ochłodzonej w łaźni wodno-lodowej mieszaniny 3-[N-(5-metylo-1 H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonianu dietylu (379 mg, 0,8 mmol) i bezwodnego acetonitrylu (10 mL) w atmosferze argonu. Miesza4
PL 215 484 B1 ninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (5 mL). Całość miesza się w temperaturze pokojowej do czasu wytrącenia białego osadu (ok. 2 godziny). Osad odsącza się i krystalizuje z mieszaniny woda/aceton (10/1, v/v); otrzymuje się kwas 3-[N-(5-metylo-1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonowy (235 mg, 69%) w postaci białego ciała stałego (t.t. 212-215°C, rozkład). δΗ (DMSO-d6, 200 MHz) 1,32-1,82 (m, 4H), 1,73 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,28-3,35 (triplet-like m, 2H), 5,12 (s, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,37-7,41 i 7,69-7,73 (AA'BB', 4H), 11,30 (br s, 1H, NH), 5c (DMSO-cfe, 50 MHz) 12,17, 21,22, 22,81, 25,00 (d, 1JC-P 137,0), 49,62 (d, 3JC-P 20,5), 59,68, 109,41, 126,94, 130,14, 136,87, 140,16, 144,02, 151,36, 164,25. Analiza elementarna dla C16H22N3O7PS: C, 44,55; H, 5,14; N, 9,74; S, 7,43; oznaczono C, 44,48; Η, 5,19; N, 9,77; S, 7,60.
P r z y k ł a d 3. Kwas 3-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonowy
Etap 1. Mieszaninę uracylu (224 mg, 2,0 mmol) i N,O-bis(trimetylosylilo)acetamidu (815 mg, 4,0 mmol) i bezwodnego acetonitrylu (10 mL) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 godzinę, w atmosferze argonu. Do mieszaniny dodaje się kolejno roztwór 3-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu (465 mg, 1,0 mmol) w bezwodnym acetonitrylu (1 mL) i 1M roztwór chlorku cyny(IV) w dichlorometanie (3,0 mL). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Dodaje się kolejno octan etylu (50 mL) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1 mL). Całość miesza się przez 1 godzinę i sączy przez warstwę Celitu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną, przemywa ją solanką (20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol, 99/1, v/v); otrzymuje się 3-[N-(1 H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu (332 mg, 70%) w postaci białego ciała stałego (t.t. 110-113°C). δΗ (CDCl3, 200 MHz) 1,17 (t, 3JH-H 7,0, 6H), 1,28-1,81 (m, 4H), 2,31 (s, 3H), 3,23-3,29 (triplet-like m, 2H), 3,95 (dq, 3JH-P 7,4, 3JH-H 7,0, 4H), 5,10 (s, 2H), 5,64 (d, 3JH-H 8,0, 1H), 7,19-7,23 (fragment AA' układu AA'BB', 2H), 7,53-7,59 (m, 3H), 10,36 (br s, 1H, NH), 5c (CDCI3, 50 MHz) 16,23 (d, Jp 6,1), 21,61 (d, 2Jc-p 4,2), 21,34, 22,43 (d, 1Jc-p 142,3), 48,87 (d, 3JC-P 19,4), 59,31, 61,60 (d, 2JC-P 6,5), 102,96, 126,70, 129,92, 136,22, 143,42, 144,19, 151,37, 163,78. HRMS m/z C19H28N3O7NaPS (M+Na)+ 496,1278, oznaczono 496,1264.
