PL213978B1 - Amorficzny ritonavir i sposób jego otrzymywania - Google Patents
Amorficzny ritonavir i sposób jego otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL213978B1 PL213978B1 PL381194A PL38119499A PL213978B1 PL 213978 B1 PL213978 B1 PL 213978B1 PL 381194 A PL381194 A PL 381194A PL 38119499 A PL38119499 A PL 38119499A PL 213978 B1 PL213978 B1 PL 213978B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ritonavir
- amorphous
- solution
- solvent
- methanol
- Prior art date
Links
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 title claims abstract description 90
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 title claims abstract description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 6
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101710198130 NADPH-cytochrome P450 reductase Proteins 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- -1 (N-methyl-N - ((2-isopropyl-4-thiazolyl) methyl) amino) carbonyl Chemical group 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- BFBANPSMOLPPCN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1,6-diphenylhexan-3-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC(O)CCCC1=CC=CC=C1 BFBANPSMOLPPCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical group CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 238000004477 FT-NIR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241001632422 Radiola linoides Species 0.000 description 1
- 229920003350 Spectratech® Polymers 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest amorficzna postać (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)amino)karbonylo)-L-walinylo)amino)-2-N-((5-tiazolilo)metoksykarbonylo)amino-1,6-difenylo-3-hydroksyheksanu (ritonaviru) oraz sposób jego otrzymywania.
Inhibitory proteazy wirusa braku odporności u ludzi (HIV) od kilku lat są dopuszczone do stosowania w leczeniu zakażenia HIV. Szczególnie skutecznym inhibitorem proteazy HIV jest (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metylo-N-((2-izopropylo-4-tiazolilo)metylo)amino)karbonylo)-L-walinylo)amino)-2-N-((5-tiazoli® lo)metoksykarbonylo)amino-1,6-difenylo-3-hydroksyheksan (ritonavir), obecny na rynku jako NORVIR®. Znana jest przydatność ritonaviru w hamowaniu proteazy HIV, w hamowaniu zakażenia HIV, hamowaniu monooksygenazy cytochromu P450 oraz poprawianiu farmakokinetyki związków, które są metabolizowane przez monooksygenazę cytochromu P450. Ritonavir jest szczególnie skuteczny przy hamowaniu zakażenia HIV gdy jest stosowany sam lub w połączeniu z jednym lub więcej inhibitorami transktyptazy wstecznej i/lub jednym lub więcej innymi inhibitorami proteazy HIV.
Ritonavir i procesy jego otrzymywania przedstawiono w US 5541206. Patent ten dotyczy procesów otrzymywania ritonaviru, które wytwarzają krystaliczny polimorf ritonaviru nazwany krystaliczną
Formą I. Zasadniczo czysta Forma I ma rentgenowski dyfraktogram proszkowy, widmo magnetyczne 13 rezonansu jądrowego 13C w ciele stałym, widmo z transformacją Fouriera w bliskiej podczerwieni i widmo z transformacją Fouriera w środkowej podczerwieni przedstawione odpowiednio na Fig. 1. Położenia kątowe (dwa teta) pików charakterystycznych na rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym zasadniczo czystej Formy I przedstawionym na Fig. 1 wynoszą 3,33°±0,1°, 6,76°±0,1°, 8,33°±0,1°, 14,61 °±0,1°, 16,33°±0,1°, 16,76°±0,1°, 17,03°±0,1°, 18,02°±0,1°, 18,62°±0,1°, 19,47°±0,1°, 19,86°±0,1°, 20,25°±0,1°, 21,46°±0,1°, 23,46°±0,1° i 24,36°±0,1°.
Inny proces otrzymywania ritonaviru przedstawiono w US5567823. Proces przedstawiony w tym opisie patentowym również dotyczy wytwarzania ritonaviru jako krystalicznej Formy I.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające ritonavir lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól przedstawiono w US 5541206; US 5484801; US 5725878 i US 5559158 oraz w WO98/22106 (odpowiadającym US 08/966495).
Zastosowanie ritonaviru w celu hamowania zakażenia HIV przedstawiono w US 5541206.
