CZ307116B6

CZ307116B6 - Amorfní ritonavir, způsoby jeho přípravy, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující

Info

Publication number: CZ307116B6
Application number: CZ2006-533A
Authority: CZ
Inventors: John F. Bauer; Azita Saleki-Gerhardt; Bikshandarkoil A. Narayanan; Sanjay R. Chemburkar; Ketan Patel; Harry O. Spiwek; Philip E. Bauer; Kimberley A. Allen
Original assignee: Abbvie Inc.
Priority date: 1998-07-20
Filing date: 1999-07-19
Publication date: 2018-01-24
Also published as: IL140492A; PT2017269E; CY1112139T1; DK1418174T3; NO318385B1; EP1418174A3; MY145265A; SK922001A3; JP4815050B2; TW200716550A; EP2017269A3; AU5003799A; AU768207B2; CN1310715A; EP1418174B1; TR200100171T2; SI1418174T1; BG65963B1; MY121765A; DE69940616D1

Description

Amorfní ritonavir, způsoby jeho přípravy, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující

Oblast techniky

Tento vynález se také týká amorfní formy (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2-isopropyl4-thiazolyl)methyl)amino)karbonyl)-L-valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexanu a způsobů jeho přípravy, jeho použití, jakož i farmaceutické kompozice obsahující tuto amorfní formu.

Dosavadní stav techniky

Inhibitory proteáz viru lidské imunodeficience (HIV) jsou již několik let schváleny pro léčbu infekce HIV. Zvláště účinný inhibitor proteáz HIV je (2S.3S.5S)-5-(N-(N-((N-methyl-N-((2isopropyl-4-thiazolyl)methyl)amino)karbonyl)-L-valinyl)amino)-2-(N-((5-thiazolyl)methoxykarbonyl)amino)-l,6-difenyl-3-hydroxyhexan (ritonavir), který je značen jako NORVIR*. Je známo, ze ritonavir má inhibiční účinek na proteázu HIV, inhibuje infekci HIV, inhibuje monooxygenázu cytochromu P450 a zvyšuje farmakokinetiku sloučenin, které jsou metabolizovány monooxygenázou cytochromu P450. Ritonavir je zvláště účinný jako inhibitor HIV infekce, a to je-li použit samotný nebo v kombinaci s jedním nebo více inhibitory reverzní transkriptázy a/nebo s jedním nebo více dalšími inhibitory HIV proteáz.

Ritonavir a způsoby jeho přípravy jsou popsány v US patentu 5 541 206, vydaném 30. července 1996. Tento patent popisuje postupy přípravy ritonaviru, který produkuje krystalický polymorf ritonaviru, nesoucí označení krystalická forma I. Podstatně čistá forma I má práškový difrakční rentgenogram, ¹³C nukleární magnetické rezonanční spektrum pevného stavu, FT blízké infračervené spektrum a FT střední infračervené spektrum, které jsou na Obr. 1, 4, 6 a 8. Uhlové pozice (2 theta) charakteristických píků práškového difrakčního rentgenogramu podstatně čisté formy I v Obr. 1 jsou 3,33° ± 0,1°, 6,76 ⁰ ± 0,1°, 8,33° ±0,1°, 14,61° ± 0,1°, 16,33 ± 0,1°, 16,76° ± 0,1°, 17,03° ± 0,1, 18,02° ± 0,1°, 18,62° ± 0,1°, 19,47° ± 0,1°, 19,86° ± 0,1°, 20,25° ± 0,1°, 21,46° ± 0,1°, 23,46° ± 0,1° a 24,36° + 0,1°.

Další postupy přípravy ritonaviru jsou popsány v US patentu 5 567 823, vydaném 22. října 1996. Postupem popsaném v tomto patentu se také produkuje ritonavir jako krystalická forma I.

Farmaceutické prostředky obsahující ritonavir nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jsou popsány v US patentech 5 541 206, vydaném 30. července 1996; 5 484 801, vydaném 16. ledna 1996; 5 725 878, vydaném 10. března 1998; a 5 559 158, vydaném 24. září 1996 a v mezinárodní přihlášce W098/22106, publikované 28. května 1998 (odpovídající US patentové přihlášce 08/966,495, ze 7. listopadu 1997).

