PL213871B1 - Pochodne 5,5-difenylohydantoiny oraz sposób ich otrzymywania i zastosowanie - Google Patents
Pochodne 5,5-difenylohydantoiny oraz sposób ich otrzymywania i zastosowanieInfo
- Publication number
- PL213871B1 PL213871B1 PL371756A PL37175604A PL213871B1 PL 213871 B1 PL213871 B1 PL 213871B1 PL 371756 A PL371756 A PL 371756A PL 37175604 A PL37175604 A PL 37175604A PL 213871 B1 PL213871 B1 PL 213871B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- chlorophenyl
- methoxyphenyl
- Prior art date
Links
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 2-ethoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 23
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQOBMKYCRQDMTN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylphenyl)pentan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC=C1C(N)(CC)CC LQOBMKYCRQDMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000012931 Urologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000003126 arrythmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000718 qrs complex Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000014001 urinary system disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są pochodne 5,5-difenylohydantoiny, które wykazują wiązanie do receptorów a1-adrenergicznych i aktywność przeciwarytmiczną, przez co mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób serca, w szczególności do leczenia arytmii serca oraz wykazują powinowactwo do receptorów serotoninowych, przez co mogą być wykorzystane w terapii chorób układu nerwowego, w szczególności do leczenia przeciwdepresyjnego i poprawiającego nastrój.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania pochodnych 5,5-difenylohydantoiny oraz ich zastosowanie do leczenia chorób serca, w szczególności do leczenia arytmii serca oraz chorób układu nerwowego, w szczególności do leczenia przeciwdepresyjnego i poprawiającego nastrój.
W stanie techniki znane są liczne doniesienia literaturowe, które opisują aktywne pochodne 5,5-difenylohydantoiny wykazujące działanie w układzie krążenia (1, 2, 3, 4, 5) a także pochodne arylopiperazynowe o właściwościach a1-adrenolitycznych aktywne w terapii nadciśnienia, wczesnego przerostu gruczołu krokowego (BHP) i chorób dróg moczowych (LUTS) (6, 7, 8, 9, 10, 11, 12).
Istotą wynalazku są nowe pochodne 5-5-difenylohydantoniny o ogólnym wzorze 1, w którym: R1 oznacza C1-C4 alkil lub C1-C2 alkilowy ester kwasu C1-C4 alkilowego, R2 oznacza H, OH; R3 oznacza fenyl, fenyl podstawiony chlorowcem lub fenyl podstawiony alkoksylem oraz n oznacza 1 lub 2; ich farmaceutyczne formy odpowiednich soli addycyjnych z kwasami.
Korzystnie, gdy n oznacza 1, a R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę hydroksylową oraz R3 oznacza związek wybrany z grupy obejmującej: 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 2-izopropoksyfenyl, fenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl lub 2-fluorofenyl.
Równie korzystnie, gdy n oznacza 1, a R1 oznacza 2-octan metylu, 2-propionian metylu, 2-maślan metylu lub odpowiadającą tym estrom grupę kwasową, R2 oznacza grupę hydroksylową oraz R3 oznacza związek wybrany z grupy obejmującej: 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 2-izopropoksyfenyl, fenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl lub 2-fluorofenyl.
Równie korzystnie, gdy n oznacza 1 lub 2, a R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza wodór oraz R3 oznacza związek wybrany z grupy obejmującej: 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 2-izopropoksyfenyl, fenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl lub 2-fluorofenyl.
Równie korzystnie, gdy n oznacza 1 lub 2, a R1 oznacza 2-octan metylu, 2-propionian metylu lub 2-maślan metylu lub odpowiadającą tym estrom grupę kwasową, R2 oznacza wodór oraz R3 oznacza związek wybrany z grupy obejmującej: 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 2-izopropoksyfenyl, fenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl lub 2-fluorofenyI.