Zastosowanie ritonaviru w połączeniu z jednym lub więcej inhibitorami transkryptazy wstecznej w celu hamowania zakażenia HIV przedstawiono w US 5635523. Zastosowanie ritonaviru w połączeniu z jednym lub więcej inhibitorami proteazy HIV w celu hamowania zakażenia HIV przedstawiono w US5674882. Zastosowanie ritonaviru w celu hamowania monooksygenazy cytochromu P450 i poprawy farmakokinetyki związków metabolizowanych przez monooksygenazę cytochromu P450 przedstawiono w WO97/01349 (odpowiada US 08/687774).
Nieoczekiwanie stwierdzono, że ritonavir można otrzymać w formie amorficznej. Wszystkie cytowane publikacje są włączone jako odnośniki.
Fig. 1 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski zasadniczo czystej Formy I krystalicznego polimorfu ritonaviru.
Przedmiot wynalazku w przykładach wykonania jest uwidoczniony na rysunku, na którym: fig. 2 przedstawia proszkowy dyfraktogram rentgenowski zasadniczo czystego amorficznego ritonaviru, zaś fig. 3 przedstawia termogram różnicowej kalorymetrii skaningowej dla zasadniczo czystego amorficznego ritonaviru.
Stosowany termin „zasadniczo czysty użyty w odniesieniu do amorficznego ritonaviru dotyczy amorficznego ritonaviru o czystości większej niż około 90%. Oznacza to, że amorficzny ritonavir nie zawiera więcej niż około 10% jakiegokolwiek innego związku, a w szczególności nie zawiera więcej niż około 10% jakiejkolwiek innej formy ritonaviru. Korzystniej, określenie „zasadniczo czysty, użyte w odniesieniu do amorficznego ritonaviru, dotyczy amorficznego ritonaviru o czystości większej niż około 95%. Oznacza to, że amorficzny ritonavir nie zawiera więcej niż około 5% jakiegokolwiek innego związku, a w szczególności nie zawiera więcej niż około 5% jakiejkolwiek innej formy ritonaviru. Jeszcze korzystniej, określenie „zasadniczo czysty, użyty w odniesieniu do amorficznego ritonaviru, dotyczy amorficznego ritonaviru o czystości większej niż około 97%. Oznacza to, że amorficzny ritonavir nie zawiera więcej niż około 3% jakiegokolwiek innego związku, a w szczególności nie zawiera więcej niż około 3% jakiejkolwiek innej formy ritonaviru.
PL 213 978 B1
Zasadniczo czysty amorficzny ritonavir otrzymuje się z Formy I krystalicznego polimorfu ritonaviru przez stopienie Formy I ritonaviru i szybkie oziębienie stopu. Oddzielenie powstałego ciała stałego daje amorficzny ritonavir.
Zasadniczo czysty amorficzny ritonavir można również otrzymać przez powolne dodawanie roztworu Formy I ritonaviru w odpowiednim rozpuszczalniku (chlorku metylenu i podobnych, korzystnie chlorku metylenu) o stężeniu, korzystnie, około 1 g ritonaviru na około 1,5-2,0 ml rozpuszczalnika (korzystnie około 1 g ritonaviru/około 1,5 ml chlorku metylenu) do przeciwrozpuszczalnika (na przykład heksanu lub heptanu i tym podobnych, korzystnie heksanu) przy stężeniu około 60-110 ml przeciwrozpuszczalnika/g ritonaviru, korzystnie, około 85-90 ml heksanu/g ritonaviru, a następnie przez oddzielenie (na przykład przez filtrację) powstałego ciała stałego.
Podobnie, zasadniczo czysty amorficzny ritonavir można również otrzymać przez powolne dodawanie roztworu Formy I ritonaviru w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol lub podobny o stężeniu, korzystnie, około 1 g ritonaviru na około 1,5-2,0 ml rozpuszczalnika (korzystnie, około 1 g ritonaviru/około 1,5 ml metanolu) do przeciwrozpuszczalnika takiego jak eter metylowo-t-butylowy (MTBE) lub podobnego przy stężeniu około 60-150 ml przeciwrozpuszczalnika/g ritonaviru, korzystnie około 90-110 ml MTBE/g ritonaviru i, najkorzystniej, około 100 ml MTBE/g ritonaviru, a następnie oddzielenie (na przykład przez filtrację) powstałego ciała stałego.
