PL208024B1 - Nowe podstawione N-sulfonyloformamidyny, ich zastosowanie oraz sposób ich otrzymywania - Google Patents
Nowe podstawione N-sulfonyloformamidyny, ich zastosowanie oraz sposób ich otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL208024B1 PL208024B1 PL384176A PL38417607A PL208024B1 PL 208024 B1 PL208024 B1 PL 208024B1 PL 384176 A PL384176 A PL 384176A PL 38417607 A PL38417607 A PL 38417607A PL 208024 B1 PL208024 B1 PL 208024B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- nitrophenyl
- reaction
- naphthyl
- general formula
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- -1 2-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims description 72
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- VDFCGVHHHJDPFQ-UHFFFAOYSA-N N-sulfonylmethanimidamide Chemical class N=CN=S(=O)=O VDFCGVHHHJDPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LTMRLZSHHUFQDP-UHFFFAOYSA-N 3,5,6,7a-tetrahydro-2h-[1,3]oxazolo[2,3-b][1,3]oxazole Chemical compound C1COC2OCCN21 LTMRLZSHHUFQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 10
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 claims description 10
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 10
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 10
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 16
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical class NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- GNDKYAWHEKZHPJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonimidic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O GNDKYAWHEKZHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STYQHICBPYRHQK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 STYQHICBPYRHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPZGXONNVLTQDE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 SPZGXONNVLTQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZFABSTXSNEQH-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 KQZFABSTXSNEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWKKYJLAUWFPDB-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 QWKKYJLAUWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000746129 Aniara Species 0.000 description 1
- GIFKVQOPAJDJLO-SZVLODPRSA-N CC=1N=C(SC=1C)\N=N\C(=N\NC1=CC=CC=C1)\C1=CC=CC=C1 Chemical compound CC=1N=C(SC=1C)\N=N\C(=N\NC1=CC=CC=C1)\C1=CC=CC=C1 GIFKVQOPAJDJLO-SZVLODPRSA-N 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000012571 GlutaMAX medium Substances 0.000 description 1
- 101000573199 Homo sapiens Protein PML Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 102000054896 human PML Human genes 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- CPJOEYQBDHTQLQ-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dibromophenyl)sulfonyl-n,n-bis(2-hydroxyethyl)methanimidamide Chemical compound OCCN(CCO)C=NS(=O)(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1 CPJOEYQBDHTQLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKOFBDHYTMYVGJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-sulfamoylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 PKOFBDHYTMYVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBLLSQMOMPTMC-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 SWBLLSQMOMPTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione pochodne N-sulfonyloformamidyny o ogólnym wzorze 1, sposób otrzymywania nowych oraz znanych podstawionych pochodnych N-sulfonyloformamidyn o ogólnym wzorze 1, oraz zastosowanie nowych podstawionych pochodnych N-sulfonyloformamidyn.
Znany jest związek N,N-Di(2-hydroxyethyl)-N'-(3,5-dibromophenylsulfonyl)formamidina, który został ujawniony w patencie USA nr 3953492 gdzie podano sposób jego otrzymywania polegający na reakcji eteru O-etylo-N-(3-jodo-5-cyjanophenylsulfonyl)formiminowego z dimetyloaminą w roztworze toluenu przy czym roztwór jest nasycany gazową dimetyloamina.
Nowymi podstawionymi pochodnymi N-sulfonyloformamidynami według wynalazku są związki o ogólnym wzorze 1,
w którym:
- R1 oznacza -OH, halogen lub grupę -OSO2CH3
- R2 oznacza: 1-naftyl, 2-naftyl, 4-metylofenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 4-chloro-3-nitrofenyl, 4-acetyloaminofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-jodofenyl.
W drugim aspekcie wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania nowych oraz znanych podstawionych pochodnych N-sulfonyloformamidyny o ogólnym wzorze 1, w którym
- R1 oznacza -OH,
- R2 dla nowych związków oznacza: 1-naftyl, 2-naftyl, 4-metylofenyl, 2-nitrofenyl, 3- nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 4-chloro-3-nitrofenyl, 4-acetyloaminofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-jodofenyl
- natomiast dla znanych R2 oznacza: podstawione i niepodstawione jedno-, dwu- lub trójpierścieniowe grupy aromatyczne lub heteroaromatyczne posiadające równe lub różne podstawniki takie jak halogen, grupa alkilowa, arylowa, acylowa, alkoksylowa, O-alkilokarboksylowa, nitrylowa, dialkiloaminowa, alkilotiolowa, alkilosulfonylowa, acyloaminowa, nitrowa, przy czym R2 nie oznacza jakichkolwiek pierścieni heteroaromatycznych posiadających w pierścieniu grupę NH.
Sposób według wynalazku, otrzymywania podstawionych pochodnych N-sulfonyloformamidyny o ogólnym wzorze 1, w których R1 oznacza -OH, a R2 posiada wyżej podane znaczenie polega na reakcji, przedstawionej na schemacie 1, pomiędzy odpowiednim sulfonamidem o ogólnym wzorze 2,
O 2 II
R—S-NH2 II ° (2) w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, a bicyklicznym amidoacetalem 1-aza-4,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktanem o wzorze 3 (ADBO).
PL 208 024 B1
Reakcję syntezy według wynalazku prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych wybranych z grupy: N,N-dialkiloamidy, sulfotlenki, wę glowodory aromatyczne, ketony, alkohole, estry, nitryle, etery, węglowodory chlorowane lub ich mieszaninach.
Korzystne jest prowadzenie reakcji w rozpuszczalnikach wybranych z grupy: DMF, DMSO, aceton, butanon, metanol, etanol, izopropanol, acetonitryl, diglym, dioksan lub ich mieszaniny.
Szczególnie korzystne jest prowadzenie reakcji w acetonie.
Korzystne jest prowadzenie reakcji pomiędzy równoważnymi molowo ilościami obu substratów.