Etap 2. Bromek trimetylosylilu (1,07 g, 7,0 mmol) wkrapla się do ochłodzonej w łaźni wodno-lodowej mieszaniny 3-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu (313 mg, 0,7 mmol) i bezwodnego acetonitrylu (10 mL) w atmosferze argonu. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (5 mL). Całość miesza się w temperaturze pokojowej do czasu wytrącenia białego osadu (ok. 2 godziny). Osad odsącza się i krystalizuje z mieszaniny woda/aceton (10/1, v/v); otrzymuje się kwas 3-[N-(1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylo-metylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonowy (197 mg, 71%) w postaci białego ciała stałego (t.t. 201-208°C, rozkład). δμ (DMSO-cfe, 200 MHz) 1,28-1,84 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 3,20-3,40 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,63 (d, 3JH-H 7,8, 1H), 7,37-7,41 i 7,69-7,73 (AA'BB', 4H), 7,59 (d, 3JH-H 7,8, 1H), 11,30 (br s, 1H, NH), δc (DMSO-d6, 50 MHz) 21,15, 22,76, 24,93 (d, 1Jc-p 136,9), 49,69 (d, 3Jc-p 20,9), 60,08, 101,81, 126,88, 130,11, 136,57, 143,98, 144,66, 151,26, 163,63, Analiza elementarna dla C15H20N3O7PS: C, 43,17; H, 4,83; N, 10,07; S, 7,68; oznaczono C, 43,00; H, 4,79; N, 10,02; S, 7,77.
P r z y k ł a d 4. Kwas 3-[N-(5-fluoro-1H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian
Etap 1. Mieszaninę 5-fluorouracylu (260 mg, 1,2 mmol) i N,O-bis(trimetylosylilo)acetamidu (815 mg, 2,4 mmol) i bezwodnego acetonitrylu (10 mL) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 1 godzinę, w atmosferze argonu. Do mieszaniny dodaje się kolejno roztwór 3-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonianu dietylu (476 mg, 1,0 mmol) w bezwodnym acetonitrylu (1 mL) i 1M roztwór chlorku cyny(IV) w dichlorometanie (3,0 mL). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Dodaje się kolejno octan etylu (50 mL) i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1 mL). Całość miesza się przez 1 godzinę i sączy przez warstwę Celitu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną, przemywa ją solanką (20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Lotne składniki mieszaniny oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol , 95/5, v/v); otrzymuje się 3-[N-(5-fluoro-1 H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonian dietylu (228 mg, 45%) w postaci białego ciała stałego (t.t. 74-76°C). δ^ι (CDCl3,
PL 215 484 B1
200 MHz) 1,28 (t, 3JH-H 7,0, 6H), 1,44-1,94 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,32-3,40 (triplet-like m, 2H), 4,05 (dq, 3Jh-p 7,5, %-h 7,0, 4H), 5,17 (s, 2H), 7,31-7,35 i 7,64-7,68 (ΑΑ'ΒΒ', 4H), 7,77 (d, %-f 5,6, 1H), 9,59 (br s, 1H, NH). 5c (CDCI3, 50 MHz) 16,55 (d, 3JCp 5,7), 21,70, 21,90 (d, 2Jc-p 4,6), 22,76 (d, 1Jc-p 142,7), 49,26 (d, 3JC-P 19,0), 59,92, 61,96 (d, 2JC-P 6,1), 127,03, 127,17 (d, 2JC-F 33,0), 130,32, 136,34, 140,84 (d, 1JC-F 244,1), 144,76, 150,02, 157,02 (d, 2JC-F 27,0), HRMS m/z C19H27N3O7FNaPS (M+Na)+ 514,1184, oznaczono 514,1159.