Zasadniczo czysty amorficzny ritonavir można również otrzymać przez powolne dodawanie roztworu Formy I ritonaviru w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład metanolu i podobnym, korzystnie metanolu) o stężeniu około 1 g ritonaviru na około 1,5-2,0 ml rozpuszczalnika (korzystnie, około 1 g ritonaviru/około 1,6 ml metanolu) do wody przy około 0°C przy stężeniu około 400-500 ml wody/g ritonaviru (korzystnie, około 400 ml wody/g ritonaviru), a następnie oddzielenie (na przykład przez filtrację) i wysuszenie powstałego ciała stałego.
Zasadniczo czysty amorficzny ritonavir można również otrzymać przez liofilizację roztworu Formy I ritonaviru. Zalecanymi rozpuszczalnikami są alkohole C1-C6. Korzystniejszym rozpuszczalnikiem jest izobutanol.
P r z y k ł a d 1
Otrzymywanie amorficznego ritonaviru
Formę I krystalicznego polimorfu ritonaviru (100 g) stopiono w 125°C przez ogrzanie Formy I. Stop utrzymywano w temperaturze 125°C przez 3 godziny. Stop szybko oziębiono przez umieszczenie pojemnika zawierającego stop w naczyniu Dewara zawierającym ciekły azot. Powstałe szkło rozdrobniono w moździerzu z tłuczkiem otrzymując amorficzny ritonavir (100 g). Badanie metodą rentgenowskiej dyfraktometrii proszkowej potwierdziło, że produkt był amorficzny. Badanie metodą różnicowej kalorymetrii skanningowej wykazało, że temperatura przejścia szklistego wynosiła od około 45°C do około 49°C. (Zmierzony początek przy 45,4°C i koniec przy 49,08°C z punktem środkowym 48,99°C).
P r z y k ł a d 2
Otrzymywanie amorficznego ritonaviru
Formę I ritonaviru (40 g) rozpuszczono w chlorku metylenu (60 ml). Roztwór ten dodano powoli w ciągu 15 minut do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło i zawierającej heksany (3,5 I). Powstałą zawiesinę utrzymywano przy mieszaniu przez 10 minut. Osad filtrowano i suszono w temperaturze pokojowej w suszarce próżniowej, otrzymując amorficzny ritonavir (40 g).
P r z y k ł a d 3
Otrzymywanie amorficznego ritonaviru
Formę I ritonaviru (5 g) rozpuszczono w metanolu (8 ml). Roztwór ten dodano powoli w ciągu 15 minut do kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło i zawierającej wodę destylowaną (2 I), utrzymując temperaturę wewnątrz w pobliżu 0°C. Powstałe ciało stałe filtrowano otrzymując lepkie ciało stałe które suszono w suszarce próżniowej w 20-25°C przez 12-18 godzin, otrzymując amorficzny ritonavir (2,5 g).
P r z y k ł a d 4
Otrzymywanie Formy I ritonaviru
Do reaktora (A) wprowadzono Formę II ritonaviru (1 kg), a następnie dodano octan etylu (41).
Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia do rozpuszczenia całego ciała stałego.
Do oddzielnego reaktora (B) wprowadzono taką ilość kryształów szczepiących Formy I ritonawiru (5 g) dodając następnie heptan (41), żeby nie wszystkie kryształy szczepiące rozpuściły się. Mieszaninę (zawiesinę) mieszano w 23°C±5.
PL 213 978 B1
Gorący roztwór z reaktora A filtrowano powoli, stosując 0,2 mikronową świecę filtracyjną, do mieszaniny w reaktorze B przez nie mniej niż 2 godziny. Otrzymaną w reaktorze B zawiesinę oziębiono do 20°C i mieszano przez nie mniej niż 3 godziny. Powstałą zawiesinę filtrowano, odfiltrowane ciało stałe przemyto heptanem a następnie suszono w suszarce próżniowej w 65°C, otrzymując Formę I ritonaviru.