Reakcję syntezy według wynalazku prowadzi się w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, ale nie wyższej niż 100°C, przez okres od 10 minut do 7 dni.
Korzystnie reakcje prowadzi się w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika jednak nie wyższej niż 80°C przez okres od 30 min do 3 dni.
Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt reakcji oczyszcza się przez krystalizację z rozpuszczalnika wybranego z grupy: alkohole, ketony, estry, etery, nitryle lub ich mieszaniny.
Korzystnie krystalizację prowadzi się z rozpuszczalnika wybranego z grupy butanon, aceton, metanol, etanol, izopropanol, butanol, octan, etylu, acetonitryl, dioksan lub ich mieszaniny, a w szczególności z alkoholu etylowego, acetonu lub octanu etylu.
W trzecim aspekcie wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania nowych podstawionych pochodnych N-sulfonyloformamidyny o ogólnym wzorze 1, w którym
- R1 oznacza grupę -OSO2CH3
- R2 oznacza: 1-naftyl, 2-naftyl, 4-metylofenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 4-chloro-3-nitrofenyl, 4-acetyloaminofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-jodofenyl.
Sposób, według wynalazku, otrzymywania podstawionych pochodnych N-sulfonyloformamidyny o ogólnym wzorze 1, w których R1 oznacza -SO2CH3 a R2 ma wyż ej podane znaczenie, polega na reakcji pomiędzy odpowiednią podstawioną pochodną N-sulfonyloformamidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza -OH, a R2 posiada wyż ej podane znaczenie z chlorkiem metanosulfonylowym w rozpuszczalniku organicznym w obecności Ill-rzę dowej aminy.
Reakcję syntezy prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy: węglowodory, chlorowane węglowodory, etery lub ich mieszaniny. Korzystne jest prowadzenie reakcji w rozpuszczalniku wybranym z grupy: dichlorometan, chloroform, benzen, eter etylowy, tetrahydrofuran lub ich mieszaniny. Szczególnie korzystne jest prowadzenie reakcji w dichlorometanie.
W reakcji stosuje się Ill-rzędową aminę wybraną z grupy: trialkiloaminy lub pochodne pirydyny, a w szczególności trietyloaminę .
Korzystne jest prowadzenie procesu syntezy według następującej procedury. Do roztworu III-rzędowej aminy w odpowiednim rozpuszczalniku wprowadza się odpowiednią pochodną N-sulfonyloformamidyny, a następnie wkrapla się chlorek metanosulfonylowy. Podczas wkraplania chlorku metanosulfonowego mieszaninę reakcyjną miesza się oraz intensywnie chłodzi do możliwie najniższych temperatur, przy czym temperatura nie powinna być wyższa od 0°C. Stopień schłodzenia mieszaniny reakcyjnej zależy od rodzaju użytego rozpuszczalnika.
Po zakończeniu reakcji i oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość miesza się z wodą. Wypada osad, który się odsącza, przemywa wodą i suszy. Produkt reakcji może być dodatkowo oczyszczany znanymi metodami.
Do reakcji może być stosowana pochodna hydroksylowa N-sulfonyloformamidyn otrzymana sposobem według wynalazku.
W czwartym aspekcie wynalazek dotyczy sposobu otrzymywania nowych podstawionych pochodnych N-sulfonyloformamidyny o ogólnym wzorze 1, w którym
PL 208 024 B1
- R1 oznacza halogen.
- R2 oznacza: 1-naftyl, 2-naftyl, 4-metylofenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 4-chloro-3-nitrofenyl, 4-acetyloaminofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-jodofenyl
Sposób, według wynalazku, otrzymywania, podstawionych pochodnych N-sulfonyloformamidyny o ogólnym wzorze 1, w których R1 oznacza halogen, a R2 ma wyżej podane znaczenie, polega na reakcji pomiędzy odpowiednią podstawioną N-sulfonyloformamidyną o ogólnym wzorze, 1 w którym R1 oznacza grupę -SO2CH3, a R2 posiada wyżej podane znaczenie z chlorkiem tetra-n-alkiloamoniowym, korzystnie z chlorkiem tetra-n-butyloamoniowym.
Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy: chlorowane węglowodory, ketony, etery, lub ich mieszaniny. Korzystne jest prowadzenie reakcji w acetonie.
Surowy produkt oczyszcza się, korzystnie na kolumnie chromatograficznej wypełnionej żelem krzemionkowym stosując, jako eluent aceton lub octan etylu.
W pią tym aspekcie wynalazek dotyczy zastosowania nowych zwią zków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę -OSO2CH3 lub halogen, a R2 ma wyż ej podane znaczenie, w terapii u ludzi lub w weterynarii w leczeniu ssaków w szczególności, jako substancje aktywne w lekach znajdujących zastosowanie w leczeniu chorób nowotworowych.
Związki te z uwagi na aktywność cytostatyczną mogą być stosowane w terapii chorób nowotworowych. Obecna w związkach grupa N,N-bis(2-metylosulfonyloksetylo)aminowa lub N,N-bis(2-halogenoetylo)aminowa, poprzez spontaniczną cyklizację łańcuchów 2-metylosulfonyloksyetylowych lub 2-halogenoetylowych, może ulegać przekształceniu do nukleofilowego kationu azarydyniowego (etylenoimmoniowego), który reaguje z DNA oraz innymi komórkowymi biomolekułami powodując powstawanie niefizjologicznych produktów zakłócających normalny cykl komórkowy i hamujących proces podziału komórek.
Struktura nowych cząsteczek według wynalazku umożliwia racjonalne utajanie pochodnych N,N-bis(2-metylosulfonyloksyetylo)aminy lub N,N-bis(2-halogenoetylo)aminy w taki sposób, aby te cytotoksyczne związki, nie wykazując ogólnoustrojowego szkodliwego działania, uaktywniały się selektywnie w obrębie tkanki nowotworowej.
