PL213516B1 - Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów - Google Patents
Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydówInfo
- Publication number
- PL213516B1 PL213516B1 PL387112A PL38711209A PL213516B1 PL 213516 B1 PL213516 B1 PL 213516B1 PL 387112 A PL387112 A PL 387112A PL 38711209 A PL38711209 A PL 38711209A PL 213516 B1 PL213516 B1 PL 213516B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- room temperature
- formula
- mixture
- water
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 title claims description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- -1 p-toluenesulfonyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 2
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VRSNSPOLXXCACA-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)methyl-(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethoxymethylphosphonic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N(CCOCP(O)(O)=O)CN1C(=O)N=C(N)C=C1 VRSNSPOLXXCACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Natural products CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- WXNDVFYHPJRHSB-UHFFFAOYSA-N 2-diethylphosphorylacetic acid Chemical compound CCP(=O)(CC)CC(O)=O WXNDVFYHPJRHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- XBDUZBHKKUFFRH-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)benzamide Chemical compound OC1=NC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 XBDUZBHKKUFFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- PMYVWIREDVGFIM-UHFFFAOYSA-N purine-6,9-diamine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2N PMYVWIREDVGFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N tin(4+) Chemical compound [Sn+4] SYRHIZPPCHMRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów o wzorze ogólnym I, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub 1 grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3 a R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla w grupie alkilowej od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową. Związki te są azaanalogami acyklicznych fosfonometoksy-nukleotydów i podobnie jak fosfonometoksy-nukleotydy, mogą wykazywać właściwości przeciwwirusowe i znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.
W literaturze chemicznej znajdują się opisy syntez acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów, w których egzocykliczny atom azotu jest bezpośrednio związany z pierścieniem adeniny (Hamden, M. R.; Jarvest, R. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1559). Związki te zostały otrzymane w wieloetapowych syntezach z adeniny, którą przekształcono w 9-aminoadeninę, a następnie poddano reakcji z odpowiednim związkiem zawierającym w swej strukturze ugrupowanie fosfonometoksylowe: kwasem (dietylofosforylo)octowym lub aldehydem (dietylofosforylo)octowym; przy czym użycie aldehydu (dietylofosforylo)octowego wymagało dodatkowego etapu - redukcji tworzącej się pośrednio iminy. Końcowym etapem syntezy było odalkilowanie przejściowych estrów fosfonowych.
W literaturze chemicznej brak jest przykładów takich acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów, w których łącznikiem między egzocyklicznym atomem azotu a zasadą nukleinową jest grupa metylenowa. Otrzymanie związków będących przedmiotem wynalazku według metodologii opisanej powyżej jest niemożliwe, ponieważ wymagałoby syntezy odpowiednich produktów pośrednich będących wolnymi aminami drugorzędowymi, a następnie przekształcenia ich w żądane sulfonoamidy. Z literatury wiadomo, że pochodne zasad nukleinowych, w których drugorzędowa grupa aminowa jest oddzielona od zasady nukleinowej jednym alifatycznym atomem węgla są nietrwałe i rozpadają się z wydzieleniem wolnej zasady nukleinowej (Altman, K.H. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7721; Rassu, G.; Pinna, L.; Spanu, P.; Ulgheri, F.; Casiraghi, G. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 4019; Pickering, L.; Malhi, B. S.; Coe, P. L.; Walker, R. T. Nucleosides Nucleotides 1994,13, 1493).