Przedmiotem rozwiązania, według wynalazku jest także sposób otrzymywania związku o wzorze 1, który przebiega w 2 wariantach. W pierwszym wariancie, sposób obejmuje reakcję związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze:
przebiegającą jako N-alkilowanie w środowisku alkalicznym w układzie dwufazowym w acetonie temperaturze pokojowej poprzez mieszanie przez 50-120 godzin, w obecności TEBA stanowiącego nośnik międzyfazowy i węglanu potasu zapewniającego środowisko zasadowe, otrzymuje się związek o wzorze 2, który następnie poddaje się reakcji rozszczepiania ugrupowania epoksydowego związkiem o wzorze 5.
Pod wpływem promieniowania mikrofalowego o wyższej mocy, korzystnie o mocy 450 W, przez 3 do 5 minut w stanie stopionym suchych reagentów, a następnie stopioną masę poddaje się działaniu mikrofal o niższej mocy, korzystnie 300 W, przez 3 do 5 minut, a następnie poprzez krystalizację otrzymanej stopionej mieszaniny reagentów z izopropanolu, butanolu lub etanolu otrzymuje się związek o wzorze 1 i ich farmaceutyczne formy odpowiednich soli addycyjnych z kwasami lub w drugim wariancie obejmuje reakcję związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze:
PL 213 871 B1 przebiegającą jako N-alkilowanie w środowisku alkalicznym w układzie dwufazowym w acetonie, w temperaturze pokojowej przez 50-120 godzin lub obecności promieniowania mikrofalowego w temperaturze 40-55°C przez 2-5 godzin, w obecności TEBA stanowiącego nośnik międzyfazowy i węglanu potasu zapewniającego środowisko zasadowe, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze 3, który następnie reaguje pod wpływem działania mikrofal w temperaturze 40-55°C przez okres 1 godziny lub ogrzewanie w temperaturze wrzenia przez 2 do 5 godzin, pod chłodnicą zwrotną w acetonie, w obecności węglanu potasu i TEBA ze związkiem o wzorze 5, a następnie po odsączeniu osadu nieorganicznego, odparowaniu przesączu do stałej masy, poprzez krystalizację zatężonego przesączu z izopropanolu, butanolu lub etanolu otrzymuje się związek o wzorze 1.
P r z y k ł a d 1
Opis otrzymywania przykładowych pochodnych 5,5-difenylohydantoiny o wzorze 1
Sposób otrzymywania pochodnych 5,5-difenylohydantoiny o wzorze 1, gdzie n oznacza 1, R1 oznacza C1-C4 alkil lub C1-C2 alkilowy ester kwasu C1-C4 alkilowego; R2 oznacza grupę hydroksylową, a R3 oznacza fenyl, fenyl podstawiony chlorowcem lub fenyl podstawiony alkoksylem, można otrzymywać z 1-(2,3-epoksypropylo)-3-R1-5,5-difenylohydantoin o wzorze 2, gdzie R1 oznacza grupę alkilową lub estrową w reakcji rozszczepienia ugrupowania epoksydowego aminą pod wpływem promieniowania mikrofalowego w stanie stopionym suchych reagentów (13). Jako aminę rozszczepiającą stosuje się arylopiperazynę o wzorze 5, gdzie R3 oznacza fenyl, 2-chlorowcofenyl lub C1-C4 2-alkoksyfenyl. Równomolową mieszaninę obu reagentów stapia się w domowej kuchence mikrofalowej wykorzystując promieniowanie o wyższej mocy 450 W przez 3 do 5 minut, następnie stopioną masę poddaje się działaniu mikrofal o niższej mocy (300 W) przez 3-7 minut. Czysty produkt uzyskuje się przez krystalizację z metanolu lub etanolu.
Związki o wzorze 2, gdzie R1 oznacza grupę alkilową lub estrową, otrzymuję się przez alkilowanie epichlorohydryną 3-R1-5,5-difenylohydantoin o wzorze 4, gdzie R1 oznacza C1-C4 alkil lub C1-C2 alkilowy ester kwasu C1-C4 alkilowego. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej w acetonie w obecności węglanu potasu i chlorku trietylobenzyloaminy TEBA, jako nośnika międzyfazowego. Reagenty miesza się przez 50-120 godzin, przesącz z mieszaniny reakcyjnej odparowuje się do stałej masy, a następnie czysty produkt otrzymuje się przez krystalizację z izopropanolu, butanolu lub etanolu.