W szóstym aspekcie przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowych podstawionych pochodnych N-sulfonyloformamidyny, według wynalazku, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza -OH, a R2 ma wyżej podane znaczenie, jako pośrednich substancji do syntezy związków o ogólnym wzorze 1, gdzie R1 stanowi halogen lub grupę metanosulfonyloksylową, a R2 posiada wyżej podane znaczenie.
Sposób otrzymywania według wynalazku nowych podstawionych pochodnych N-sulfonyloformamidyny, poprzez reakcję odpowiednich związków z bicyklicznym amidoacetalem, jakim jest 1-aza-4,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktan (ADBO), daje początek nowej, prostej metodzie syntezy związków zawierających ugrupowania N,N-bis(2-hydroksyetylo)aminowe, N,N-bis(2-metylosulfonyloksyetylo)aminowe lub N,N-bis(2-halogenoetylo)aminowe.
Wytwarzanie nowych związków według niniejszego wynalazku, oraz ich zastosowanie przedstawiono w poniższych przykładach, które ilustrują wynalazek lecz nie ograniczają jego zakresu. Strukturę otrzymanych związków potwierdzono przy użyciu spektroskopii jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR).
P r z y k ł a d 1
W kolbie okr ą g ł odennej o pojemnoś ci 100 ml, wyposaż onej w chł odnicę zwrotną zakoń czoną rurką z bezwodnym chlorkiem wapnia, w 30 ml acetonu rozpuszczono 7,08 g 4-bromo-benzenosulfonamidu i 3,46 g ADBO, a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia mieszaniny przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt przekrystalizowano z etanolu. Wydzielony osad odsączono, przemyto niewielką ilością octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 9,58 g N,N-bis(2-hydroksyetylo)-N'-(4-bromofenylosulfonylo)formamidyny z wydajnością 91%, w postaci bezbarwnego, grubokrystalicznego osadu o t.t. 127 - 129°C.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.19 (s, 1H, N=CHN), 7.75 - 7.68 (m, 4H, benzen-H), 4.91 (br, 1H, OH), 4.85 (t, 1H, OH), 3.55 - 3.43 (m, 8H, 2 x CH2CH2);
13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 160.72, 142.37, 131.99, 127.92, 125.42, 57.96, 57.51, 55.11, 48.60.
P r z y k ł a d 2
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną zakończoną rurką z bezwodnym chlorkiem wapnia, w 20 ml acetonu rozpuszczono 5,62 g 4-jodo-benzenosulfonamidu i 2,30 g ADBO, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy
PL 208 024 B1 produkt przekrystalizowano z metanolu. Wydzielony osad odsączono, przemyto niewielką ilością octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 6,74 g N,N-bis(2-hydroksyetylo)-N'-(4-jodofenylosulfonylo)formamidyny z wydajnością 85%, w postaci bezbarwnego, grubokrystalicznego osadu o t.t. 146 - 149°C.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.18 (s, 1H, N=CH-N), 7.91 (bd, 2H, 2,6-benzen-H), 7.53 (bd, 2H,
3.5- benzen-H), 4.91 (br, 1H, OH), 4.85 (t, 1H, OH), 3.54 - 3.41 (m, 8H, 2 x CH2-CH2);
13C -NMR (DMSO-d6, ppm) δ 160.68, 142.72, 137.82, 127.67, 99.41, 57.95, 57.51, 55.11, 48.59
P r z y k ł a d 3
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną zakończoną rurką z bezwodnym chlorkiem wapnia, w 30 ml acetonu rozpuszczono 6,07 g 4-nitrobenzenosulfonamidu i 3,46 g ADBO, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt przekrystalizowano z etanolu. Wydzielony osad odsączono, przemyto niewielką ilością octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 9,49 g N,N-bis(2-hydroksyetylo)-N'-(4-nitrofenylosulfonylo)formamidy ny z wydajnością 99%, w postaci jasnosłomkowego, drobnokrystalicznego osadu o t.t. 87 - 89°C.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.36 - 8.33 (m, 2H, 3,5-benzen-H), 8.23 (s, 1H, N=CH-N), 8.03 - 8.00 (m, 2H, 2,6-benzen-H), 4.94 (br, 1H, OH), 4.87 (t, 1H, OH), 3.56 - 3.47 (m, 8H, 2 x CH2-CH2);
13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 161.04, 149.10, 148.46, 127.39, 124.36, 57.85, 57.46, 55.15, 48.67.
P r z y k ł a d 4
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną zakończoną rurką z bezwodnym chlorkiem wapnia, w 30 ml acetonu rozpuszczono 6,43 g 4-acetyloaminobenzenosulfonamidu i 3,46 g ADBO, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt przekrystalizowano z metanolu. Wydzielony osad odsączono, przemyto niewielką ilością octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 9,42 g N,N-bis(2-hydroksyetylo)-N'-(4-acetyloaminofenylosulfonylo)formamidyny z wydajnością 95%, w postaci białego, bardzo drobnego, krystalicznego osadu o t.t. 161 - 162°C.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 11.93 (s, 1H, Ph-NH-CO), 8.14 (s, 1H, N=CH-N), 7.86 (bd, 2H,
2.6- benzen-H), 7.78 (bd, 2H, 3,5-benzen-H), 4.91 (br, 1H, OH), 4.83 (t, 1H, OH), 3.56 - 3.43 (m, 8H, 2 x CH2-CH2), 2.16 (s, 3H, COCH3);
13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 167.94, 160.28, 142.43, 140.58, 129.93, 122.82, 57.86, 57.54, 55.17, 48.59, 24.02.