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe fosfonometoksy-azanukleotydy o wzorze ogólnym 1, w którym w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu 1 prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3 a R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla w grupie alkilowej od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową, można otrzymać w dwuetapowym procesie z {2-[N-(piwaloiloksymety]o)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu o wzorze 2 i odpowiedniej persi1 lilowanej pirymidynowej zasady nukleinowej o wzorze ogólnym 3, w którym R i R1 mają podane wyżej znaczenie. W pierwszym etapie w reakcji {{2-[N-(piwaloiloksymety]o)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu o wzorze 2 z persililowaną pirymidynową zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3 prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonitrylu lub w chlorku etylenu, w obecności kwasu Lewisa, korzystnie chlorku cyny(IV), w zakresie temperatur: temperatura pokojowa - temperatura wrzenia rozpuszczalnika otrzymuje się produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, 1 w którym R i R1 mają podane wyżej znaczenie. W drugim etapie produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, 1 w którym R ma podane wyżej znaczenie, a R1 oznacza atom wodoru poddaje się kolejno działaniu bromku trimetylosililu w roztworze acetonitrylu, a następnie mieszaniny wody i acetonu temperaturze pokojowej, 1 natomiast produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R ma podane wyżej znaczenie, a R1 oznacza grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla w grupie alkilowej od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, lub grupę benzoilową poddaje się kolejno działaniu amoniaku w roztworze wodnoalkoholowym, korzystnie wodno-metanolowym, bromku trimetylosililu w roztworze acetonitrylu w temperaturze pokojowej a następnie mieszaniny wody i acetonu temperaturze pokojowej, otrzymując fosfonometoksy-azanukleotydy o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3.
{2-[N-(piwaloiloksymety]o)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonian dietylu o wzorze 2 otrzymuje się w dwuetapowym procesie z (2-mesyloksyetoksy)metylofosfonianu dietylu przygotowanego według: Bronson, J. J.; Ghazzouli, I.; Hitchcock, M. J. M.; Webb, R. R.; Martin, J. C. J. Med. Chem. 1989, 32, 1457.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach.
P r z y k ł a d 1. Otrzymywanie {2-[N-(piwaloiloksymety]o)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu o wzorze 2
PL 213 516 B1
Etap 1. Mieszaninę (2-mesyloksyetoksy)metylofosfonianu dietylu (1.3 g, 4.5 mmol). p-toluenosulfonamidu (7.67 g, 45.0 mmol), bezwodnego węglanu potasu (0.62 g, 4.5 mmol) i bezwodnego dimetyloformamidu (15 mL) miesza się w temperaturze 50°C (łaźnia olejowa) przez 3 dni, a następnie oddestylowuje do sucha pod próżnią w temperaturze 80°C (7 Pa). Do pozostałości dodaje się eter dietylowy (100 mL) i sączy przez warstwę Celitu. Przesącz przemywa się wodą (3 x 20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/aceton, 98:2 80:20, v/v).
Otrzymuje się [2-(p-toluenosulfonyloamino)etoksy]metylofosfonianu dietylu w postaci oleju (1.12 g, 68%). 5η (CDCis, 400 MHz) 1.34 (t, %-h 7.0, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.12-3.16 (m, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.73 (d, 2JH-P 8.0, 2H), 4.16 (dq, 3JH-P 8.4, 3JH-H 7.0, 4H), 5.29 (m, 1H, NH), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H). 5C (CDCi3, 50 MHz) 16.55 (d, 3JC-P 5.7), 21.52, 42.87, 62.54 (d, 2JC-P 6.5), 65.33 (d, 1Jc-p 166.2), 71.98 (d, 3Jc-p 9.9), 127.09, 129.70, 137.08, 143.40. vmax (NaCl) 1162s (S=O), 1330s (S=O), 3151m (N-H). HRMS m/z C14H24NO6NaPS (M+Na)+ 388.0954, oznaczono 388.0951.