Použití ritonaviru pro inhibici infekce HIV je popsáno v US patentu 5 541 206, vydaném 30. července 1996. Použití ritonaviru v kombinaci s jedním nebo více inhibitory reverzní transkriptázy pro inhibici infekce HIV je popsáno v US patentu 5 635 523, vydaném 3. června 1997. Použití ritonaviru v kombinaci s jedním nebo více inhibitory HIV proteáz pro inhibici infekce HIV je popsáno v US patentu 5 674 882, vydaném 7. října 1997. Použití ritonaviru pro inhibici monooxygenázy cytochromu P450 a zvýšení farmakokinetiky sloučenin metabolizovaných monooxygenázou cytochromu P450 je popsáno ve spisu W097/01349, publikovaném 16. ledna 1997 (odpovídající US přihlášce 08/687 774, z 26. června 1996).

Neočekávaně se zjistilo, že ritonavir může být připraven v amorfní formě.

Všechny publikace, vydané patenty a patentové přihlášky jsou zde začleněny formou odkazu.

Objasnění výkresů

Obr. 3 je práškový difrakční rentgenogram podstatně čistého amorfního ritonaviru.

Obr. 10 je diferenciálně snímaný kalorimetrický termogram podstatně čistého amorfního ritonaviru.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je podstatně čistý amorfní ritonavir. Podstatně čistý amorfní ritonavir je charakterizovaný teplotní oblastí skelného přechodu od asi 45 do asi 49 °C.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující amorfní ritonavir, který je podstatně čistý. S výhodou amorfní ritonavir obsahuje ne více než 5 % jiné formy ritonaviru a ještě výhodněji amorfní ritonavir obsahuje ne více než 3 % jiné formy ritonaviru.

Dalším předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy podstatně čistého amorfního ritonaviru zahrnující přidání roztoku ritonaviru do dostatečného množství anti-rozpouštědla, čímž vznikne podstatně čistý amorfní ritonavir. Anti-rozpouštědlo s výhodou zahrnuje hexan, heptan nebo methyl t-butylether. Výše uvedený roztok zahrnuje rozpouštědlo, přičemž koncentrace ritonaviru v roztoku je asi 1 gram ritonaviru na asi 1,5 až 2,0 ml rozpouštědla. Rozpouštědlo je s výhodou vybráno ze skupiny tvořené methylenchloridem a methanolem.

Dalším znakem tohoto postupu je s výhodou, že se dále izoluje takto připravený podstatně čistý amorfní ritonavir. Jinou alternativou postupuje, že zahrnuje přidání roztoku ritonaviru v methylenchloridu do hexanu nebo heptanu.

Dalším alternativním postupem je způsob přípravy podstatně čistého amorfního ritonaviru podle nároku 1, který zahrnuje přidání roztoku ritonaviru v methylenchloridu v koncentraci asi 1 g ritonaviru na asi 1,5 až 2,0 ml methylenchloridu do hexanu nebo heptanu při koncentraci asi 60 až 110 ml hexanu nebo heptanu na 1 gram ritonaviru. (nejlépe okolo 1 g ritonaviru/ na přibližně 1,5 ml methylenchloridu) do anti-rozpouštědla (například hexan nebo heptan a podobně; nejlépe však hexan) na koncentraci okolo 60 až 110 ml antirozpouštědla/g ritonaviru; nejlépe okolo 85 až 90 ml hexanu/g ritonaviru, a následnou izolací (například filtrací) vzniklé pevné látky.

Alternativně lze postupovat tak, že postup zahrnuje přidání roztoku ritonaviru v methanolu do methyl t-butyletheru.

Ještě jiným způsobem přípravy podstatně čistého amorfního ritonaviru je postup, který zahrnuje přidání roztoku ritonaviru v methanolu v koncentraci asi 1 g ritonaviru na asi 1,5 až 2,0 ml methanolu do methyl t-butyletheru při koncentraci asi 60 až 150 ml methyl t-butyletheru (MTBE) na 1 gram ritonaviru, nejlépe okolo 90-110 ml MTBE/g ritonaviru a ještě lépe okolo 100 ml MTBE/g ritonaviru, a následnou izolací (například filtrací) vzniklé pevné látky.

Jinou alternativou je postupu, který zahrnuje přidání roztoku ritonaviru v rozpouštědle do vody. S výhodou lze postupovat při přípravě amorfního ritonaviru tak, že způsob zahrnuje přidání roztoku ritonaviru v methanolu v koncentraci asi 1 g ritonaviru na asi 1,5 až 2,0 ml methanolu do vody, při teplotě asi 0 °C a při koncentraci asi 400 až 500 ml vody na 1 gram ritonaviru.