P r z y k ł a d 5
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną zakończoną rurką z bezwodnym chlorkiem wapnia, w 30 ml acetonu rozpuszczono 5,14 g 4-metylobenzenosulfonamidu i 3,46 g ADBO, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a oleistą pozostałość ogrzano z niewielką ilością octanu etylu i pozostawiono do wykrystalizowania produktu. Wydzielony osad odsączono, przemyto niewielką ilością octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 6,62 g N,N-bis(2-hydroksyetylo)-N'-(4-metylofenylosulfonylo)formamidyny z wydajnością 77%, w postaci bezbarwnego, grubokrystalicznego osadu.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.17 (s, 1H, N=CH-N), 7.66 - 7.62 (m, 2H, 2,6-benzen-H), 7.34 -7.31 (m, 2H, 3,5-benzen-H), 4.91 (br, 1H, OH, zanika w D2O),4.86 (t, 1H, OH, zanika w D2O), 3.52 - 3.41 (m, 8H, 2 x CH2CH2), 2.35 (s, 3H, Ph-CH3);
13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 160.41, 141.81, 140.27, 129.34, 125.82, 58.01, 57.50, 55.04, 48.49, 20.91.
P r z y k ł a d 6
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną zakończoną rurką z bezwodnym chlorkiem wapnia, w 30 ml acetonu rozpuszczono 6,07 g 2-nitrobenzenosulfonamidu i 3,46 g ADBO, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt przekrystalizowano z etanolu. Wydzielony osad odsączono, przemyto niewielką ilością octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 8,74 g N,N-bis(2-hydroksyetylo)-N'-(2-nitrofenylosulfonylo)formamidyny z wydajnością 92%, w postaci bezbarwnego, drobnokrystalicznego osadu o t.t. 86 - 88°CC.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.13 (s, 1H, N=CH-N), 8.06 - 7.77 (m, 4H, 3,4,5,6-benzen-H), 4.95 - 4.89 (m, 2H, 2 x OH, zanika w D2O), 3.58 - 3.48 (m, 8H, 2 x CH2-CH2);
13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 161.07, 147.26, 134.46, 133.57, 132.35, 129.47, 124.06, 58.21, 57.57, 55.38, 48.95.
PL 208 024 B1
P r z y k ł a d 7
W kolbie okr ą g ł odennej o pojemnoś ci 100 ml, wyposaż onej w chł odnicę zwrotną zakoń czoną rurką z bezwodnym chlorkiem wapnia, w 30 ml acetonu rozpuszczono 5,75 g 4-chlorobenzenosulfonamidu i 3,46 g ADBO, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt przekrystalizowano z octanu etylu. Wydzielony osad odsą czono, przemyto niewielką ilością octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 9,00 g N,N-bis(2-hydroksyetylo)-N'-(4-chlorofenylosulfonylo)formamidyny z wydajnością 98%), w postaci bezbarwnego, grubokrystalicznego osadu o t.t. 101 - 102°C.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.19 (s, 1H, N=CH-N), 7.77 (bd, 2H, 2,6-benzen-H), 7.60 (bd, 2H, 3,5-benzen-H), 4.92 (br, 1H, OH), 4.85 (t, 1H, OH), 3.55 - 3.43 (m, 8H, 2 x CH2-CH2);
13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 160.49, 141.89, 136.35, 128.82, 127.59, 57.96, 57.39, 54.96, 48.60.
P r z y k ł a d 8
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną zakończoną rurką z bezwodnym chlorkiem wapnia, w 30 ml acetonu rozpuszczono 5,17 g 4-aminobenzenosulfonamidu i 3,46 g ADBO, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt przekrystalizowano z etanolu. Wydzielony osad odsączono, przemyto niewielką ilością octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 8,58 g N,N-bis(2-hydroksyetylo)-N'-(4-aminofenylosulfonylo)formamidyny z wydajnością 99%, w postaci beżowego, drobnokrystalicznego osadu.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.09 (s, 1H, N=CH-N), 7.38 (d, 2H, 2,6-benzen-H), 6.57 (d, 2H, 3,5-benzen-H), 5.80 (s, 2H, NH2), 4.90 - 4.82 (dt, 2H, 2 x OH), 3.53 - 3.48 (m, 8H, 2 x CH2-CH2);
13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 159.73, 151.92, 128.65, 127.69, 112.63, 58.21, 57.58, 54.99, 48.43.
P r z y k ł a d 9
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną zakończoną rurką z bezwodnym chlorkiem wapnia, w 30 ml acetonu rozpuszczono 7,1 g 4-chloro-3-nitrobenzenosulfonamidu i 3,46 g ADBO, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt przekrystalizowano z etanolu. Wydzielony osad odsączono, przemyto niewielką ilością octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 10,24 g N,N-bis(2-hydroksyetylo)-N'-(4-chloro-3-nitrofenyIosulfonylo)formamidyny z wydajnością 97%, w postaci jasnożółtego, drobnokrystalicznego osadu o t.t. 126 - 127°C.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.39 (d, 1H, 2-benzen-H), 8.23 (s, 1H, N=CH-N), 8.05 - 8.02 (dd, 1H, 6-benzen-H), 7.94 (d, 1H, 5-benzen-H), 4.93 (br, 1H, OH), 4.86 (t, 1H, OH), 3.56 - 3.47 (m, 8H, 2 x CH2-CH2);
13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 161.28, 147.42, 143.27, 132.79, 130.74, 128.47, 123.12, 57.85, 57.48, 55.18, 48.70.
P r z y k ł a d 10
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną zakończoną rurką z bezwodnym chlorkiem wapnia, w 30 ml acetonu rozpuszczono 3,10 g naftaleno-1-sulfonamidu i 1,73 g ADBO, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt przekrystalizowano z etanolu. Wydzielony osad odsączono, przemyto niewielką ilością octanu etylu i wysuszono. Otrzymano 4,58 g N,N-bis(2-hydroksyetylo)-N'-(1-naftylosulfonylo)formamidyny z wydajnością 95%, w postaci bezbarwnego, drobnokrystalicznego osadu o t.t. 110-112°C.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.70 (d, 1H, 8-naftalen-H), 8.27 (s, 1H, N=CH-N), 8.17 - 8.03 (m, 3H, 2,4,5-naftalen-H), 7.72 - 7.58 (m, 3H, 3,6,7-naftalen-H), 4.90 (s, 1H, OH), 4.84 (t, 1H, OH), 3.53 - 3.46 (m, 8H, 2 x CH2-CH2);
13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 160.35, 138.40, 133.76, 133.06, 128.65, 127.76, 127.48, 126.66, 126.23, 125.50, 124.50, 58.00, 57.48, 55.14, 48.72.
