PL212263B1 - Sposób wytwarzania Δ - -izozasad alkaloidów kory chinowej przez katalityczną izomeryzację - Google Patents
Sposób wytwarzania Δ - -izozasad alkaloidów kory chinowej przez katalityczną izomeryzacjęInfo
- Publication number
- PL212263B1 PL212263B1 PL386694A PL38669408A PL212263B1 PL 212263 B1 PL212263 B1 PL 212263B1 PL 386694 A PL386694 A PL 386694A PL 38669408 A PL38669408 A PL 38669408A PL 212263 B1 PL212263 B1 PL 212263B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkaloids
- carried out
- isobases
- manufacturing
- catalytic isomerization
- Prior art date
Links
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title claims description 9
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 title claims description 7
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 title 1
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 4
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 claims description 4
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 4
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- -1 methyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania Δ3-10-izozasad alkaloidów kory chinowej oznaczonych wzorami 1 i 2, w których R oznacza grupę metyloksylową lub wodór przez katalityczną izomeryzację
Dotychczas sposób wytwarzania Δ3-10-izozasad alkaloidów kory chinowej prowadzono dwuetapowo przez addycję i eliminację bromowodoru co stwarzało konieczność stosowania toksycznych odczynników i długotrwałych procesów. Związki te stanowią katalizatory do syntezy asymetrycznej substancji leczniczych lub służą jako substraty do wytwarzania tego typu katalizatorów co daje nowe, większe możliwości ukierunkowywania procesów syntetycznych niż przy stosowaniu niezmienionych alkaloidów kory chinowej.
Związki wytwarzanie sposobem według wynalazku przedstawione są wzorami 1 i 2, w których R oznacza grupę metoksylową lub wodór, a są wytwarzane odpowiednio z par handlowych alkaloidów: chininy i chinidyny, gdy R oznacza grupę metoksylową oraz z cynchonidyny i cynchoniny dla R oznaczającego wodór.
Sposób wytwarzania Δ3-10-izozasad alkaloidów kory chinowej oznaczonych wzorami 1 i 2 jest przez katalityczną izomeryzację według wynalazku charakteryzuje się tym, że proces izomeryzacji przy kontrolowanym wspomaganiu mikrofalowym prowadzi się jednoetapowo w 50% etanolu jako rozpuszczalniku przy dodatku kwasu solnego i katalizatora: 10% palladu na tlenku glinu, który używa się w ilości 20 mg na 1 mmol substratu. Proces prowadzi się dostarczając energię na sposób mikrofalowy w profesjonalnym reaktorze w temperaturze zaprogramowanej na 65-75°C. Reakcja biegnie selektywnie i jest zakończona po 30-60 min (kontrola TLC). Mieszaninę reakcyjną sączy się przez Celit, a przesącz rozcieńcza się wodą destylowaną i alkalizuje wodą amoniakalną. Wytrącony osad odsącza się, suszy i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej. Produkty oznaczone wzorami 1 i 2 eluowane są jako pierwsze, co umożliwia ich odseparowanie od bardziej polarnych produktów ubocznych. Uzyskane preparaty stanowią mieszaninę Δ3-10-izomerów geometrycznych różniących się usytuowaniem grupy metylowej i wodoru przy podwójnym wiązaniu we wzorach 1 i 2 co nie ma znaczenia dla ich przewidywanego stosowania jako reagentów, katalizatorów i leków.
Sposób wytwarzania Δ3-10-izozasad alkaloidów kory chinowej opisanych wzorami 1 i 2 przedstawiono w przykładzie dotyczącym wytwarzania Δ3-10-izochinindyny oznaczonej wzorem 1 gdy R oznacza grupę metoksylową z handlowego preparatu.