Jako ještě další alternativu způsobu přípravy podstatně čistého amorfního ritonaviru je postup, který zahrnuje lyofilizací roztoku ritonaviru nebo postup, který zahrnuje tavení krystalického ritonaviru a chlazení taveniny.

-2CZ 307116 B6

Podstatně čistý amorfní ritonavir je připraven z formy I krystalického polymorfu ritonaviru táním formy 1 ritonaviru a následným rychlým zchlazením roztáté látky. Izolace výsledné pevné látky poskytne amorfní ritonavir.

Podstatně čistý amorfní ritonavir může být také připraven pomalým přidáváním roztoku ritonaviru formy 1 ve vhodném rozpouštědle (methylenchlorid a podobně; nejlépe methylenchlorid) o koncentraci nejlépe okolo 1 g ritonaviru na 1,5 až 2,0 ml rozpouštědla (nejlépe okolo 1 g ritonaviru/ na přibližně 1,5 ml methylenchloridu) do anti-rozpouštědla (například hexan nebo heptan a podobně; nejlépe však hexan) na koncentraci okolo 60 až 110 ml antirozpouštědla/g ritonaviru; nejlépe okolo 85 až 90 ml hexanu/g ritonaviru, a následnou izolací (například filtrací) vzniklé pevné látky.

Podobně, podstatně Čistý amorfní ritonavir může být také připraven pomalým přidáváním roztoku ritonaviru formy I ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol nebo podobně, o koncentraci okolo 1 g ritonaviru na přibližně 1,5 až 2,0 ml rozpouštědla (nejlépe okolo 1 g ritonaviru/ 1,5 ml methanolu) do anti-rozpouštědla, jako je methyl t-butyl ether (MTBE) nebo podobně, na koncentraci okolo 60 až 150 ml antirozpouštědla/g ritonaviru, nejlépe okolo 90 až 110 ml MTBE/g ritonaviru a ještě lépe okolo 100 ml MTBE/g ritonaviru, a následnou izolací (například filtrací) vzniklé pevné látky.

Podstatně čistý amorfní ritonavir může být také připraven pomalým přidáváním roztoku ritonaviru formy I ve vhodném rozpouštědle (např. methanolu a podobně; preferovaný je methanol) o koncentraci okolo 1 g ritonaviru na 1.5 až 2.0 ml rozpouštědla (nejlépe okolo 1 g ritonaviru/přibližně 1.6 ml methanolu) do vody o teplotě okolo 0 °C na koncentraci 400 až 500 ml vody/g ritonaviru (nejlépe okolo 400 ml vody/g ritonaviru), následnou izolací (například filtrací) a sušením výsledné pevné látky.

Podstatně čistý amorfní ritonavir může být také připraven lyofilizaci z roztoku ritonaviru formy I. Preferovaná rozpouštědla jsou C[-C₆ alkoholy. Nejpreferovanějším rozpouštědlem je isobutanol.

Následující příklady se zde uvádějí pro naznačení přípravy nových forem ritonaviru podle tohoto vynálezu.

Příklady uskutečnění vynálezu

Příklad 1

Příprava amorfního ritonaviru

Krystalický polymorf ritonavir formy I (100 g) se nechá roztát zahříváním při 125° C. Roztátý polymorf se udržuje při teplotě 125 °C po dobu 3 hodiny. Poté se rychle zchladí umístěním kontejneru s polymorfem do Dewarovy nádoby s tekutým dusíkem. Vzniklá sklovina se rozmělní pomocí hmoždíře a tloučku, čímž se získá amorfní ritonavir (100 g). Prášková difrakční rentgenová analýza potvrdí, že produkt je amorfní. Diferenciálně snímanou kalorimetrickou analýzou se stanoví bod skelného přechodu, a to od asi 45 °C do přibližně 49 °C. (Měření začalo při 45,4 °C a skončilo při 49,08 °C, se středem při 48,99 °C).

Příklad 2

Příprava krystalického ritonaviru (forma II)

Amorfní ritonavir (40,0 g) se rozpustí ve vroucím bezvodém ethanolu (100 ml). Zchladnutím roztoku na pokojovou teplotu se získá nasycený roztok. Roztok se ponechá stát přes noc při pokojové teplotě a vzniklá pevná látka se izoluje ze směsi filtrací a suší se na vzduchu, čímž se získá forma II (přibližně 24,0 g).