P r z y k ł a d 11
W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną zakończoną rurką z bezwodnym chlorkiem wapnia, w 30 ml acetonu rozpuszczono 5,75 g naftaleno-2-sulfonamidu i 3,46 g ADBO, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt przekrystalizowano z etanolu. Wydzielony osad odsączono, przemyto niewielką ilością octanu etylu i wyPL 208 024 B1 suszono. Otrzymano 9,00 g N,N-bis(2-hydroksyetylo)-N'-(2-naftylosulfonylo)-formamidyny z wydajnością 98%), w postaci beżowego, grubokrystalicznego osadu o t.t. 101 -102°C.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H, 1-naftaien-H); 8,28 (s, 1H, N=CH-N);
8.14 - 8,11 (m, 1H, 8-naftalen-H); 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H, 4-naftalen-H); 8,02 - 7,99 (m, 1H, 5-naftalen-H); 7,79 (dd, J = 8,7 Hz, 2,0 Hz, 1H, 3-naftalen-H); 7,69 - 7,61 (m, 2H, 6,7-naftalen-H); 4,96; 4,88 (br.t, t, J = 5,2 Hz, 1H, 1H, 2 x OH); 3,57 - 3,47 (m, 8H, 2 x CH2OH2).
13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 160,70; 140,14; 133,83; 131,78; 129,09; 129,03; 128,39; 127,76; 127,41; 126,00; 122,27; 58,03; 57,53; 55,12; 48,59.
P r z y k ł a d 12
W koibie okrągłodennej o pojemności 250 mi, zamkniętej rurką z bezwodnym chiorkiem wapnia, 7,02 g N,N-bis(2-hydroksyetyio)-N'-(4-bromofenyiosuifonyio)formamidyny zawieszono w roztworze 9,1 mi trietyioaminy w 100 mi dichiorometanu. Po schłodzeniu otrzymanej mieszaniny do -10°C wkropiono do niej, intensywnie mieszając, 4,6 mi chiorku metanosuifonyiowego, utrzymując temperaturę poniżej -5°C. Po wkropieniu całej iiości chiorku, zawartość koiby mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 12 godzin, po czym rozpuszczainik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 200 mi wody. Wydzieiony osad odsączono, przemyto wodą, następnie dwukrotnie małą iiością izopropanoiu i wysuszono. Otrzymano 9,26 g N,N-bis(2-metyiosuifonyioksyetyio)-N'-(4-bromofenyiosuifonyio)formamidyny z wydajnością 91%, w postaci białego, bezpostaciowego osadu.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.35 (s, 1H, N=CH-N), 7.75 - 7.68 (m, 4H, 2,3,5,6-benzen-H), 4.41,4.34 (t, t, 2H, 2H, 2 x CH2-OSO2), 3.89, 3.77 (t, t, 2H, 2H, 2 x CH2-N), 3.20, 3.14 (s, s, 3H, 3H, 2 x SO2-CH3);
13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 161.90, 141.57, 132.04, 128.01, 125.74, 66.96, 65.88, 50.89, 45.02, 36.72, 36.62.
P r z y k ł a d 13
W koibie okrągłodennej o pojemności 100 mi, zamkniętej rurką z bezwodnym chiorkiem wapnia, 4,76 g N,N-bis(2-hydroksyetyio)-N'-(4-nitrofenyiosuifonyio)formamidyny zawieszono w roztworze 7,0 mi trietyioaminy w 75 mi dichiorometanu. Po schłodzeniu otrzymanej mieszaniny do -10°C wkropiono do niej, intensywnie mieszając, 3,5 mi chiorku metanosuifonyiowego, utrzymując temperaturę poniżej -5°C. Po wkropieniu całej iiości chiorku, zawartość koiby mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 12 godzin, po czym rozpuszczainik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 150 mi wody. Wydzieiony osad odsączono, przemyto wodą, następnie dwukrotnie małą iiością izopropanoiu i wysuszono. Otrzymano 5,22 g N,N-bis(2-metyiosuifonyioksyetyio)-N'-(4-nitrofenyiosuifonyio)formamidyny z wydajnością 91%, w postaci białego, bezpostaciowego osadu.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.41 (s, 1H, N=CH-N), 8.35 - 8.31 (m, 3,5-benzen-H), 8.05 - 8.01 (m, 2,6-benzen-H), 4.42, 4.35 (t, t, 2H, 2H, 2 x CH2OSO2), 3.92, 3.81 (t, t, 2H, 2H, 2 x CH3-N), 3.20,
3.14 (s, s, 3H, 3H, 2 x SO2OH3);
13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 162.41, 149.26, 147.68, 127.54, 124.38, 66.91, 65.88, 50.96, 45.10,3 6.75, 36.62.
P r z y k ł a d 14
W koibie okrągłodennej o pojemności 250 mi, zamkniętej rurką z bezwodnym chiorkiem wapnia, 4,76 g N,N-bis(2-hydroksyetyio)-N'-(2-nitrofenyiosuifonyio)formamidyny zawieszono w roztworze 9,1 mi trietyioaminy w 100 mi dichiorometanu. Po schłodzeniu otrzymanej mieszaniny do -10°C wkropiono do niej, intensywnie mieszając, 4,6 mi chiorku metanosuifonyiowego utrzymując temperaturę poniżej -5°C. Po wkropieniu całej iiości chiorku, zawartość koiby mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 12 godzin, po czym rozpuszczainik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 200 mi wody. Wydzieiony osad odsączono, przemyto wodą, następnie dwukrotnie małą iiością izopropanoiu i wysuszono. Otrzymano 7,85 g N,N-bis(2-metyiosuifonyioksyetyio)-N'-(2-nitrofenyiosuifonyio)formamidyny z wydajnością 83%, w postaci białego, bezpostaciowego osadu.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.30 (s, 1H, N=CH-N), 8.05 - 7.77 (m, 3,4,5,6-benzen-H), 4.43 - 4.31 (m, 4H, 2 x CH2-OSO2), 3.93, 3.81 (t, t, 2H, 2H, 2 x CH2-N), 3.19, 3.13 (s, s, 3H, 3H, 2 x SO2-CH3);
13C-NMR (DMS)-d6, ppm) δ 162.29, 147.25, 133.90, 133.67, 132.47, 129.48, 124.18, 66.89, 65.82, 51.12, 45.34, 36.75, 36.58.