P r z y k ł a d
Wytwarzanie Δ3-10-izochinidyny
Do roztworu 1.62 g (5 mmol) handlowej chinidyny w 20 cm3 50% etanolu. Dodano 1.5 cm3 stężonego kwasu solnego i 100 mg handlowego katalizatora: 10% Pd/Al2O3. Całość poddano naświetlaniu mikrofalami w specjalnym otwartym naczyniu, umożliwiającym przebieg procesu pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze zaprogramowanej na 70°C. Czas reakcji ustalono na 25 min kiedy dzięki kontroli na płytkach TLC, która wykazała ustalenie się korzystnego stanu równowagi pomiędzy reagentami ze znaczną przewagą produktu izomeryzacji posiadającego Rf=0.65 przy nieznacznej ilości chinidyny wyjściowej o Rf=0.48. Płytki TLC rozwijane były w metoksyetanolu. Mieszaninę poreakcyjną przesączono przez Celit, który przemyto 5 cm3 50% etanolu. Do przesączu dodano 30 cm3 wody i chłodząc w łaźni lodowej dodano 20 cm3 wody amoniakalnej. Wytrącony osad odsączono, przemyto zimną wodą destylowaną. Otrzymano 1,6 g surowego produktu w postaci białego osadu. Czystą Δ3-10-izochinidynę otrzymano po oczyszczaniu na kolumnie chromatograficznej wypełnionej silikażelem z użyciem jako eluenta najpierw czystego acetonu a następnie mieszaniny acetonu z metanolem w stosunku 20:1.
Uzyskano 1.25 g (77%) Δ3-10-izochinidyny o t.t. 190-191 °C i [a]22D =+181° (c=1, 1=1. bezwodny etanol).
1H NMR (400 MHz, δ ppm): 8,64 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,63-7,59 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H, J1=18,4Hz i J2=5,2Hz), 6,76 (d, 1H, J=4,8Hz), 6,54 (s, 1H), 5,45 (q, 1H, J=13,6Hz), 5,22 (d, 1H, J=32,8 Hz), 3,83 (d, 1H, J=34Hz), 3,54 (s, 3H), 2,99-3,43 (m, 4H), 2,56 (s, 1H), 2,24-2,35 (m, 1H), 1,62-1,93 (m, 1H), 1,13-1,25 (m, 1H).
R (KBr, cm-1): 429, 467, 528, 563, 587, 612, 642, 716, 766, 837, 856, 879, 899, 955, 1020,
1043, 1078, 1098, 1118, 1172, 1248, 1263, 1369, 1431, 1509, 1618, 2300 (szeroki), 2472, 2700 (szeroki), 2859,2922, 3100 (szeroki).
PL 212 263 B1
W tabeli zestawiono dane dotycz ące czterech równoległych procesów wytwarzania Δ 3-10-izozasad alkaloidów kory chinowej
T a b e l a
Dane dotyczące sposobu wytwarzania i identyfikacji Δ3-10-izozasad przedstawionych wzorami 1 i 2 w skali procesu 6 milimoli substratu przy kontrolowanym ogrzewaniu mikrofalowym w temperaturze 700C w roztworze kwasu solnego w 50% etanolu obecności katalizatora palladowego 10% Pd/Al3O3
| Numer związku | R | Czas reakcji | Sposób wyodrębniania | Wydajn. (%) | Współcz. retencji Rf | Temp. topn. (°C) |
| 1a | OCH3 | 55 | chromatografia | 67 | 0.61 | 181-183 |
| 1b | H | 55 | chromatografia | 55 | 0.59 | 228-230 |
| 2a | OCH3 | 25 | chromatografia | 75 | 0.65 | 190-191 |
| 2b | H | 25 | chromatografia | 70 | 0.58 | 231-233 |
Zastrzeżenie patentowe
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentowe3-10Sposób wytwarzania Δ - -izozasad alkaloidów kory chinowej przez katalityczną izomeryzację, oznaczonych wzorami 1 i 2, znamienny tym, że proces izomeryzacji preparatów chininy, chinidyny, cynchonidyny i cynchoniny prowadzi się w sposób jednoetapowy w 50% etanolu jako rozpuszczalniku przy dodatku kwasu solnego i katalizatora 10% palladu na tlenku glinu (10% Pd/Al2C3) w ilości 20 mg na 1 mmol substratu, proces prowadzi się dostarczając energię na sposób mikrofalowy w profesjonalnym reaktorze w temperaturze zaprogramowanej na 65-75°C, reakcję prowadzi się selektywnie przez okres 25-55 min, a produkty wyodrębnia się z wykorzystaniem chromatografii kolumnowej.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386694A PL212263B1 (pl) | 2008-12-04 | 2008-12-04 | Sposób wytwarzania Δ - -izozasad alkaloidów kory chinowej przez katalityczną izomeryzację |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL386694A PL212263B1 (pl) | 2008-12-04 | 2008-12-04 | Sposób wytwarzania Δ - -izozasad alkaloidów kory chinowej przez katalityczną izomeryzację |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL386694A1 PL386694A1 (pl) | 2010-06-07 |