Příklad 3

Příprava (2S)-N-(( 1 S)-l-benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyl-2-oxo-l ,3-oxazolidin-5-yl)ethyl)-2((((2-isopropyl-l,3-thiazol-4-yl)methyl) amino)karbonyl)amino)-3-methylbutanamidu

Příklad 3 a

Příprava (4S,5S)-5-((2S)-2-t-butyloxykarbonylamino-3-fenylpropyl)-4-benzyl-l,3-oxazolidin-2-onu

Sůl (2S,3S,5S)-2-amino-3-hydroxy-5-t-butyloxykarbonylamino-l,6-difenylhexan sukcinátu (30 g, 63 mmol; US patent 5 654 466), ((5-thiazolyl)methyl)-(4-nitrofenyl)karbonathydrochlorid (22,2 g; US Patent 5 597 926) a hydrogenuhličitan sodný (16,2 g) se smísí s 300 ml vody a 300 ml ethylacetátu a směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Poté se oddělí organická vrstva a zahřívá se při 60 °C po dobu 12 hodin. Poté se míchá při 20 až 25 °C po dobu 6 hodin a přidají se 3 ml hydroxidu amonného (29 % amoniak ve vodě) a směs se míchá po dobu 1,5 hodiny. Výsledná směs se promyje 4 x 200 ml 10 % vodným uhličitanem draselným a organická vrstva se oddělí a odpaří pod vakuem do vzniku oleje. Olej se suspenduje ve 250 ml heptanu. Heptan se odpaří pod vakuem, čímž se získá žlutá pevná látka. Žlutá pevná látka se rozpustí ve 300 ml THF a přidá se 25 ml 10 % vodného hydroxidu sodného. Po třech hodinách míchání se směs upraví na pH 7 přídavkem 4N HCI (okolo 16 ml). THF se odpaří pod vakuem do vzniku vodného zbytku, do kterého se přidá 300 ml destilované vody. Po zamíchání vznikne jemná suspenze pevných látek. Pevná látka se shromáždí filtrací a zfiltrovaná pevná látka se promyje vodou (1400 ml) v několika dávkách. Výsledkem je požadovaný produkt.

Příklad 3b

Příprava (4S,5S)-5-((2S)-2-amino-3-fenylpropyl)-4-benzyl-l,3-oxazolidin-2-onu

Surový mokrý produkt z Příkladu 3a se rozmělní v 1 N HCI (192 ml) a kaše se zahřeje na 70 °C za stálého míchání. Po hodině se přidá THF (100 ml) a míchání pokračuje při 65 °C po dobu 4 hodiny. Směs se poté nechá vychladnout na teplotu 20 — 25 °C a míchá se při této teplotě přes noc. THF se odstraní odpařením pod vakuem a výsledný vodný roztok se zchladí na teplotu okolo 5 °C, což zapříčiní částečné srážení. Vodná směs se upraví na pH 7 přídavkem 50 % vodného hydroxidu sodného (přibližně 18,3 g). Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml) při teplotě okolo 15 °C. Spojené organické extrakty se promyjí 100 ml solanky a organická vrstva se oddělí a míchá se síranem sodným (5 g) a Darco G-60 (3 g). Tato směs se ohřívá na horké plotně po dobu 1 hodina při 45 °C. Horká směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrační podložka se promyje ethylacetátem (100 ml). Filtrát se odpaří pod vakuem, čímž se získá olej. Olej se znovu rozpustí v methylenchloridu (300 ml) a rozpouštědlo se odpaří pod vakuem. Výsledný olej se suší při pokojové teplotě pod vakuem. Získá se požadovaný produkt (18.4 g) jako sklovitý sirup.

Příklad 3c

Příprava (2S)-N-(( 1 S)-l-benzyl-2-((4S,5S)-4-benzyi-2-oxo-l,3-oxazolidin-5-yl)ethyl)-2((((2-isopropyl-l,3-thiazol-4-yl)methyl)amino)karbonyl)amino)-3-methylbutanamidu