P r z y k ł a d 15
W koibie okrągłodennej o pojemności 250 mi, zamkniętej rurką z bezwodnym chiorkiem wapnia, 7,04 g N,N-bis(2-hydroksyetyio)-N'-(4-chioro-3-nitrofenyiosuifonyio)formamidyny zawieszono w roztworze 9,1 mi trietyioaminy w 100 mi dichiorometanu. Po schłodzeniu otrzymanej mieszaniny do -10°C wkropiono do niej, intensywnie mieszając, 4,6 mi chiorku metanosuifonyiowego utrzymując temperatu8
PL 208 024 B1 rę poniżej -5°C. Po wkropleniu całej ilości chlorku, zawartość kolby mieszano w temperaturze pokojowej jeszcze przez 12 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 200 ml wody. Wydzielony osad odsączono, przemyto wodą, następnie dwukrotnie małą ilością izopropanolu i wysuszono. Otrzymano 9,51 g N,N-bis(2-metylosulfonyloksyetylo)-N'-(4-chloro-3-nitrofenylo-sulfonylo)formamidyny z wydajnością 94%, w postaci jasnożółtego, bezpostaciowego osadu.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.40 (s, 1H, 2-benzen-H), 8.39 (s, 1H, N=CH-N), 8.06 - 8.03 (dd, 1H, 6-benzen-H), 7.92 (d, 1H, 6-benzen-H), 4.42, 4.34 (t,t, 2H, 2H, 2 x CH2-OSO2), 3.91,3.80 (t,t, 2H, 2H, 2 x CH2-N), 3.19, 3.13 (s, s, 3H, 3H, 2 x SO2-CH3);
13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 162.52, 147.41, 142.39, 132.84, 130.88, 128.85, 123.30, 66.96, 65.94, 51.06, 45.20, 36.77, 36.62.
P r z y k ł a d 16
W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną zakończoną rurką z bezwodnym chlorkiem wapnia, w 20 ml acetonu rozpuszczono 1,52 g N,N-bis(2-metylosulfonyloksyetylo)-N'-(4-bromofenylosulfonylo)formamidyny i 3,55 g chlorku tetra-n-butyloamoniowego, a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia mieszaniny przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a do otrzymanej oleistej masy dodano 5 ml octanu etylu i przepuszczono przez krótką kolumną wypełnioną żelem krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu. Rozpuszczalnik odparowano, a produkt wysuszono. Otrzymano 1,10 g N,N-bis(2-chloroetylo)-N'-(4-bromo-fenylosulfonylo)formamidyny z wydajnością 94%, w postaci białego, krystalicznego osadu.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.29 (s, 1H, N=CH-N), 7.73 - 7.64 (m, 4H, 2,3,5,6-benzen-H), 3.56 - 3.42 (m, 8H, 2 x CH2-CH2);
13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 161.02, 142.03, 132.16, 127.99, 125.55, 42.99, 42.78, 42.18, 41.34.
P r z y k ł a d 17
W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 ml, wyposażonej w chłodnicę zwrotną zakończoną rurką z bezwodnym chlorkiem wapnia, w 20 ml acetonu rozpuszczono 1,42 g N,N-bis(2-metylosulfonyloksyetylo)-N'-(2-nitrofenylosulfonylo)formamidyny i 3,55 g chlorku tetra-n-butyloamoniowego, a następnie ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia mieszaniny przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a do otrzymanej oleistej masy dodano 5 ml octanu etylu i przepuszczono przez krótką kolumną wypełnioną żelem krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu. Rozpuszczalnik odparowano, a produkt wysuszono. Otrzymano 0,99 g N,N-bis(2-chloroetylo)-N'-(2-nitrofenylosulfonylo)formamidyny z wydajnością 94%, w postaci białego, krystalicznego osadu.
1H-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 8.21 (s, 1H, N=CH-N), 8.07 - 7.78 (m, 4H, 3,4,5,6-benzen-H), 3.55 - 3.40 (m, 8H, 2 xCH2-CH2);
13C-NMR (DMSO-d6, ppm) δ 161.52, 147.25, 134.16, 133.75, 132.62, 129.49, 124.12, 43.06, 42.80, 42.16, 41.38.
P r z y k ł a d y 18 - 23
W celu oceny aktywności cytostatycznej wybranych nowych związków wykonano test MTT na komórkach linii ludzkiej białaczki promielocytarnej HL-60. Jako związek porównawczy użyto cispaltynę.
Obserwacja żywotności i proliferacji badanych komórek nowotworowych polegała na kolorymetrycznym badaniu procesu przemiany żółtego bromku-(4,5-dimetylotiazo-2-ilo)-2,5-difenylotetrazolu (MTT) w fioletowy produkt metabolizmu, którym jest 4,5-dimetylo-2-{(E)-[(E)-fenylo(fenylohydrazono)metylo]diazenylo}-1,3-tiazol (formazan). Ilość powstającego formazanu jest miarą żywotności i ilości żywych komórek w hodowlanej kolonii.
Komórki HL-60 hodowane były w medium RPMl 1640 + GlutaMax z dodatkiem 10% odbiałczanego osocza wołowego (FBS). Medium zawierało 2 mM glutaminy, 4,5 g/L glukozy, 1 mM pirogronianu sodu, 100 μg/ml streptomycyny i 100 U/ml penicyliny. Komórki hodowano w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w 37°C.
W każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach. Doświadczenia powtarzano, co najmniej trzy razy.
Roztwory testowanych związków cispalatyny i N,N-bis(2-metanosulfonyloetylo)-N'-(4-benzyloksy)fenyloformamidyn o stężeniu 1 mg/ml przygotowywano ex tempore, rozpuszczając 1 mg związku w 100 μl DMSO + 900 μl medium hodowlanego. Rozpuszczalnikiem dla dalszych rozcieńczeń było medium hodowlane. Związki testowano w przedziałach stężeń od 100 do 0,1 Mg/ml.
PL 208 024 B1
W tabeli 1 podano parametr IC50 odpowiadający stężeniu powodującemu 50% zahamowanie rozrostu komórek kolonii.
P r z y k ł a d y 24 - 29
W celu oceny aktywności cytostatycznej wybranych nowych związków wykonano test SRB na komórkach linii ludzkiego raka płuc A549. Do przeprowadzenia oceny użyto testu In Cytotox -NR-SRB firmy Aniara Corporation. Jako związek porównawczy użyto cispaltynę. Komórki A549 hodowane były w medium O-R (OptiMEM + RPMl 1640 1:1) z dodatkiem 5% odbiał czanego osocza woł owego (FBS).
Medium zawierało 2 mM glutaminy, 4,5 g/L glukozy, 1 mM pirogronianu sodu, 100 μg/ml streptomycyny i 100 U/ml penicyliny. Komórki hodowano w wilgotnej atmosferze 5% CO2 w 37°C.
W każdym doświadczeniu próbki zawierające określone stężenia preparatu nanoszono w trzech powtórzeniach. Doświadczenia powtarzano, co najmniej trzy razy.
Roztwory testowanych związków cispalatyny i N,N-bis(2-metanosulfonyloetylo)-N'-(4-benzyloksy)fenyloformamidyn o stężeniu 1 mg/ml przygotowywano ex tempore, rozpuszczając 1 mg związku w 100 gl DMSO + 900 μl medium hodowlanego. Rozpuszczalnikiem dla dalszych rozcieńczeń było medium hodowlane. Związki testowano w przedziałach stężeń od 100 do 0,1 μg/ml.
W tabeli 1 podano parametr IC50 odpowiadający stężeniu powodującemu 50% zahamowanie rozrostu komórek kolonii.
T a b e l a 1
| Przykład | Związek | IC50 [gg/ml] | |
| komórki białaczki promielocytarnej HL-60 | komórki linii ludzkiego raka płuc A549 | ||
| 18 i 24 | N,N-bis(2-metanosulfonyloetylo)-N'-(2-nitrofenylo-sul- fonylo)formamidyna | 24,14±4,32 | - |
| 19 i 25 | N,N-bis(2-chloroetylo)-N'-(2-nitrofenylosulfonylo)for- mamidyna | 32,54±2,5 | 44,87±9,9 |
| 20 i 26 | N,N-bis(2-metanosulfonyloetylo)-N'-(4-nitrofenylosul- fonylo)formamidyna | 28,28±3,42 | 46,65±7,81 |
| 21 i 27 | N,N-bis(2-metanosulfonyloetylo)-N'-(3-chloro-4-nitro- fenylosulfonylo)formamidyna | 2,85±0,39 | 34,51±0,76 |
| 22 i 28 | N,N-bis(2-metanosulfonyloetylo)-N'-(4-bromofenylo- sulfonylo)formamidyna | 25,30±4,99 | 51,85±0,53 |
| 23 i 29 | N,N-bis(2-chloroetylo)-N'-(4-bromofenylosulfonylo)- formamidyna | 15,74±4,12 | 40,72±6,50 |
| cisplatyna | 0,4±0,04 | 0,69±0,06 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (17)
1. Nowe podstawione pochodne N-sulfonyloformamidyny o ogólnym wzorze 1:
w którym:
- R1 oznacza -OH, halogen lub grupę -OSO2CH3 2
- R2 oznacza: 1-naftyl, 2-naftyl, 4-metylofenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 4-chloro-3-nitrofenyl, 4-acetyloaminofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-jodofenyl.
PL 208 024 B1
2. Sposób otrzymywania podstawionych pochodnych N-sulfonyloformamidyn o ogólnym wzorze 1, w którym
- R1 oznacza -OH, 2
- R2 oznacza: podstawione i niepodstawione jedno-, dwu- lub trójpierścieniowe grupy aromatyczne lub heteroaromatyczne posiadające równe lub różne podstawniki takie jak halogen, grupa alkilowa, arylowa, acylowa, alkoksylowa, O-alkilokarboksylowa, nitrylową, dialkiloaminowa, alkilotiolowa, alkilosulfonylowa, acyloaminowa, nitrowa, przy czym R2 nie oznacza jakichkolwiek pierścieni heteroaromatycznych posiadających w pierścieniu grupę NH.
polegający na reakcji pomiędzy odpowiednim sulfonamidem o ogólnym wzorze 2, w którym 2
R2 ma wyżej podane znaczenie, a bicyklicznym amidoacetalem, 1-aza-4,6-dioksabicyklo[3.3.0]oktanem o wzorze 3.
w rozpuszczalniku organicznym.
3. Sposób według zastrz. 2, w którym R2 oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, 4-metylofenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 4-chloro-3-nitrofenyl, 4-acetyloaminofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-jodofenyl.
4. Sposób według zastrz. 2 lub 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych wybranych z grupy: N,N-dialkiloamidy, sulfotlenki, węglowodory aromatyczne, ketony, alkohole, estry, nitryle, etery, węglowodory chlorowane lub ich mieszaniny.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych wybranych z grupy: aceton, metanol, etanol, izopropanol, acetonitryl, lub ich mieszaniny.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w acetonie.