Analizy próbek metodą rentgenowskiej dyfraktometrii proszkowej prowadzono następująco: próbki do dyfraktometrii rentgenowskiej przygotowywano, rozprowadzając sproszkowaną próbkę (bez konieczności uprzedniego mielenia) w cienkiej warstwie na pojemniku próbki i delikatnie wyrównując ją szkiełkiem mikroskopowym. Stosowano rentgenowski układ dyfraktometryczny Nicolet 12/V o parametrach: źródło promieniowania rentgenowskiego: Cu-Ka1; zakres: 2,00-40,00° dwa teta; szybkość skanowania: 1,00 stopnia/minutę; wielkość kroku: 0,02 stopnia; długość fali: 1.540562 angstremów.
Przedstawiono charakterystyczne położenia pików rentgenowskiego dyfraktometru proszkowego dla polimorfów jako położenia kątowe (dwa teta) przy dopuszczalnej zmienności ±0,1°. Tę dopuszczalną zmienność podaje US Pharmacopeia, str. 1843-1844 (1995). Zmienność ±0,1° powinna być stosowana przy porównywaniu dwóch dyfraktogramów otrzymanych w rentgenografii proszkowej. W praktyce, jeśli pik z jednego dyfraktogramu jest przyporządkowany zakresowi położeń kątowych (dwa teta), którym jest położenie mierzonego piku ±0,1° i pik z innego dyfraktogramu jest przypo rządkowany zakresowi położeń kątowych (dwa teta), którym jest położenie mierzonego piku ±0,1° i jeśli te zakresy położeń pików zachodzą na siebie uważa się, że piki te mają to samo położenie kątowe (dwa teta). Na przykład, jeśli pik z jednego dyfraktogramu ma wyznaczone położenie 5,20°, w celach porównawczych dopuszczalna zmienność pozwala na przypisanie temu pikowi położenia w zakresie 5,10°-5,30°. Jeśli pik porównawczy z innego dyfraktogramu ma wyznaczone położenie 5,35°, w celach porównawczych dopuszczalna zmienność pozwala na przypisanie temu pikowi położenia w zakresie 5,25°-5,45°. Ponieważ te dwa zakresy położeń pików (tzn. 5,10°-5,30° i 5,25°-5,45°) zachodzą na siebie, uważa się, że dwa porównywane piki mają to samo położenie kątowe (dwa teta).
Analizę próbek metodą magnetycznego rezonansu jądrowego w ciele stałym przeprowadzano następująco: aparat Bruker AMX-400 MHz o parametrach: CP-MAS (polaryzacja skrośna z wirowa13 niem pod kątem magicznym), częstotliwość spektrometru dla 13C wynosi 100,627952576 MHz, rozkład impulsów cp21ev, czas kontaktowania 2,5 milisekundy, temperatura 27°, szybkość wirowania 7000 Hz, zwłoka relaksacyjna 6,000 sek., długość pierwszego impulsu 3,8 mikrosekundy, długość drugiego impulsu 8,6 mikrosekundy, czas zbierania danych 0,034 sekundy, szerokość przemiatania 30303,0 Hz, 2000 rejestracji.
Analizę próbek metodą spektroskopii w bliskiej podczerwieni z transformacją Fouriera przeprowadzano następująco. Próbki analizowano ja ko czyste, nierozcieńczone proszki umieszczone w jednogramowych fiolkach z przezroczystego szkła. Stosowano spektrometr w podczerwieni z transformacją Fouriera Nicolet Magna System 750 wyposażony w sondę światłowodową dla bliskiej podczerwieni Nicolet SabIR, o parametrach: źródło białe światło, detektor z PbS, rozdzielacz wiązki był z CaF2, przestrzeń próbkowa 1,0000; liczba bitów przetwornika 20, szybkość lustra 0,3165, apertura 50,00; wzmocnienie próbki 1,0; filtr górnoprzepustowy 200,0000; filtr dolnoprzepustowy 11000,000; liczba skanowań próbki 64, czas pobierania 75,9 sekundy; rozdzielczość 8,000; liczba punktów skanowania
8480; liczba punktów szybkiej transformacji Fouriera 8192; częstotliwość lasera 15798,0 cm-1; położenie piku interferogramu 4096; apodyzacja Happa-Genzela; liczba skanowań tła 64 i wzmocnienie tła 1,0.