Pochodne 5,5-difenylohydantoiny o wzorze 1 można otrzymywać przez alkilowanie 1-bromoalkilo-3-R1-5,5-difenylohydantoinami o wzorze 3, gdzie n oznacza 1 lub 2, a R1 oznacza grupę metylową, 2-octan metylu, 2-propionian metylu, 2-maślan metylu, arylopiperazyn o wzorze 5, gdzie R3 oznacza fenyl, alkilofenyl, alkoksyfenyl lub chlorowcofenyl. Alkilowanie prowadzić można na dwa sposoby - metodą tradycyjną bądź z użyciem promieniowania mikrofalowego. W metodzie tradycyjnej alkilowanie prowadzi się w acetonie w obecności węglanu potasu i TEBA, mieszając równomolowe ilości reagentów przez 70-120 godzin w temperaturze pokojowej. W drugiej metodzie reakcje prowadzi się w piecyku mikrofalowym pod chłodnicą zwrotną w acetonie, w obecności węglanu potasu i TEBA, poddając mieszaninę działaniu mikrofal w temperaturze 40-55°C przez czas 3-6 godzin. Związki o wzorze 3, gdzie n oznacza 1 lub 2, a R1 oznacza grupę metylową, 2-octan metylu, 2-propionian metylu, 2-maślan metylu otrzymać można przez alkilowanie 1,3-dibromopropanem lub 1,4-dibromobutanem 3-R1-5,5-difenylohydantoin o wzorze 4, gdzie R1 oznacza grupę C1-C4 alkil lub C1-C2 alkilowy ester kwasu C1-C4 alkilowego. Reakcję prowadzi się w acetonie w obecności węglanu potasu i TEBA jako nośnika międzyfazowego, stosując 20-30% nadmiar dibromku alkilu w stosunku do ilości stechiometrycznej. W metodzie tradycyjnej, reagenty miesza się przez 5-120 godzin w temperaturze pokojowej. W drugiej metodzie, reakcje prowadzi się w piecyku mikrofalowym pod chłodnicą zwrotną w acetonie, w obecności węglanu potasu i TEBA, poddając mieszaninę działaniu mikrofal w temperaturze 40-55°C przez czas 2-5 godzin. Przesącz z mieszaniny reakcyjnej odparowuje się do stałej masy, a następnie czysty produkt otrzymuje się przez krystalizację z izopropanolu, butanolu lub etanolu.
Związek o wzorze 4, gdzie R1 oznacza alkil, otrzymuje się przez alkilowanie 5,5-difenylohydantoiny jodkiem alkilu w roztworze etanolanu sodowego (14, 15). Związki o wzorze 4, gdzie R1 oznacza ugrupowanie estrowe otrzymuje się przez alkilowanie 5,5-difenylohydantoiny 2-bromo(alkilo)octanem metylu, mieszając reagenty w acetonie w obecności węglanu potasowego i TEBA w temperaturze pokojowej przez 50-90 godzin.
PL 213 871 B1
Pochodne 5,5-difenylohydantoiny o wzorze 1 można otrzymywać działając stężonym roztworem wodorotlenku sodowego lub potasowego na związki o wzorze 1. Otrzymaną w ten sposób sól sodową przeprowadza się następnie w pożądany kwas poprzez zobojętnienie kwasem solnym.
W celu polepszenia rozpuszczalności w wodzie związki o wzorze 1, przeprowadza się w chlorowodorki przez wysycanie gazowym chlorowodorem ich roztworu w metanolu absolutnym do uzyskania kwaśnego odczynu.
P r z y k ł a d 2
Charakterystyka i dane fizykochemiczne przykładowych pochodnych według wynalazku zostały zawarte w Tabeli 1.