-4CZ 307116 B6

N-((N-methyl-N((2-isopropyM-thiazolyl)methyl)amino)karbonyl)-L-valin (10,6g,

33,9 mmol; US patent 5 539 122 a mezinárodní patentová přihláška W098/00410), produkt z Příkladu 3b (10,0 g, 32,2 mmol) a 1-hydroxybenzotriazol (5,2 g, 34 mmol) se rozpustí v THF (200 ml). Poté se přidá 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC, 7,0 g, 34 mmol) do THF směsi a směs se míchá při 22 °C po dobu 4 hodiny. Přidá se kyselina citrónová (25 ml 10 % vodný roztok) a míchání pokračuje po dobu 30 minut. THF se poté odpaří pod vakuem. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (250 ml) a promyje se 10 % roztokem kyseliny citrónové (175 ml). Pro zrychlení separace vrstev se přidá NaCI (5 g). Organická vrstva se postupně promyje 10 % vodným uhličitanem sodným (2 x 200 ml) a vodou (200 ml). Organická vrstva se poté suší nad síranem sodným (20 g), zfiltruje se a odpaří pod vakuem. Výsledný produkt (20,7 g pěny) se rozpustí v horkém ethylacetátu (150 ml) a poté se přidá heptan (75 ml). Po zchlazení se přidá dalších 75 ml heptanu a směs se zahřívá pod refluxem. Po zchlazení na pokojovou teplotu se neutvoří žádný precipitát. Rozpouštědla se odpaří pod vakuem a zbytek se znovu rozpustí ve směsi 200 ml ethylacetátu/100 ml heptanu. Malé množství nerozpustné pevné látky se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří pod vakuem a zbytek se rozpustí ve směsi 100 ml ethylacetátu/50 ml heptanu, čímž vznikne čirý roztok. Roztok se zchladí na -10 °C, čímž se utvoří bílý precipitát. Směs se ponechá stát při -15 °C po dobu 24 hodin. Výsledná pevná látka se shromáždí filtrací, promyje směsí 1 : 1 ethylacetát/heptan (2 x 24 ml) a suší se ve vakuové peci při 55 °C. Získá se požadovaný produkt jako béžová pevná látka (16,4 g).

'H NMR (DMSO-d₆) δ 7,84 (1H, dublet J = 8, 6), 7, 71 (1H, singlet), 7,32 -7, 11 (11H, multiplet), 6,09 (1H, dublet J = 8, 5), 4,51 (1H AB J = 16, 2), 4,43 (1H AB J = 16, 2), 4,22 (1H, multiplet), 4,07 (1H, multiplet), 3,96 (1H, dublet dubletu J = 7,3, 7,4), 3,65 (1H, multiplet), 3,23 (1H, septuplet J = 6,9), 2, 89 (3H, singlet), 2,84 - 2,60 (4H, multiplet), 1,94 (1H, multiplet), 1,76 1,49 (2H, multiplet), 1,30 (6H, dublet J = 6,9), 0,80 (3H, dublet J = 5,8), 0, 77 (3H, dublet J = 5,8).

¹³C NMR (DMSO-d₆) 8 177,2, 171,5, 157,6, 157,5, 152,8, 138,3, 136,5, 129,5, 129,2, 128,2, 128,0, 126,4, 126,0, 114,0, 77,2, 59,9, 57,6, 48,2, 46,2, 40,4, 40,1, 39,1, 34,5, 32,4, 30,3, 22,8, 22,8, 19,4, 18,3.

Porovnávací Příklad 4

Příprava krystalického ritonaviru (forma II)

Do roztoku 1,595 g ritonaviru formy 1 v 10 ml 200 proof ethanolu se přidá takové množství produktu z Příkladu 3c (přibližně 50 mikrogramů), že se nerozpustí všechen přidaný produkt Příkladu 3c. Tato směs se ponechá stát při teplotě 5 °C po dobu 24 hodiny. Výsledné krystaly se izolují filtrací skrz 0,45 mikronový nylonový filtr a suší se na vzduchu, čímž se získá ritonavir formy II.

Porovnávací Příklad 5

Alternativní příprava krystalického ritonaviru (forma II)

Ethylacetát (6,0 1/kg ritonaviru)se přidá do ritonaviru (forma 1 nebo směs formy I a formy II) v reakční nádobě. Směs se míchá a zahřívá 70 °C dokud se všechna pevná látka nerozpustí. Roztok se zfiltruje (použitím centrifugační pumpy a 5x20 palců filtrů majících pórovitost 1,2 mikronů) a filtrát se zchladí na 52 °C rychlostí 2 až 10 °C/hodinu. Do tohoto roztoku se přidá takové množství očkovacích krystalů ritonaviru formy II (okolo 1,25 g očkovacích krystalů formy Π/kg ritonaviru), že se všechny krystaly nerozpustí a směs se míchá při 52 °C po dobu ne méně než 1 hodina při třepací rychlosti 15 ot/min. Směs se poté zchladí na 40 °C rychlostí 10 °C/hodinu. Přidá se heptan (2,8 1/kg ritonaviru) při rychlosti 7 1/minutu za stálého míchání. Směs se nechá zchladit na 25 °C rychlostí 10°C/hodina za stálého míchání. Poté se směs míchá po dobu ne méně než 12

-5 CZ 307116 B6 hodin při 25 °C. Produkt se izoluje filtrací, použije se centrifuga Heinkelova typu (pracovní doba přibližně 16 hodin). Produkt se suší při 55 °C pod vakuem (50 mm Hg) po dobu 16 až 25 hodin, čímž se získá krystalický ritonavir formy II.