Analizę próbek metodą spektroskopii w środkowej podczerwieni z transformacją Fouriera przeprowadzano w następujący sposób. Próbki analizowano jako czyste, nierozcieńczone proszki. Stosowano spektrometr w podczerwieni z transformacją Fouriera Nicolet Magna System 750 z wyposażeniem do mikroanalizy video Spectra-Tech InspectIR i kryształem germanowym o tłumionym całkowitym odbiciu (Ge ATR), o następujących parametrach: źródłem była podczerwień; detektor MCT/A; rozdzielacz wiązki z KBr; przestrzeń próbkowa 2,0000; liczba bitów przetwornika 20; szybkość lustra 1,8988; apertura 100,00; wzmocnienie próbki 1,0; filtr górnoprzepustowy 200,0000; filtr dolnoprzepustowy 20000,0000; liczba skanowań próbki 128, długość pobierania 79,9 sekundy; rozdzielczość 4,000; liczba punktów przeszukiwania
8480; liczba punktów szybkiej transformacji Fouriera 8192; częstotliwość lasera 15798,0 cm-1; położenie piku interferogramu 4096; apodyzacja trójkątna; liczba przeszukań tła 128 i wzmocnienie tła 1,0.
Analizę próbek metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej przeprowadzano następująco: Stosowano A.T.A. Instruments Thermal Analyzer 3100 z modułem Differential Scanning Calorimetry
2910, wraz z oprogramowaniem Modulated DSC wersja 1.1A. Warunki analizy były następujące: ciężar próbki 2,28 mg, umieszczona w przykrytej, płaskiej szalce aluminiowej, szybkość ogrzewania:
temperatura pokojowa do 150°C przy 5°C/minutę w strumieniu azotu.
Claims (7)
1. Amorficzny ritonavir, zawierający nie więcej niż 10% innej formy ritonaviru, znamienny tym, że termogram DSC zarejestrowano przy szybkości ogrzewania 5°C/min a temperatura zeszklenia wynosi od 45°C do 49°C.
2. Sposób otrzymywania amorficznego ritonaviru określonego w zastrz. 1, obejmujący dodawanie roztworu ritonaviru Forma I do przeciwrozpuszczalnika, znamienny tym, że roztwór ritonaviru Forma I obejmuje rozpuszczalnik wybrany spośród chlorku metylenu lub metanolu a stężenie ritonaviru Forma I w roztworze wynosi 1 g ritonaviru na 1,5-2,0 ml rozpuszczalnika, przy czym przeciwrozpuszczalnik stanowi heksan lub woda, gdy roztwór ritonaviru Forma I zawiera chlorek metylenu wówczas przeciwrozpuszczalnik stanowi heksan, a gdy roztwór ritonaviru Forma I zawiera metanol wówczas przeciwrozpuszczalnik stanowi woda.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że izoluje się otrzymany amorficzny ritonavir.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że roztwór ritonaviru Forma I w chlorku metylenu dodaje się do heksanu.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że roztwór ritonaviru Forma I w chlorku metylenu o stężeniu 1 g ritonaviru Forma I na 1,5-2,0 ml chlorku metylenu dodaje się do heksanu przy stężeniu 60-110 ml heksanu na gram ritonaviru Forma I.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że roztwór ritonaviru Forma I w metanolu dodaje się do wody.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że roztwór ritonaviru Forma I w metanolu o stężeniu 1 g ritonaviru Forma I na około 1,5-2,0 ml metanolu dodaje się do wody, przy temperaturze około
0°C i stężeniu 400-500 ml wody na gram ritonaviru Forma I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11934598A | 1998-07-20 | 1998-07-20 | |
| US32609399A | 1999-06-04 | 1999-06-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL213978B1 true PL213978B1 (pl) | 2013-05-31 |
Family
ID=26817251
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL381194A PL213978B1 (pl) | 1998-07-20 | 1999-07-19 | Amorficzny ritonavir i sposób jego otrzymywania |
| PL99348033A PL194710B1 (pl) | 1998-07-20 | 1999-07-19 | Nowy krystaliczny polimorf ritonaviru oraz sposóbjego otrzymywania |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99348033A PL194710B1 (pl) | 1998-07-20 | 1999-07-19 | Nowy krystaliczny polimorf ritonaviru oraz sposóbjego otrzymywania |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (4) | EP2298751A3 (pl) |