P r z y k ł a d 3
Badanie aktywności biologicznej związków według wynalazku
Chlorowodorki związków o wzorze 1 posiadają korzystne właściwości biologiczne. Wykazują znamienne powinowactwo do receptorów α-adrenergicznych i serotoninowych (Tabela 2), a także działają na układ krążenia, w szczególności jako środki przeciwarytmiczne.
W testach in vivo prowadzonych na normotensyjnych szczurach rasy Wistar wykazywały silne działanie ochronne przed śmiertelnością i zaburzeniami pracy serca wywołanymi arytmogennym działaniem adrenaliny. Efektywne dawki związków obniżające do 50% liczbę ekstrasystoli komorowych wywoływanych adrenaliną (ED50) wynosiły 0,13-2,8 mg/kg przy podaniach dożylnych. Wpływ na zapis EKG serca szczura wskazuje na tendencję do wydłużania odcinka QT i nieznaczne zmiany odcinka PQ i zespołu QRS, co sugeruje ich podobieństwo do klasy Ia oraz do klasy III leków przeciwarytmicznych wg klasyfikacji Vaughana-Williamsa.
T a b e l a 2
Aktywność farmakologiczna pochodnych 5,5-difenylohydantoiny o wzorze 1
| Ri | R2 | R3 | n | Aktywność przeciwarytmiczna w modelu arytmii adrenalinowej u szczura ED50 (mg/kg) iv | Powinowactwo do receptorów | ||
| a1 adrenergicznych [3H]-Prazosyna Ki (nM) | a2 adrenergicznych [3H]-Klonidyna Ki (nM) | Serotoninowych 5HT11A [3H]-DPAT Ks (nM) | |||||
| CH2COOCH3 | OH | Fenylo- | 1 | - | 413,1 ± 75,8 | 6200 ± 500 | 1770 ±105 |
| CH3 | OH | 2-CHaO-fenylo | 1 | 0,51 (0,23-1,1) | 160,7 ± 13,6 | 344,2 ± 44,3 | 22 ± 0,1 |
| CH3 | OH | 2-CH2H50-fenylo | 1 | 0,33 (0,1-1,1) | 121,6 ± 14,9 | 534,7 ± 54 | 7 ± 1 |
| CH2(CH3) COOCH3 | OH | 2-CHaO-fenylo | 1 | 0,36 (0,13-1,0) | 103,9 ± 4,2 | 448,6 ± 25,9 | 104 ± 2 |
| CH3 | H | 2-CHaO-fenylo | 2 | 0,097 (0,012-0,13) | 4,7 ± 1,5 | - | 0.8 ± 0,1 |
PL 213 871 B1
Tabela 1. Charakterystyka i dane fizykochemiczne przykładowych pochodnych według wynalazku