| PL212263B1 true PL212263B1 (pl) | 2012-09-28 |
Family
ID=42990463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL386694A PL212263B1 (pl) | 2008-12-04 | 2008-12-04 | Sposób wytwarzania Δ - -izozasad alkaloidów kory chinowej przez katalityczną izomeryzację |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL212263B1 (pl) |
-
2008
- 2008-12-04 PL PL386694A patent/PL212263B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL386694A1 (pl) | 2010-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6990183B2 (ja) | キラルスピロビインダン骨格化合物及びその製造方法 | |
| CN112174957B (zh) | 一种合成5-硒基吲哚并[2,1-a]异喹啉-6(5H)-酮化合物的方法 | |
| Rachwalski et al. | Aziridine ring-containing chiral ligands as highly efficient catalysts in asymmetric synthesis | |
| JPS63275582A (ja) | ２−アミノイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法 | |
| Yuan et al. | Iron-catalyzed regioselective direct coupling of aromatic aldehydes with coumarins leading to 3-aroyl coumarins | |
| Ponra et al. | Al (OTf) 3-Catalyzed Preparation of 4-Hydroxy-3-propargylic Coumarins and Subsequent Regioselective Cyclization towards Furo-or Pyrano [3, 2-c] coumarins | |
| Liu et al. | Palladium-catalyzed site-selective hydrogen isotope exchange (HIE) reaction of arylsulfonamides using amino acid auxiliary | |
| WO1997014670A1 (en) | Lignans, a process for their production and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| Arshad et al. | A convenient synthesis of β-carbolines by iron-catalyzed aerobic decarboxylative/dehydrogenative aromatization of tetrahydro-β-carbolines under air | |
| CN103408525B (zh) | 一种黄酮类化合物的合成方法及其应用 | |
| Lenoble et al. | Diastereoselective cyclocarbonylation of isopulegol by palladium (II) complexes containing no chiral ligands | |
| CN107032972B (zh) | 具有2’-羟基查尔酮结构Diels-Alder产物的制备方法 | |
| JP7205059B2 (ja) | エボジアミンの製造方法 | |
| CN103319548B (zh) | 一种蔗糖-6-乙酸酯的提纯方法 | |
| PL212263B1 (pl) | Sposób wytwarzania Δ - -izozasad alkaloidów kory chinowej przez katalityczną izomeryzację | |
| CN113717135A (zh) | 羰基取代的苯并二氢呋喃、苯并二氢吡喃化合物的合成方法 | |
| Gan et al. | Photocatalytic CH alkylation of coumarins mediated by triphenylphosphine and sodium iodide | |
| KR20080013162A (ko) | 용액상 평행 조합화학을 이용한 크로몬-3-카복실산유도체의 제조방법 | |
| CN107163048A (zh) | 可见光催化反应合成6‑联芳基取代嘌呤(核苷)的方法 | |
| Chowdhury | A novel one-pot synthesis of substituted 1, 4-dihydropyridines and its application to total synthesis of the alkaloid isoalamarine from Alangium lamarckii Thw. | |
| Anderson et al. | Asymmetric rhodium-catalysed addition of arylboronic acids to acyclic unsaturated esters containing a basic γ-amino group | |
| CN114621220A (zh) | 吲哚并[3,2-c]喹啉类化合物及其合成方法 | |
| US3364196A (en) | Dihydrochalcone derivatives and method for their production | |
| CN110028394A (zh) | 一种茚酮及其衍生物的合成方法 | |
| Boucard et al. | C-glycosylated phenylalanine synthesis by palladium-catalyzed cross-coupling reactions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111204 |