Etap 2. Bromek trimetylosylilu (612 g, 4,0 mmol) wkrapla się do ochłodzonej w łaźni wodno-lodowej mieszaniny 3-[N-(5-fluoro-1 H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonianu dietylu (182 mg, 0,4 mmol) i bezwodnego acetonitrylu (10 mL) w atmosferze argonu. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (5 mL). Całość miesza się w temperaturze pokojowej do czasu wytrącenia białego osadu (ok. 2 godziny). Osad odsącza się i krystalizuje z mieszaniny woda/aceton (10/1, v/v); otrzymuje się kwas 3-[N-(5-fluoro-N-(1 H,3H-pirymidyno-2,4-diono-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonowy (70 mg, 43%) w postaci białego ciała stałego (t.t. 193-195oC). 5h (DMSO-cfe, 200 MHz) 1,22-2,83 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,29-3,39 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,39-7,43 i 7,71-7,75 (ΑΑΈΒ', 4H), 7,84 (d, 3Jh,f 6,8, 1H), 11,90 (br s, 1H, NH). 5c (DMSO-cfe, 50 MHz) 21,05, 22,64, 24,87 (d, 1Jc-p 136,9), 49,79 (d, 3Jc-p 21,3), 60,38, 126,81, 128,64 (d, 2JC-F 33,4), 129,98, 136,52, 139,45 (d, 1JC-F 229,9), 143,38, 149,74, 157,24 (d, 2JC-F 25,8). Analiza elementarna dla C15H19FN3O7PS: C, 41,38; H, 4,40; N, 9,65; S, 7,37; oznaczono C, 41,26; Η, 4,30; N, 9,59; S, 7,48.
Claims (3)
1. Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, znamienny tym, że w pierwszym etapie w reakcji 3-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]propylofosfonianu dietylu o wzorze 2 z persylilowaną pirymidynową zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3 prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym w obecności kwasu Lewisa w zakresie temperatur: temperatura pokojowa - temperatura wrzenia rozpuszczalnika otrzymuje się produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie a w drugim etapie produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4 poddaje się kolejno działaniu bromku trimetylosylilu w roztworze acetonitrylu, a następnie mieszaniny wody i acetonu w temperaturze pokojowej.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się acetonitryl lub chlorek etylenu.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako kwas Lewisa stosuje się chlorek cyny (IV).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389486A PL215484B1 (pl) | 2009-11-05 | 2009-11-05 | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389486A PL215484B1 (pl) | 2009-11-05 | 2009-11-05 | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL389486A1 PL389486A1 (pl) | 2011-05-09 |
| PL215484B1 true PL215484B1 (pl) | 2013-12-31 |
Family
ID=44070180
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL389486A PL215484B1 (pl) | 2009-11-05 | 2009-11-05 | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL215484B1 (pl) |
-
2009
- 2009-11-05 PL PL389486A patent/PL215484B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL389486A1 (pl) | 2011-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016228317B2 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| JP4476802B2 (ja) | ロックト核酸誘導体の製造 | |
| US8895723B2 (en) | Methods of preparing substituted nucleotide analogs | |
| US7569575B2 (en) | Synthesis of locked nucleic acid derivatives | |
| KR20130143045A (ko) | 모르폴리노 핵산 유도체 | |
| CA3065682A1 (en) | Synthesis of substantially diastereomerically pure phosphate protides | |
| CZ289265B6 (cs) | Způsob přípravy 4,6-dichlorpyrimidinu | |
| PL215484B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów | |
| PL215487B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów | |
| JP2003012690A (ja) | 置換イミダゾール誘導体又は置換ベンズイミダゾール誘導体を用いたヌクレオチドの製造法 | |
| WO2016066283A1 (en) | Improved fluorination process | |
| EP1186612B1 (en) | Process for the preparation of cytidine derivatives | |
| PL215485B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów | |
| PL213515B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów | |
| PL213516B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów | |
| IE912235A1 (en) | A process for the preparation of substituted acyclic¹nucleosides, and intermediates occurring therein | |
| Rejman et al. | Synthesis of PME derivatives of nucleobases with conformation locked via pyrrolidine ring | |
| PL236274B1 (pl) | Sposób otrzymywania alanin podstawionych cytozyną w pozycji β | |
| HK1200834B (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| PL216291B1 (pl) | 5-[2-etoksy-5-(4-metylopiperazyn-1-ylsulfonylo)fenylo]-2,3-dimetylo-2H-pirazolo[4,3-e][1,2,4]triazyna |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131105 |