wartość obliczona A-układ: toluen-aceton-metanol 5:5:1 b wartość oznaczona
PL 213 871 B1
Literatura
1. Kieć-Kononowicz, K. et al.: Pol. J. Chem., 58, 761, 1984
2. Kieć-Kononowicz, K. et al.: Acta Pharm. Jugosl., 37, 123, 1987
3. Kieć-Kononowicz, K. et al.: Il Farmaco, 50, 355, 1995
4. Ciechanowicz-Rutkowska, M. et al.: Arch. Pharm. Med. Chem., 333, 357, 2000
5. Kieć-Kononowicz, K. et al.: Eur. J. Med. Chem. 38, 555, 2003
6. Melchiorre, C. et al.: Il Farmaco, 53, 278, 1998
7. Kuo, G.-H. et al.: Bioorg. & Med. Chem., 8, 2263, 2000
8. Li., X. et al.: Bioorg. & Med. Chem. Letters, 10, 1093, 2000
9. Barbaro, R. et al.: J. Med. Chem., 44, 2118, 2001
10. Betti, L. et al. J. Med. Chem., 45, 3603, 2002
11. Barbaro, R. et al.: Bioorg. Med. Chem., 10, 361, 2002
12. Rosini, M. et al.: J. Med. Chem., 46, 4895, 2003
13. Dyląg, T. et al.: Eur. Med. Chem., 39, 1013, 2004
14. Kieć-Kononowicz, K. et al.: Pol. J. Chem., 58, 761, 984;
15. Kieć-Kononowicz, K. et al.: Eur. J. Med. Chem., 38, 555, 2003.
Claims (8)
1. Pochodne 5-5-difenylohydantoniny o ogólnym wzorze 1:
w którym:
R1 oznacza C1-C4 alkil lub C1-C2 alkilowy ester kwasu C1-C4 alkilowego
R2 oznacza H, OH
R3 oznacza fenyl, fenyl podstawiony chlorowcem lub fenyl podstawiony alko ksylem n oznacza 1 lub 2 ich farmaceutyczne formy odpowiednich soli addycyjnych z kwasami.
2. Związek według zastrz. 1 o wzorze 1, gdzie n oznacza 1, a R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza grupę hydroksylową oraz R3 oznacza związek wybrany z grupy obejmującej: 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 2-izopropoksyfenyl, fenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl lub 2-fluorofenyl.
3. Związek według zastrz. 1 o wzorze 1, gdzie n oznacza 1, a R1 oznacza 2-octan metylu, 2-propionian metylu, 2-maślan metylu lub odpowiadającą tym estrom grupę kwasową, R2 oznacza grupę hydroksylową oraz R3 oznacza związek wybrany z grupy obejmującej: 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 2-izopropoksyfenyl, fenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl lub 2-fluorofenyl.
4. Związek według zastrz. 1 o wzorze 1, gdzie n oznacza 1 lub 2, a R1 oznacza grupę metylową, R2 oznacza wodór oraz R3 oznacza związek wybrany z grupy obejmującej: 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 2-izopropoksyfenyl, fenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl lub 2-fluorofenyl.
5. Związek według zastrz. 1 o wzorze 1, gdzie n oznacza 0, 1 lub 2, a R1 oznacza 2-octan metylu, 2-propionian metylu lub 2-maślan metylu lub odpowiadającą tym estrom grupę kwasową, R2 oznacza
PL 213 871 B1 wodór oraz R3 oznacza związek wybrany z grupy obejmującej: 2-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 2-izopropoksyfenyl, fenyl, 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl lub 2-fluorofenyl.
6. Sposób otrzymywania związku o wzorze 1 zdefiniowanego w zastrz. 1, który to sposób obejmuje:
a) reakcję związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze:
przebiegającą jako N-alkilowanie w środowisku alkalicznym w układzie dwufazowym w acetonie temperaturze pokojowej poprzez mieszanie przez 50-120 godzin, w obecności TEBA stanowiącego nośnik międzyfazowy i węglanu potasu zapewniającego środowisko zasadowe, otrzymuje się związek o wzorze 2, który następnie poddaje się reakcji rozszczepiania ugrupowania epoksydowego związkiem o wzorze 5, a następnie pod wpływem promieniowania mikrofalowego o wyższej mocy, korzystnie o mocy 450 W, przez 3 do 5 minut w stanie stopionym suchych reagentów, a następnie stopioną masę poddaje się działaniu mikrofal o niższej mocy, korzystnie 300 W, przez 3 do 5 minut, a następnie poprzez krystalizację otrzymanej stopionej mieszaniny reagentów z izopropanolu, butanolu lub etanolu otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i n mają znaczenie zdefiniowane w zastrzeżeniu 1, lub
b) reakcję związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze:
przebiegającą jako N-alkilowanie w środowisku alkalicznym w układzie dwufazowym w acetonie, w temperaturze pokojowej przez 50-120 godzin lub obecności promieniowania mikrofalowego w temperaturze 40-55°C przez 2-5 godzin, w obecności TEBA stanowiącego nośnik międzyfazowy i węglanu potasu zapewniającego środowisko zasadowe, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze 3, który następnie reaguje pod wpływem działania mikrofal w temperaturze 40-55°C przez okres 1 godziny lub ogrzewanie w temperaturze wrzenia przez 2 do 5 godzin, pod chłodnicą zwrotną w acetonie, w obecności węglanu potasu i TEBA ze związkiem o wzorze 5, a następnie po odsączeniu osadu nieorganicznego, odparowaniu przesączu do stałej masy, poprzez krystalizację zatężonego przesączu z izopropanolu, butanolu lub etanolu otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i n mają znaczenie zdefiniowane w zastrzeżeniu 1.