Etap 2. Do mieszaniny [2-(p-toluenosulfonyloamino)etoksy]metylofosfonianu dietylu (3.1 g,
8.5 mmol) i bezwodnego węglanu potasu (11.7 g, 85.0 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (50 mL) dodaje się piwalonian chlorometylu (6.39 g, 42.4 mmol, 6.1 mL) i miesza przez 5 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylewa się do lodowatej wody (250 mL). Fazę organiczną ekstrahuje się dichlorometanem (3 x 50 mL). Połączone ekstrakty przemywa się wodą (2 x 20 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu i sączy. Rozpuszczalnik oddestylowuje się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform). Otrzymuje się {2-[N-(piwaloiloksymety]o)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu o wzorze 2 w postaci oleju (3.92 g, 96%). 5Η (CDCl3, 400 MHz) 0.99 (s, 9H), 1.35 (t, 3JH-H 7.2, 6H), 2.42 (s, 3H), 3.36-3.42 (m, 2H), 3.78-3.81 (m, 4H), 4.17 (dq, 3JH-P 8.0, 3JH-H 7.2, 4H), 5.53 (s, 2H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.73-7.76 (m, 2H). 5C (CDCl3, 50 MHz) 16.63 (d, 3JC-P 6.1), 21.64, 26.93, 45.91, 62.68 (d, 3JC-P 6.5), 65.36 (d, 3JC-P 165.8), 71.86 (d, 3JC-P 9.4), 73.16, 127.73, 129.98, 137.08, 143.99, 177.43. vmax (NaCl)
1729s (C=O). HRMS m/z C20H34NO8NaPS (M+Na)+ 502.1635, oznaczono 502.1653.
P r z y k ł a d 2. Kwas {2-[N-(4-amino-1H-pirymidyn-2-on-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonowy
Metoda 1.
Etap 1. {2-[N-(4-amino-1H-pirymidyn-2-on-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonian dietylu. Mieszaninę cytozyny (222 mg, 2.0 mmol) i N,O-bis(trimetylsililo)acetamidu (815 mg, 4.0 mmol, 1.0 mL) w suchym acetonitrylu (20 mL) miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Następnie dodaje się kolejno roztwór {2-[N-(piwaloiloksymetylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu o wzorze 2 (480 mg, 1.0 mmol) w suchym acetonitrylu (1 mL) i 1 M roztwór cyny(IV) w dichlorometanie (3 mL). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Potem dodaje się kolejno octan etylu (100 mL) i wodny nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (2 mL). Mieszaninę miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej i sączy przez warstwę Celitu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną, przemywa ją solanką (3 x 10 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol, 95:5, v/v). Otrzymuje się produkt (392 mg, 80%) w postaci białego ciała stałego; tt. 135-137°C. 5Η (CDCl3, 400 MHz) 1.32 (t, 3JH-H 7.2, 6H), 2.40 (s, 3H), W 3.59-3.61 (triplet-like multiplet, 2H), 3.67-3.73 (m, 4H), 4.14 (dq, 3JH-P 8.0, 3JH-H 7.2, 4H), 5.29 (s, 2H), 5.86 (d, 3JH-H 7.2, 1H), 6.38 (br s, 2H, NH2), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.60-7.63 (m, 3H). 5C (CDCl3, 50 MHz) 16.70, 21.66, 47.75, 61.64, 62.72, 65.12 (d, 3JC-P 166.2), 72.14 (d, 3JC-P 10.4), 95.55, 127.00, 130.02, 136.88, 144.11, 145.00, 156.98, 166.53. vmax (KBr) 1656s (C=O), 3118m (N-H), 3363m (N-H). HRMS m/z C19H29N4O7NaPS (M+Na)+ 511.1387, znalezione 511.1412.
Etap 2. Kwas {2-[N-(4-amino-1H-pirymidyn-2-on-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonowy. Do roztworu {2-[N-(4-amino-1H-pirymidyn-2-on-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu (374 mg, 0.8 mmol) w suchym acetonitrylu (10 mL), ochłodzonego w wodzie z lodem, wkrapla się bromek trimetylosililu (1.7 g, 8.0 mmol). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie woda/aceton (1:9, v/v, 10 mL) i miesza w temperaturze pokojowej do czasu wytrącenia się białego osadu (ok. 2 godz.). Zawiesinę pozostawia się w lodówce (ok. 5°C) na noc. Osad odsącza się, przemywa mieszaniną woda/aceton (1:9, v/v) i suszy na powietrza. Otrzymuje się produkt (272 mg, 82%) w postaci białego ciała stałego; tt.> 218°C (rozkład). vmax
PL 213 516 B1 (KBr) 1688s, 1725s, 2737br w (PO-H). Anal, wyliczone dla C15H21N4O7PS: C, 41.67; H, 4.90; N, 12.96;
S, 7.42; znalezione C, 41.58; H, 4.81; N, 12.74; S, 7.40.