7. Sposób otrzymywania podstawionych pochodnych N-sulfonyloformamidyn o ogólnym wzorze 1, w którym
- R1 oznacza grupę -OSO2CH3 2
- R2 oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, 4-metylofenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 4-chloro-3-nitrofenyl, 4-acetyloaminofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-jodofenyl polegający na reakcji pomiędzy odpowiednio podstawioną pochodną N-sulfonyloformamidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza -OH, a R2 posiada wyżej podane znaczenie z chlorkiem metanosulfonylowym w rozpuszczalniku organicznym w obecności Ill-rzędowej aminy.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności trietyloaminy.
PL 208 024 B1
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych wybranych z grupy: węglowodory, chlorowane węglowodory, etery lub ich mieszaniny.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych wybranych z grupy: CH2CI2, CHCI3, benzen, eter etylowy, THF lub ich mieszaniny.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w dichlorometanie.
12. Sposób otrzymywania podstawionych pochodnych N-sulfonyloformamidyn o ogólnym wzorze 1, w którym
- R1 oznacza halogen 2
- R2 oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, 4-metylofenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 4-chloro-3-nitrofenyl, 4-acetyloaminofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-jodofenyl polegający na reakcji pomiędzy odpowiednio podstawioną N-sulfonyloformamidyną o ogólnym wzorze, 1 w którym R1 oznacza grupę -SO2CH3, a R2 posiada wyżej podane znaczenie z chlorkiem tetra-n-alkiloamoniowym, korzystnie z chlorkiem tetra-n-butyloamoniowym.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że do reakcji używa się chlorku tetra-n-butyloamoniowego.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalnikach organicznych wybranych z grupy: chlorowane węglowodory, ketony etery lub ich mieszaniny.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w acetonie.
16. Zastosowanie nowych związków według wynalazku o ogólnym wzorze 1, w którym;
- R1 oznacza halogen lub grupę -OSO2CH3 2
- R2 oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, 4-metylofenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 4-chloro-3-nitrofenyl, 4-acetyloaminofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-jodofenyl do wytwarzania leków służących do leczenia lub wspomagania leczenia chorób nowotworowych u ludzi lub zwierząt.
17. Zastosowanie nowych związków według wynalazku o ogólnym wzorze 1, w którym
- R1 oznacza grupę -OH a 2
- R2 oznacza 1-naftyl, 2-naftyl, 4-metylofenyl, 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-aminofenyl, 4-chloro-3-nitrofenyl, 4-acetyloaminofenyl, 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl, 4-jodofenyl jako produktów pośrednich w syntezie związków o ogólnym wzorze 1, gdzie R1 oznacza halogen lub grupę -OSO2CH3, a R2 posiada wyżej podane znaczenie.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL384176A PL208024B1 (pl) | 2007-12-28 | 2007-12-28 | Nowe podstawione N-sulfonyloformamidyny, ich zastosowanie oraz sposób ich otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL384176A PL208024B1 (pl) | 2007-12-28 | 2007-12-28 | Nowe podstawione N-sulfonyloformamidyny, ich zastosowanie oraz sposób ich otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL384176A1 PL384176A1 (pl) | 2009-07-06 |
| PL208024B1 true PL208024B1 (pl) | 2011-03-31 |
Family
ID=42986612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL384176A PL208024B1 (pl) | 2007-12-28 | 2007-12-28 | Nowe podstawione N-sulfonyloformamidyny, ich zastosowanie oraz sposób ich otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL208024B1 (pl) |
-
2007
- 2007-12-28 PL PL384176A patent/PL208024B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL384176A1 (pl) | 2009-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cheng et al. | Synthesis, antibacterial activities and molecular docking studies of peptide and Schiff bases as targeted antibiotics | |
| JP2022050538A (ja) | プロスタサイクリン（ｐｇｉ２）受容体に関連する障害の処置に有用なｐｇｉ２受容体の調節因子 | |
| Manjula et al. | Synthesis and antitumor activity of optically active thiourea and their 2-aminobenzothiazole derivatives: A novel class of anticancer agents | |
| ES2581600T3 (es) | Inhibidores de quinasa c-fms | |
| CN100335461C (zh) | 芳基磺酰基苯胺脲 | |
| EA028254B1 (ru) | Хиназолиновые производные для лечения вирусных инфекций и дальнейших заболеваний | |
| JP5426560B2 (ja) | 新規なヒストンデアセチラーゼインヒビター、その調製方法および使用 | |
| CZ285592A3 (en) | Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| GB2441396A (en) | Indoline sulfonamide compounds | |
| CN103265442B (zh) | 一类新型截短侧耳素衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途 | |
| KR20140106750A (ko) | Mogat-2 억제제로서 유용한 벤질 술폰아미드 유도체 | |
| CN108752243A (zh) | 一种1,4-萘醌类衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP2016147807A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体またはその塩 | |
| JP5852269B2 (ja) | Ｍｏｇａｔ−２阻害剤として有用な新規モルホリニル誘導体 | |
| AU636946B2 (en) | 1-phenylalkyl-3-phenylurea derivative | |
| EP0263229A1 (en) | Phenol derivatives, their preparation and the use thereof | |
| PL208024B1 (pl) | Nowe podstawione N-sulfonyloformamidyny, ich zastosowanie oraz sposób ich otrzymywania | |
| US9908846B2 (en) | Composition, synthesis, and use of new arylsulfonyl isonitriles | |
| WO2014160221A1 (en) | Photoswitchable hdac inhibitors | |
| CN109734700B (zh) | 含苯甲酰哌啶结构的smo抑制剂及其制备方法与用途 | |
| EP0552553A1 (en) | Sulfonimidamides as antineoplastic agents | |
| WO2018149991A1 (fr) | Dérivés sulfonamides hydroxylés en tant qu'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ror gamma (t) | |
| CA2985494A1 (en) | Inhibitors of bacterial glycosyl transferases | |
| CA2912334C (en) | New process to make non nucleosidal reverse transcriptase inhibitors (nnrti) for the treatment of hiv | |
| CN114213406B (zh) | 1,3,4-噁二唑硫醚磺酸酯的杨梅素衍生物、制备方法及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101228 |