| JP (4) | JP4815050B2 (pl) |
| KR (3) | KR100793046B1 (pl) |
| CN (5) | CN101259128A (pl) |
| AR (5) | AR019431A1 (pl) |
| AT (3) | ATE534636T1 (pl) |
| AU (1) | AU768207B2 (pl) |
| BG (4) | BG65150B1 (pl) |
| BR (1) | BR9912010A (pl) |
| CA (3) | CA2674800A1 (pl) |
| CO (1) | CO5090830A1 (pl) |
| CY (2) | CY1111600T1 (pl) |
| CZ (2) | CZ298188B6 (pl) |
| DE (2) | DE69915628T2 (pl) |
| DK (3) | DK2017269T3 (pl) |
| ES (3) | ES2322759T3 (pl) |
| HU (3) | HU229999B1 (pl) |
| ID (1) | ID27996A (pl) |
| IL (4) | IL140492A0 (pl) |
| MY (2) | MY145265A (pl) |
| NO (2) | NO318385B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ509125A (pl) |
| PL (2) | PL213978B1 (pl) |
| PT (3) | PT1097148E (pl) |
| SI (3) | SI1097148T1 (pl) |
| SK (3) | SK287381B6 (pl) |
| TR (1) | TR200100171T2 (pl) |
| TW (3) | TWI362382B (pl) |
| WO (1) | WO2000004016A2 (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6894171B1 (en) | 1998-07-20 | 2005-05-17 | Abbott Laboratories | Polymorph of a pharmaceutical |
| MY145265A (en) * | 1998-07-20 | 2012-01-13 | Abbott Lab | Amorphous ritonavir |
| IL146025A0 (en) * | 1999-06-04 | 2002-07-25 | Abbott Lab | Improved pharmaceutical formulations comprising at least one hiv protease inhibiting compound |
| CA2448438A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Abbott Laboratories | Soft elastic capsules comprising ritonavir and/or lopinavir |
| AR037797A1 (es) * | 2001-12-12 | 2004-12-01 | Tibotec Pharm Ltd | Combinacion de inhibidores de proteasa dependientes del citocromo p450 |
| US7205413B2 (en) | 2002-05-03 | 2007-04-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Solvates and polymorphs of ritonavir and methods of making and using the same |
| US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| BRPI0401742B8 (pt) | 2004-05-13 | 2021-05-25 | Cristalia Produtos Quim Farmaceuticos Ltda | composto análogo do ritonavir útil como inibidor de protease retroviral, preparação do composto análogo do ritonavir e composição farmacêutica do composto análogo do ritonavir |
| EP1891027A1 (en) * | 2005-05-30 | 2008-02-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of stable polymorphic form i of ritonavir |
| US20100099885A1 (en) * | 2006-10-03 | 2010-04-22 | Mukesh Kumar Sharma | Process for the preparation of form i and form ii of ritonavir |
| CN102898398B (zh) * | 2011-07-27 | 2015-01-14 | 上海迪赛诺药业有限公司 | 一种制备i型利托那韦多晶型结晶的方法 |
| US20150111909A1 (en) | 2012-03-07 | 2015-04-23 | Ratiopharm Gmbh | Dosage form comprising non-crystalline lopinavir and crystalline ritonavir |
| WO2013131646A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-09-12 | Ratiopharm Gmbh | Dosage form comprising lopinavir and ritonavir |
| HK1220390A1 (zh) | 2013-08-29 | 2017-05-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 包括恩曲他滨，替诺福韦，达芦那韦和利托那韦的单位剂型以及包含达芦那韦和利托那韦的单体片剂 |
| EP3129009A1 (en) | 2014-04-08 | 2017-02-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Unit dosage form comprising emtricitabine, tenofovir, darunavir and ritonavir |
| CN106749085B (zh) * | 2016-12-23 | 2019-05-24 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种制备利托那韦的方法 |
| EP3569225A1 (en) | 2018-05-18 | 2019-11-20 | Pharmaceutical Oriented Services Ltd | Solid dispersion containing ritonavir |
| RU2759544C1 (ru) * | 2021-01-29 | 2021-11-15 | Общество с ограниченной ответственностью "АМЕДАРТ" | Твёрдая фармацевтическая композиция для изготовления перорального терапевтического средства для профилактики и/или лечения ВИЧ-инфекции |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5696270A (en) | 1989-05-23 | 1997-12-09 | Abbott Laboratories | Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds |
| US5354866A (en) | 1989-05-23 | 1994-10-11 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| DE69331643T2 (de) * | 1992-12-29 | 2002-10-31 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Zwischenprodukte zur Herstellung retroviraler proteasehemmenden Verbindungen |
| IL110752A (en) | 1993-09-13 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid semi-solid or solid pharmaceutical composition for an HIV protease inhibitor |
| US5559158A (en) * | 1993-10-01 | 1996-09-24 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical composition |
| US5491253A (en) | 1993-10-22 | 1996-02-13 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane |
| IL111991A (en) | 1994-01-28 | 2000-07-26 | Abbott Lab | Liquid pharmaceutical composition of HIV protease inhibitors in organic solvent |
| US5567823A (en) * | 1995-06-06 | 1996-10-22 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound |
| US6037157A (en) | 1995-06-29 | 2000-03-14 | Abbott Laboratories | Method for improving pharmacokinetics |
| US6160122A (en) | 1996-06-28 | 2000-12-12 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a disubstituted thiazole |
| ZA9710071B (en) | 1996-11-21 | 1998-05-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition. |
| MY145265A (en) * | 1998-07-20 | 2012-01-13 | Abbott Lab | Amorphous ritonavir |
| DE19856432A1 (de) * | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Basf Ag | Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen |
| IL146025A0 (en) * | 1999-06-04 | 2002-07-25 | Abbott Lab | Improved pharmaceutical formulations comprising at least one hiv protease inhibiting compound |
-
1999
- 1999-07-16 MY MYPI0402546 patent/MY145265A/en unknown
- 1999-07-16 MY MYPI9903007 patent/MY121765A/en unknown
- 1999-07-16 CO CO99045166A patent/CO5090830A1/es unknown
- 1999-07-19 EP EP20100179472 patent/EP2298751A3/en not_active Withdrawn
- 1999-07-19 NZ NZ50912599A patent/NZ509125A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 PT PT99934143T patent/PT1097148E/pt unknown
- 1999-07-19 CN CNA2008100805471A patent/CN101259128A/zh active Pending
- 1999-07-19 DE DE1999615628 patent/DE69915628T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-19 IL IL14049299A patent/IL140492A0/xx unknown
- 1999-07-19 HU HU0800267A patent/HU229999B1/hu unknown
- 1999-07-19 CA CA 2674800 patent/CA2674800A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-19 NZ NZ522690A patent/NZ522690A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 WO PCT/US1999/016334 patent/WO2000004016A2/en not_active Ceased
- 1999-07-19 EP EP20030029709 patent/EP1418174B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-19 HU HU0800266A patent/HU230150B1/hu unknown
- 1999-07-19 DK DK08007622T patent/DK2017269T3/da active
- 1999-07-19 SK SK5029-2008A patent/SK287381B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 DK DK03029709T patent/DK1418174T3/da active
- 1999-07-19 DK DK99934143T patent/DK1097148T3/da active
- 1999-07-19 CN CN2010101669679A patent/CN101966180A/zh active Pending
- 1999-07-19 BR BR9912010A patent/BR9912010A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-19 ES ES03029709T patent/ES2322759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-19 PL PL381194A patent/PL213978B1/pl unknown
- 1999-07-19 PT PT08007622T patent/PT2017269E/pt unknown
- 1999-07-19 SI SI9930586T patent/SI1097148T1/xx unknown
- 1999-07-19 EP EP20080007622 patent/EP2017269B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-19 DE DE69940616T patent/DE69940616D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-19 HU HU0103823A patent/HU227540B1/hu unknown
- 1999-07-19 AT AT08007622T patent/ATE534636T1/de active
- 1999-07-19 JP JP2000560122A patent/JP4815050B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-19 CN CN2011100389228A patent/CN102153524A/zh active Pending
- 1999-07-19 CA CA 2510949 patent/CA2510949C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-19 PL PL99348033A patent/PL194710B1/pl unknown
