PL21376B1 - Sposób wytwarzania soli amino-alkotioli aromatycznych. - Google Patents

Description

Znane zasady szeregu efedryny obok cen¬ nych wlasciwosci leczniczych (wzmozenia glebokosci oddechu, zwiekszenia cisnienia krwi) wykazuja, jako niepozadane dzialanie uboczne, dzialanie pobudzajace, które pirzy wiekszych dawkach poteguje sie az do po¬ wodowania skurczów kloniczno-toaiicznycih- Wykryto, ze zwiazki zasad szeregu efe¬ dryny z kwasem kumaryno - 3 - karbono- wym nie wykazuja niepozadanych zjawisk ubocznych y/ tak wyraznym stopniu. O fizjo- logicznem dzialaniu kwasu kumaryno - 3 - karbonowego mie wiedziano dotychczas. W zaden sposób wiec nie mozna bylo przewi¬ dziec, ze zwiazki, wytworzone wedlug wy¬ nalazku niniejszego, poza wzmozeniem gle¬ bokosci oddechu, zamiast podniecenia spo¬ woduja uspokojenie, które przy wiekszych dawkach wzmaga sie az do bezruchu i lek¬ kiego odurzenia.Jest rzecza godna uwagi, ze np. zwiazek racemicznej trans-efedryny z kwasem ku¬ maryno - karbonowym jest skuteczny w znacznie mniejszych dawkach, niz racemicz- na trans-efedryna. Równiez „terapeutyczny zakres", t. j. stosunek dawki smiertelnej do skutecznej dawki granicznej, która przy uzy¬ ciu zwiazku, wytworzonego wedlug wyna¬ lazku, powoduje glebokie oddychanie i lek¬ kie odurzenie, a przy uzyciu racemicznej trans-efedryny — oddychanie poglebione z lekkiemi stanami podniecenia, jest w odnie-sfeniii do zwiazku wedlug wynalazku wiek¬ szy, a wiec korzystniejszy, niz w odniesie¬ niu do znanej racemicznej trans-efedryisy.Podczas farmakologicznego badania, prze¬ prowadzonego na myszach, znaleziono war-, tosci nastepujace: Sposób podawania Dozylnie podskórnie doustnie Dozylnie podskórnie doustnie Dawka skuteczna Dawka . smiertelna ?; Sól kwasu J^kumaryno-karbonowego i racemicznej trans-efedryny 0,01 mg/g 0,025 „ 0,025 „ 0;05 mg/g 0,1 „ 0,25 „ Racemiczna trans-efedryna 0,1 mg/g 0,5 „ 1,0 „ 0,175 mg/g 1,0 „ 1,5 „ Wytwiainzajnie zwiazków wedlug wyna¬ lazku niniejszego uskutecznia sie znanemi sposobami wytwlarzania soli z kwasu kuma¬ ryno - 3 - karbonowego i zasad o dzialaniu sympato - mimetycznem, np. przez zetknie¬ cie skladników w roztworze i wykrystalizo¬ wanie, przez stapiamie albo przez podwójna wymiane w roztworze miedzy solami kwasu kumaryno - 3 - karbonowego a solami zasad efedrynoiwych. W mysl wynalazku wyraze¬ nia „zasady typu efedryny", jej homologi i pochodne oznaczaja zwiazki o dzialaniu sympato - mimetyciznem o wzorze: 1 ' / H-C~N< I Z H-C-OH I AR w którym wiony fenyl, X, Y i Z oznaczaja wodór albo alkyl.Przyklad L 190 czesci wlagpwych kwasu kumaryno - 3 - karbonowego rozpuszcza sie w 3600 czesciach objetosciowych acetonu i 165 czesci wagowych racemicznej trans-efe- dryny rozpuszcza sie w 1650 objetosciach acetonu. Oba roztwory jeszcze gorace laczy sie i razem utazymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu y% godz. Juz pod¬ czas gotowania zaczyna sie wydzielac sól, która po ostygnieciu odsacza sie i przemywa ochlodzonym acetonem. Przez przekrystali- zowanie z wody otrzymuje sie 297 czesci wagowych czystej soli: kumaryno - 3 - kar- bonianu efedryny w postaci pieknych kry- siztalów o punkcie topnienia 196°C.Przyklad II. 825 czesci wagowych / - Efedryny i 950 czesci wagowych kwasu ku¬ maryno - 3 - karbonowego mialko sie pro¬ szkuje i doskonale rozciera. Wytworzona mieszanine stapia sie ostroznie w kapieli olejowej w temperaturze mniej wiecej 140aC. Ostudzony stop rozpuszcza sie w ma¬ lej ilosci