Příklad 6

Příprava amorfního ritonaviru

Ritonavir formy I (40 g) se rozpustí v methylenchloridu (60 ml). Tento roztok se pomalu přidává po dobu 15 minut do baňky s kulatým dnem, vybavené vrchním míchadlem a obsahující hexany (3,5 1). Výsledná kaše se ponechá v chladu po dobu 10 minut. Precipitát se zfiltruje a suší se při pokojové teplotě ve vakuové peci, čímž se získá amorfní ritonavir (40 g).

Příklad 7

Příprava amorfního ritonaviru

Ritonavir formy I (5 g) se rozpustí v methanolu (8 ml). Tento roztok se pomalu přidá do baňky s kulatým dnem vybavené vrchním míchadlem a obsahující destilovanou vodu (2 1), po tuto dobu se vnitřní teplota udržuje blízko teploty 0 °C. Výsledná pevná látka se zfiltruje, čímž se získá lepkavá pevná látka, která se suší ve vakuové peci při 20 až 25 °C po dobu 12 až 18 hodin. Získá se amorfní ritonavir (2,5 g).

Porovnávací Příklad 8

Příprava ritonaviru formy I

Ritonavir forma II (1 kg) se přidá do reaktoru (A) a následně se přidá ethylacetát (4 1). Tato směs se refluxuje dokud se všechna pevná látka nerozpustí. Do odděleného reaktoru (B) se přidá takové množství očkovacích krystalů ritonaviru formy I (5 g), následovaných přídavkem heptanu (4 1), že všechny očkovací krystaly se nerozpustí. Tato směs (kaše) se míchá při 23 °C ± 5 °C

Horký roztok z reaktoru A se pomalu filtruje, použitím 0,2 mikronové filtrační vložky, do směsi v reaktoru B po dobu ne méně než 2 hodiny. Výsledná kaše v reaktoru B se zchladí na 20 °C a míchá se po dobu ne méně než 3 hodiny. Výsledná kaše se zfiltruje, zfiltrovaná pevná látka se promyje heptanem a poté se suší ve vakuové peci při 65 °C. Získá se ritonavir formy I.

Preferované farmaceutické kompozice obsahující ritonavir, specielně ritonavir formy II, mají následující složení, zapouzdřené v jemné elastické želatinové kapsli.

Ritonavir formy II 100,0mg

Ethanol, bezvodý 120,0mg

Olejová kyselina 709,75mg

Butylovaný hydroxytoluen 0,25mg

Polyoxyl 35 ricínový olej 60,0mg (Cremophor EL®)

Voda 10,0mg

Preferované kompozice mohou být připraveny následující metodou.

Následující složení je použito pro přípravu 1000 jemných želatinových kapslí:

-6CZ 307116 B6

Hmotnost (mg/kapsle)	Množství
Název	(g)
Q. S.	Dusík, N. F.	Q. S.
118,0	Ethanol,	118,0
	absolutní, USP, 200 Proof
2,0	Ethanol,	2,0
	absolutní, USP, 200 Proof
0,25	Butylovaný hydroxytoluen, NF	0,25
704,75	Olejová kyselina, NF	704,75
100,0	Ritonavir forma II	100,0
10,0	Voda, přečištěná, USP (destilovaná)	10,0
60,0	Polyoxyl 35 ricínový olej, NF	60,0
5,000	Olejová kyselina, NF	5,000