- 1999-07-19 ID ID20010165A patent/ID27996A/id unknown
- 1999-07-19 TR TR200100171T patent/TR200100171T2/xx unknown
- 1999-07-19 CZ CZ20010203A patent/CZ298188B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 CZ CZ2006-533A patent/CZ307116B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 SI SI9931066T patent/SI2017269T1/sl unknown
- 1999-07-19 AT AT99934143T patent/ATE261947T1/de active
- 1999-07-19 ES ES08007622T patent/ES2372990T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-19 CN CNA2003101181720A patent/CN1502613A/zh active Pending
- 1999-07-19 CA CA 2337846 patent/CA2337846C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-19 KR KR1020017000857A patent/KR100793046B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-19 SI SI9931030T patent/SI1418174T1/sl unknown
- 1999-07-19 KR KR1020047011204A patent/KR100740796B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-19 SK SK5028-2008A patent/SK287586B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 PT PT03029709T patent/PT1418174E/pt unknown
- 1999-07-19 ES ES99934143T patent/ES2214038T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-19 AT AT03029709T patent/ATE425974T1/de active
- 1999-07-19 CN CN998089273A patent/CN1310715B/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-19 EP EP19990934143 patent/EP1097148B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-19 AU AU50037/99A patent/AU768207B2/en not_active Expired
- 1999-07-19 SK SK92-2001A patent/SK286388B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-07-19 KR KR1020067022587A patent/KR100853371B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 AR ARP990103557 patent/AR019431A1/es active IP Right Grant
- 1999-07-31 TW TW95132288A patent/TWI362382B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-31 TW TW90127014A patent/TWI271400B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-31 TW TW88112226A patent/TWI227713B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-22 IL IL14049200A patent/IL140492A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-18 NO NO20010298A patent/NO318385B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-01-30 BG BG105197A patent/BG65150B1/bg unknown
-
2004
- 2004-04-20 AR ARP040101329 patent/AR044029A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-09 NO NO20042393A patent/NO327320B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-29 AR ARP050102703 patent/AR049658A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-09-20 BG BG110080A patent/BG110080A/bg unknown
- 2006-09-20 BG BG109682A patent/BG65963B1/bg unknown
-
2007
- 2007-03-06 AR ARP070100929 patent/AR059764A2/es not_active Application Discontinuation
- 2007-03-06 AR ARP070100928 patent/AR059763A2/es unknown
- 2007-11-05 IL IL18718107A patent/IL187181A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-12 BG BG10110080A patent/BG66140B1/bg unknown
- 2008-05-20 IL IL191582A patent/IL191582A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-11 CY CY20091100614T patent/CY1111600T1/el unknown
-
2010
- 2010-07-22 JP JP2010164769A patent/JP5732212B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-12-05 CY CY20111101205T patent/CY1112139T1/el unknown
-
2013
- 2013-12-11 JP JP2013255680A patent/JP2014074047A/ja active Pending
-
2016
- 2016-10-21 JP JP2016206663A patent/JP2017061475A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL213978B1 (pl) | Amorficzny ritonavir i sposób jego otrzymywania | |
| US9255092B2 (en) | Polymorph of a pharmaceutical | |
| AU2003254711B2 (en) | Polymorph of a Pharmaceutical | |
| HK1037918B (en) | Polymorph of ritonavir | |
| HK1154012A (en) | Polymorphs of ritonavir | |
| HK1121155B (en) | A pharmaceutical composition comprising form ii crystalline ritonavir and a preparation thereof | |
| AU2007202956A1 (en) | Polymorph of a pharmaceutical |