Metoda 2.
Etap 1. {2-[N-(4-benzoiloamino-1H-pirymidyn-2-on-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonian dietylu. Mieszaninę N4-benzoilocytozyny (435 mg, 2.0 mmol) i N,O-bis-(trimetylsililo)acetamidu (815 mg, 4.0 mmol, 1.0 mL) w suchym acetonitrylu (20 mL) miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu. Następnie dodaje się kolejno roztwór {2-[N-(piwaloiloksymety]o)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu o wzorze 2 (480 mg, 1.0 mmol) w suchym acetonitrylu (1 mL) i 1 M roztwór cyny(IV) w dichlorometanie (3 mL). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 dni. Potem dodaje się kolejno octan etylu (100 mL) i wodny nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (2 mL). Mieszaninę miesza się przez 1 godz. w temperaturze pokojowej i sączy przez warstwę Celitu. Z przesączu oddziela się fazę organiczną, przemywają solanką (3x10 mL), suszy bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol, 98:2, v/v). Otrzymuje się produkt (532 mg, 89%) w postaci oleju. δΗ (CDCI3, 400 MHz) 1.33 (t, 3JH-H, 7.0, 6H). 2.39 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, 6H), 4.15 (dq, 3JH-P 8.2, 3JH-H 7.0. 4H). 5.43 (s, 2H). 7.28-7.31 (m, 2H), 7.47-7.65 (m, 6H), 7.88-7.93 (m, 2H), 8.05 (d, 3JH-H 7.4, 1H). 8.83 (br s, 1H, NH). δ0 (CDCis, 50 MHz) 16.65 (d, 3JC-p 5.7), 21.66, 48.70. 62.61 (d, 3JC-p 6.5), 62.87, 65.20 (d, 1JC-P 165.4), 72.16 (d, 3JC-P 11.0), 97.08, 127.05, 127.75, 129.20, 130.09. 133.39, 133.47, 136.66, 144.37, 148.85, 155.41, 162.82, 167.02. iw (KBr) 1689br s (CeO). HRMS m/z C26H33N4NaO8PS (M+Na)+ 615.1649, oznaczono 615.1647.
Etap 2. Kwas {2-[N-(4-amino-1H-pirymidyn-2-on-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonowy. Mieszaninę {2-[N-(4-amino-1H-pirymidyn-2-on-1-ylometylo)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonianu dietylu (512 mg, 0.86 mmol). 25% wodnego roztworu amoniaku (10 mL) i metanolu (10 mL) pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w suchym acetonitrylu (7 mL), chłodzi w wodzie z lodem i wkrapla bromek trimetylosililu (1.7 g, 8.0 mmol). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na noc i oddestylowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie woda/aceton (1:9, v/v, 10 mL) i miesza w temperaturze pokojowej do czasu wytrącenia się białego osadu (ok. 2 godz.). Zawiesinę pozostawia się w lodówce (ok. 5°C) na noc. Osad odsącza się, przemywa mieszaniną woda/aceton (1:9, v/v) i suszy na powietrzu. Otrzymuje się produkt (272 mg, 73%) w postaci białego ciała stałego: tt.>218°C (rozkład). vmax (KBr) 1688s, 1725s, 2737br w (PO-H). Anal, wyliczone dla C15H21N4O7PS: C, 41.67; H, 4.90; N, 12.96; S, 7.42; znalezione C, 41.58; H, 4.81; N, 12.74, S, 7.40.