Mísící tank a vhodný kontejner se propláchne dusíkem. Naváží se 118,0 g ethanolu, překryje se dusíkem a uchová se pro pozdější použití. Poté se naváží druhý podíl ethanolu (2 g) a míchá se s 0,25 g butylovaného hydroxytoluenu dokud se nevyjasní. Směs se překryje dusíkem a uschová se. Hlavní mísící tank se zahřeje na 28 °C (ne více než 30 °C). 704,75 g olejové kyseliny se poté přelije do mísícího tanku. 100,0 g ritonaviru formy II se poté přidá do olejové kyseliny a míchá se. Poté se přidá ethanol/butylovaný hydroxytoluen do mísícího tanku a poté se přidává předtím navážených 118,0 g ethanolu a míchá se po dobu nejméně 10 minut. Poté se do tanku přelije 10 g vody a míchá se, dokud se roztok nevyčeří (ne méně než 30 minut). 60,0 g Polyoxyl 35 ricínového oleje se přelije do tanku a míchá se, dokud se homogenizuje. Roztok se uchová při 2 až 8 °C dokud se nevloží do kapslí. Podle postupu popsaného v mezinárodní patentové přihlášce W098/22106 se každá jemná želatinová kapsle naplní 1,0 g roztoku a jemné želatinové kapsle se poté suší a uchovají při 2 až 8 °C.

Jak zde bylo použito, termín podstatně ěistý, je-li použit ve vztahu k polymorfu ritonaviru, se týká polymorfu ritonaviru, formy 1 nebo formy II, jehož čistota je vyšší než okolo 90 %. To znamená, že polymorf ritonaviru neobsahuje více než asi 10 % kterýchkoliv jiných sloučenin a zvláště pak neobsahuje více než asi 10 % žádné jiné formy ritonaviru. Přednostněji termín podstatně čistý se týká polymorfu ritonaviru, formy I nebo formy II, jehož čistota je vyšší než asi 95 %. To znamená, že polymorf ritonaviru neobsahuje více než asi 5 % kterýchkoliv jiných sloučenin a zvláště pak neobsahuje více než asi 5 % žádné jiné formy ritonaviru. Ještě lépe termín podstatně čistý se týká polymorfu ritonaviru, formy I nebo formy II, jehož čistota je vyšší než asi 97 %. To znamená, že polymorf ritonaviru neobsahuje více než asi 3 % kterýchkoliv jiných sloučenin a zvláště pak neobsahuje více než asi 3 % žádné jiné formy ritonaviru.

Jak zde bylo použito, termín podstatně čistý, je-li použit ve vztahu k amorfnímu ritonaviru, se týká amorfního ritonaviru jehož, čistota je vyšší než asi 90 %. To znamená, že amorfní ritonavir neobsahuje více než asi 10 % kterýchkoliv jiných sloučenin a zvláště pak neobsahuje více než asi 10 % žádné jiné formy ritonaviru. Přednostněji termín podstatně čistý, je-li použit ve vztahu k amorfnímu ritonaviru, se týká amorfního ritonaviru jehož čistota je vyšší než asi 95 %. To znamená, že amorfní ritonaviru neobsahuje více než asi 5 % kteiýchkoliv jiných sloučenin a zvláště pak neobsahuje více než asi 5 % žádné jiné formy ritonaviru. Ještě lépe termín podstatně čistý, je-li použit ve vztahu k amorfnímu ritonaviru, se týká amorfního ritonaviru jehož čistota je vyšší

-7 CZ 307116 B6 než asi 97 %. To znamená, že amorfní ritonavir neobsahuje více než asi 3 % kterýchkoliv jiných sloučenin a zvláště pak neobsahuje více než asi 3 % žádné jiné formy ritonaviru.

Rentgenová difrakční analýza práškových vzorků byla provedena následujícím způsobem. Vzorky pro rentgenovou difrakční analýzu se připraví rozprostřením práškového vzorku (bez nutného předchozího rozetření) do tenké vrstvy na držáku vzorků a jemným zarovnáním vzorku mikroskopickým podložním sklíčkem. Byl použit Nicolet 12/V rentgenový difrakční systém s následujícími parametry: zdroj rentgenového záření: Cu-Καΐ; rozsah: 2,00 až 40,00° 2 theta; snímací rychlost: 1,00 stupeň/minutu; velikost kroku: 0,02 stupně; vlnová délka: 1,540562 angstromů (10 ^l0m).