7. Środek farmaceutyczny zawierający jeden lub większą liczbę związków zastrzeżonych w którymkolwiek zastrzeżeń 1-7.
8. Zastosowanie związku z któregokolwiek z zastrzeżeń 1-7 do wytwarzania leków do leczenia chorób serca, w szczególności do leczenia arytmii serca, oraz chorób układu nerwowego, w szczególności do leczenia przeciwdepresyjnego i poprawiającego nastrój.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL371756A PL213871B1 (pl) | 2004-12-15 | 2004-12-15 | Pochodne 5,5-difenylohydantoiny oraz sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL371756A PL213871B1 (pl) | 2004-12-15 | 2004-12-15 | Pochodne 5,5-difenylohydantoiny oraz sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL371756A1 PL371756A1 (pl) | 2006-06-26 |
| PL213871B1 true PL213871B1 (pl) | 2013-05-31 |
Family
ID=38739616
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL371756A PL213871B1 (pl) | 2004-12-15 | 2004-12-15 | Pochodne 5,5-difenylohydantoiny oraz sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL213871B1 (pl) |
-
2004
- 2004-12-15 PL PL371756A patent/PL213871B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL371756A1 (pl) | 2006-06-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI94413C (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia 2-(1-piperatsinyyli)-4-fenyylisykloalkanopyridiinijohdannaisia | |
| NZ553649A (en) | Hydrates and polymorphs of 4-[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-4-6-oxo-2-piperidinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl) benzamide, methods for the production thereof, and use thereof as medicaments | |
| US4216216A (en) | Aromatic piperazinyl substituted dihydrouracils | |
| CS275840B6 (en) | Process for preparing benzamides | |
| IE904719A1 (en) | Derivatives of 2-Aminopyrimidine-4-carboxamide, their preparation and therapeutic use | |
| HU176533B (en) | Process for preparing o-alkylated hydroxylamines | |
| NZ229144A (en) | Substituted pyrimidinedione derivatives and pharmaceutical compositions, and 1-(1-piperazinyl) isoquinoline as an intermediate reagent | |
| US3734911A (en) | Dialkyl-xanthine derivatives | |
| US4115569A (en) | Cyclic diamine derivatives | |
| HU190653B (en) | Process for preparing new triazolo-pyrimidine derivatives | |
| US4064244A (en) | Organic compounds | |
| US4221793A (en) | N,N'-Disubstituted piperazine derivative | |
| FI57104B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat | |
| PL213871B1 (pl) | Pochodne 5,5-difenylohydantoiny oraz sposób ich otrzymywania i zastosowanie | |
| US4404215A (en) | Piperidyl phenyl trifluoroethanols | |
| JPS61293976A (ja) | ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| US4518596A (en) | Antithrombotic use of 2-(perhydro-1,4-diazino)-pyrimido (5,4,D)-pyrimidines | |
| DE60000500T2 (de) | Substituierte n-(piperidin-4-yl)-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zin-2-amine, ihre herstellung und therapeutische verwendung | |
| US4647557A (en) | Novel heterocyclic derivatives bearing an amino radical, processes for their production and the pharmaceutical compositions containing them | |
| SK4572000A3 (en) | 2-substituted 1,2-benzisothiazole derivatives and their use as serotonin antagonists (5-ht1a, 5-ht1b and 5-ht1d) | |
| JPH04330078A (ja) | 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類 | |
| US4247705A (en) | 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds | |
| US3822267A (en) | 1 substituted 4 piperazino cycloalkylthiazoles | |
| CA1238047A (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11- dihydrodibenzo (b,f)thiepins, their acid addition salts and processes for the preparation thereof | |
| CN106008631B (zh) | 含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑-3-硫酮衍生物及其制备方法与用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20071215 |