Claims (1)
- Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru lub grupę alkilową o łańcuchu prostym lub 1 rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3 a R1 oznacza atom wodoru lub grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla w grupie alkilowej od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową, znamienny tym, że w pierwszym etapie poddaje się reakcji {2-[N-(piwaloiloksymety]o)-N-(p-toluenosulfonylo)amino]etoksymetylo}fosfonian dietylu o wzorze 2 z odpowiednią persililo1 waną pirymidynową zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 3, w którym R i R1 ma podane wyżej znaczenie, prowadzonej w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonitrylu lub w chlorku etylenu, w obecności kwasu Lewisa, korzystnie chlorku cyny(lV), w zakresie temperatur: temperatura pokojowa temperatura wrzenia rozpuszczalnika a otrzymane produkty pośrednie o wzorze ogólnym 4, w którym R 1 i R1 mają podane wyżej znaczenie, w drugim etapie, w przypadku gdy R ma podane wyżej znaczenie, 1 a R1 oznacza atom wodoru, poddaje się kolejno działaniu bromku trimetylosililu w roztworze acetonitrylu, a następnie mieszaniny wody i acetonu temperaturze pokojowej a w przypadku gdy R ma podane wyżej 1 znaczenie, a R1 oznacza grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla w grupie alkilowej od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, lub grupę benzoilową poddaje się kolejno działaniu amoniaku w roztworze wodno-alkoholowym, korzystnie wodno-metanolowym, bromku trimetylosililu w roztworze acetonitrylu w temperaturze pokojowej a następnie mieszaniny wody i acetonu w temperaturze pokojowej.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL387112A PL213516B1 (pl) | 2009-01-23 | 2009-01-23 | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL387112A PL213516B1 (pl) | 2009-01-23 | 2009-01-23 | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL387112A1 PL387112A1 (pl) | 2010-08-02 |
| PL213516B1 true PL213516B1 (pl) | 2013-03-29 |
Family
ID=42679479
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL387112A PL213516B1 (pl) | 2009-01-23 | 2009-01-23 | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL213516B1 (pl) |
-
2009
- 2009-01-23 PL PL387112A patent/PL213516B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL387112A1 (pl) | 2010-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2016228317B2 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| HK1255222A1 (en) | Methods for preparing anti-viral nucleotide analogs | |
| HRP20211553T1 (hr) | Postupak za pripravu inhibitora btk | |
| Jeffery et al. | Synthesis of acyclic nucleoside and nucleotide analogues from amino acids: a convenient approach to a PMEA–PMPA hybrid | |
| PL213516B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów | |
| Richichi et al. | Stereoselective synthesis of new bicyclic N, O-iso-homonucleoside analogues | |
| PL213515B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych acyklicznych fosfonometoksy-azanukleotydów | |
| SK278153B6 (en) | Method of preparation 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines | |
| EP1824823A1 (en) | Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues | |
| JP3156235B2 (ja) | プリン誘導体の製造方法 | |
| WO2010079813A1 (ja) | イノシン誘導体の製造方法 | |
| CN102020615B (zh) | 一种吗啉酮衍生物及其制备方法 | |
| Koketsu et al. | Preparation of 1, 3‐selenazoles using selenazadienes | |
| PL215485B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów | |
| PL215487B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów | |
| PL215484B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych fosfonowych azanukleozydów | |
| CN118613470A (zh) | 7,8-二氢-2h-环戊二烯并吡咯并吡嗪酮化合物的合成方法 | |
| Tewari et al. | Conformational Tuning of Molecular Network Stabilized via C–H· π and π–π interaction in 2-[2-(3-cyano-4, 6-dimethyl-2-oxo-2H-pyridin1-yl-methyl)-benzyloxyl]-4, 6-demethylnicotinonitrile | |
| CN106749266A (zh) | 吡咯并[2,3‑d]嘧啶类化合物的高效制备方法 | |
| WO2024218026A1 (en) | Process for the preparation of 4-hydroxy-4,5-dihydrothiazole-2-carbonitrile and derivatives thereof | |
| CZ303164B6 (cs) | Zpusob výroby substituovaných diamidu fosfonových kyselin | |
| WO2014126954A1 (en) | Regioselective synthesis of substituted pyrimidines | |
| KR20120025678A (ko) | 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌의 개선된 제조방법 | |
| Mojzych | Approach to the synthesis of new analogue of sildenafil towards palladium-catalyzed 3-methylsulfanyl-1, 2, 4-triazine-boronic acid cross coupling | |
| Ma et al. | A convenient synthesis of 1-alkyl-5-amino-6-phenylethyluracils as potential non-nucleoside HIV-1RT inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130123 |