alkoholu; z tego roztworu wytraca sie sól: kumaryno - 3 - karbonian / - efedry¬ ny prizez dodanie potrójnej objetosci eteru i wreszcie przekrystalizowuje z acetonu. W ten sposób otrzymuje sie zwiazek w postaci bezbarwlnych igiel, które po dobrem wysu¬ szeniu topnieja w temperaturze 136—137°C.W 100 czesciach wagowych wody o tempe¬ raturze 20°C rozpuszcza sie 8,29 czesci wa¬ gowych soli.Przyklad III. Dodaje sie do siebie cie¬ ple roztwory 21 czesci wagowych / - nor - efedryny w 250 czesciach objetosciowych a- cetomu i 26,4 czesci wagowych kwasu kuma¬ ryno - 3 - karbonowego w 560 czesciach obje¬ tosciowych acetonu. Juz podczas dodawania jednego iroztworu do drugiego wydziela sie papka krystaliczna. Miesizanibe reakcyjna gotuje sie nastepnie przez czas krótki pod chlodnica zwrotna. Krystalizat, wyosobniony po ostygnieciu, przekrystalizowuje sie z al¬ koholu. Otrzymuje sie kumaryno - 3 - karbo¬ nian / - nor - efedryny w postaci cienkich bezbarwnych igiel o punkcie topnienia 184°C.Przyklad IV. Roztwór, zawierajacy 11 czesci wagowych 1 - p - amino - fenylo - 2 - — 2 —metylo - amino - propanolu w 100 czesciach objetosciowych acetonu, dodaje sie do roz¬ tworu, zawierajacego 11,6 czesci wagowych kwasu kumaryno - 3 - karbonowego w 270 czesciach objetosciowych acetonu; reakcja przebiega z wydzielaniem sie ciepla. Bezpo¬ srednio potem rozpoczyna sie krystalizacja wytworzonej soli, która po ostudzeniu wy- osabnia sie i przekrystalizowuje z metanolu.W ten sposób otrzymuje sie 16 czesci wago¬ wych soli: kumaryno - 3 - fcarbonianu 1 - p - ajmlnofenylo - 2 - metyloamino - propanolu w postaci blaszek o punkcie topnienia 182°C.Przyklad V. 380 czesci wagowych kwa¬ su kumaryno-3-karbonowego rozpuszcza sie w duzym nadmiarze acetonu. Do powstalego roztworu, ogrzanego do 40°C, stale mieszajac, dodaje sie bardzo malemi porcjami 366 czesci wagowych zasady / -* adrenaliny. Po skonczonem dodawaniu tego zwiazku mieszanine reakcyjna miesza sie je¬ szcze w ciagu godziny i powoli podnosi tem¬ perature do 50°C. Wreszcie naczynie reak¬ cyjne mocno sie zamyka i pozostawia w spo¬ koju na 24 godz w temperaturze pokojowej.Nastepnie odsacza sie niezmieniona adrena¬ line i przemywa acetonem. Z zageszczonego przesaczu otrzymuje sie zadana sól; kuma¬ ryno - 3 - karbonian / - adrenaliny o punkcie topnienia 162 — 163°C.Przyklad VI. 54 czesci wagowych 1-p- oksy-fenylo-2-metylo-amino-etano-^-olu za¬ lewa sie 40000 czesciami objetosciowemi goracego chloroformu. Po dodaniu roztworu 38,8 czesci wagowych kwasu kumaryno - 3 - karbonowego w 10000 czesciach objetoscio¬ wych chloroformu ogrzewa sie mieszanine reakcyjna do wrzenia w ciagu % godz pod chlodnica zwrotna. Wieksza czesc calkowitej ilosci rozpuszczalnika oddestylowuje sie, a reszte jego usuwa sie w prózni. Pozostalosc krystalizuje sie z malej ilosci alkoholu.Otrzymuje sie w ten sposób 60 czesci wago¬ wych soli: kumaryno-3-karbonianu /-p-oksy- fenylo-2-metylo-amino-etano-^-olu w posta¬ ci pryzmatów o punkcie topnienia 192*0. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe. Sposób wytwarzania soli aromatycznych amino - alkoholi, znamienny tern, ze zasady szeregu efedryny o wzorze Ar . CH(OH). Y . CH(XJ . N < (w którym Ar oznacza fe- nyl albo fenyl podstawiony, X, Y, Z — wo¬ dór albo alkyl) stapia sie albo ogrzewa w roztworze z kwasem kumaryno-3-karbom wym wzglednie jego solami. Firma E. Merck. Zastepca: M. Skrzypkowski, rzecznik patentowy. Druk L. Boguslawskiego i Ski, Warszawa. PL