Charakteristické pozice píků práškové rentgenové difrakce jsou pro polymorfy uvedeny v termínech úhlové pozice (2 theta) s přípustnou variabilitou + 0,1° . Tato přípustná variabilita je specifikována v US Pharmacopeia, strany 1843 až 1844 (1995). Variabilita ±0, 1° má smysl při porovnávání dvou práškových difrakčních rentgenogramů. V praxi, jestliže je difrakční vzorový pík z jednoho vzorku stanoven rozsahem úhlových poloh (2 theta), tedy měřená poloha píku je ±0,1° a difrakční vzorový pík z jiného vzorkuje určen rozsahem úhlových poloh (2 theta), tedy měřená poloha píku je ± 0.1° a pokud se tyto rozsahy poloh píků překrývají, pak se uvažuje, že tyto dva píky mají stejnou úhlovou polohu (2 theta). Například, jestliže je difrakční vzorový pík z jednoho vzorku určen polohou 5,20° , pro účely srovnání přípustná variabilita dovoluje, aby byl pík určen polohou v rozsahu 5,10° až 5,30°. Jestliže je srovnávací pík z jiného difrakčního vzorku určen polohou píku 5,35°, pro účely srovnání přípustná variabilita dovoluje, aby byl pík určen polohou v rozsahu 5,25° až 5,45° . Protože je zde překrytí mezi dvěma rozsahy poloh píků (tj., 5,10° až 5,30° a 5,25° až 5,45°) tyto dva srovnávané píky jsou uvažovány jako píky se stejnou úhlovou polohou (2 theta).

Diferenciálně snímaná kalorimetrická analýza vzorků byla provedena následujícím způsobem: Byl použit T. A. Teplotní Analyzátor 3100 s diferenciálním kalorimetrickým modulem 2910 společně s Modulovaným DSC softwarem verze 1,1 A. Parametry analýzy: hmotnost vzorku: 2,28 mg, vzorek umístěn v kryté nezvlněné hliníkové misce; rychlost zahřívání: od pokojové teploty do 150 °C při 5 °C/minutu při dusíkovém zavzdušnění.

Výše uvedené je pouze pro ilustraci, nikoliv pro omezení uvedeného provedení vynálezu. Variace a změny, které jsou známé a běžné pro odborníky v oboru jsou omezené v rámci předmětu a charakteru vynálezu, jež jsou definovány v přiložených patentových nárocích.

Claims

1. Amorfní ritonavir obsahující ne více než 10 % jiné formy ritonaviru, charakterizovaný DSC termogramem zaznamenaným při rychlosti zahřívání 5 °C/min. a teplotní oblastí skelného přechodu od 45 °C do 49 °C.

2. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání roztoku ritonaviru do anti-rozpouštědla.

3. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání roztoku ritonaviru v methylenchloridu do hexanu.

4. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání roztoku ritonaviru Formy I v methylenchloridu při koncentraci 1 g ritonaviru na 1,5 až 2,0 ml methylenchloridu do hexanu při koncentraci 60 až 110 ml hexanu na gram ritonaviru.

-8CZ 307116 B6

5. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání roztoku ritonaviru Formy I v methylenchloridu při koncentraci 1 g ritonaviru na 1,5 ml methylenchloridu do hexanu při koncentraci 85 až 90 ml hexanu na gram ritonaviru.

6. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání roztoku ritonaviru v methanolu do methyl t-butyletheru.

7. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání roztoku ritonaviru Formy I v methanolu při koncentraci 1 g ritonaviru na 1,5 až 2,0 ml methanolu do hexanu při koncentraci 60 až 150 ml hexanu na gram ritonaviru.

8. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání roztoku ritonaviru Formy I v methanolu při koncentraci 1 g ritonaviru na 1,5 ml methanolu do hexanu při koncentraci 90 až 110 ml hexanu na gram ritonaviru.

9. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání roztoku ritonaviru v methanolu do vody.

10. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání roztoku ritonaviru Formy 1 v methanolu při koncentraci 1 g ritonaviru na 1,5 až 2,0 ml methanolu do vody při koncentraci 400 až 500 ml vody na gram ritonaviru.

11. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje přidání roztoku ritonaviru Formy I v methanolu při koncentraci 1 g ritonaviru na 1,6 ml methanolu do vody při koncentraci 400 ml vody na gram ritonaviru.

12. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, lyofilizaci roztoku ritonaviru.

vyznačující se tím, že zahrnuje

13. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, lyofilizaci roztoku ritonaviru v isobutanolu.

vyznačující se tím, že zahrnuje

14. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje amorfní ritonavir podle nároku 1.

15. Farmaceutická kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že amorfní ritonavir obsahuje ne více než 5 % jiné formy ritonaviru.

16. Farmaceutická kompozice podle nároku 15, vyznačující se tím, že amorfní ritonavir obsahuje ne více než 3 % jiné formy ritonaviru.

17. Amorfní ritonavir podle nároku 1 jako inhibitor proteázy.

18. Použití amorfního ritonaviru podle nároku 1 na výrobu léčivého přípravku.

19. Použití amorfního ritonaviru podle nároku 1 na výrobu léčivého přípravku k léčení HIV infekce.