PL206425B1 - Preparat z maleinianem tymololu oraz sposób jego otrzymywania - Google Patents
Preparat z maleinianem tymololu oraz sposób jego otrzymywaniaInfo
- Publication number
- PL206425B1 PL206425B1 PL381549A PL38154907A PL206425B1 PL 206425 B1 PL206425 B1 PL 206425B1 PL 381549 A PL381549 A PL 381549A PL 38154907 A PL38154907 A PL 38154907A PL 206425 B1 PL206425 B1 PL 206425B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- parts
- volume
- solution
- amount
- erythrocyte mass
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 206425 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 381549 (51) Int.Cl.
A61K 47/48 (2006.01) A61K 31/5377 (2006.01) A61K 47/08 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 18.01.2007 (54) Preparat z maleinianem tymololu oraz sposób jego otrzymywania
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 21.07.2008 BUP 15/08 | (73) Uprawniony z patentu: UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE, Lublin, PL |
(72) Twórca(y) wynalazku: WIKTOR CZARNECKI, Lublin, PL MICHAŁ SZUMIŁO, Lublin, PL | |
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.08.2010 WUP 08/10 | (74) Pełnomocnik: |
rzecz. pat. Anna Bełz |
PL 206 425 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest preparat z maleinianem tymololu w postaci mikrocząstek erytrocytarnych do stosowania bezpośrednio po przygotowaniu oraz sposób jego otrzymywania.
Znane są w stanie techniki rozpuszczalne tabletki podjęzykowe z maleinianem tymololu obniżające ciśnienie śródgałkowe u pacjentów z jaskrą. Tabletki składają się z maleinianu tymololu w ilości 0,2-0,5 części wagowych, glukozy w ilości 6,0-9,0 części wagowych, laktozy 32,5-48,5 części wagowych i monostearynianu glicerolu w ilości 1,0-2,5 laktozy 32,5-48,5 części wagowych [Czarnecki W., Toczołowski J., Dąbrowski Ł.: UPRP P-334329 z dnia 07.07.1999. AM Lublin]. Ponadto znane są również preparaty handlowe stosowane nie tylko w leczeniu jaskry, ale i nadciśnienia tętniczego, jak krople oczne i tabletki połykane [Parfitt K.: Mertindale. The complete drug reference. Ed. 32. Pharmaceutical Press. Taunton, Massachusetts, USA, 1999; Pharmindex Apteka, Wydawnictwo MediMedia International Sp. z o.o. Warszawa, 2003].
Dogodniejszą formą leku jest postać złożona z nośnika jakim jest naturalny, otrzymany z krwi ludzkiej, erytrocyt oraz substancji leczniczej, która znajduje się na powierzchni, bądź wewnątrz nośnika. Nośniki erytrocytarne jako nośniki substancji leczniczych są coraz częściej przedmiotem badań naukowców na całym świecie.
Leki na nośnikach erytrocytarnych są podawane ludziom i zwierzętom różnymi drogami. Insulinę zamkniętą w cieniach erytrocytów podawano doustnie [Al Achi, A., Greenwood, R.: Drug Dev. Ind. Pharm. 24: 67-72; 1998.; Al Achi,A., Greenwood,R.: Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 82: 297-306; 1993] oraz drogą iniekcji domięśniowej [Yoshikawa, M., Iida,N., Aoshima,S., Ishida,A.T., Yangibashi,N.: Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 01 83,026: 1989]. Stosowano drogę iniekcji lub wlewu dożylnego np. dla fosforanu prymachiny [Talwar.N., Jain,N.: J. Controlled Release 20: 133-141; 1992], L-asparaginazy [Kravtzoff,R., Ropars,C, Laguerre,M., Muh,J.P., Chassaigne,M.: J. Pharm. Pharmacol. 42: 473-476; 1990; Kravtzoff,R., Desbois., LamagnereJ.P., MuhJ.P., Valat,C, Chassaigne,M., Colombat,P., Ropars,C: Eur. J. Clin. Pharmacol. 49: 465-470; 1996], doksorubicyny [Al Achi,A., Boroujerdi,M.: Drug Dev. Ind. Pharm. 16: 2199-2219; 1990], czy erytropoetyny [Garin,M.I., Lopez,R.M., Luque,J.: Cytokine 9: 66-71; 1997]. Stosowano także iniekcję dootrzewnową imidokarbu [DeLoach,J., Wagner,G., Corrier,D.: J.Controlled Release 9, 224-243. 1989; Wagner,G., Corrier,D., DeLoach,J.: J. Controlled Release 8: 79-83; 1988] oraz podawanie donosowe chlorowodorku propranolol [Vyas,S., Talwar,N., Karajgi,J., Jain,N.: J. Controlled Release 23: 231-237; 1993].
Oprócz wyżej wymienionych leków w erytrocytach zamykano także: halotan [Greene,N.M., Web,S.R.: Anesthesiology 31: 548-552; 1969], ibuprofen [Vyas,S.P., Jain,S.K.: J. Microencapsul. 11: 19-29; 1994], salbutamolu siarczan [Bhaskaran,S., Dhir,S.: Indian J. Pharm. Sci. 57: 240-242; 1995], gentamycyny siarczan [Eichler,H.G., Gasic,S., Bauer,K., Korn,A., Bacher,S.: Clin. Pharmacol. Ther. 40: 300-303; 1986], heparyny sól sodową [Eichler,H.G., Schneider,W., Raberger,G., Bacher,S., Pabinger,I.: Res. Exp. Med. (Berl) 186: 407-412; 1986], tryptofan [Franco,R., Weiner,M.: 4(931), 276. 1990. US Patent], bleomycyny siarczan [Lynd,W.E., Sartiano,G.P., Ghaffar,A.: Am. J. Hematol. 91: 249-259; 1980], metotreksat [Flynn,G., McHale,L., McHale,A.P.: Cancer Lett. 82: 225-229; 1994] czy cyjanokobalaminę [Mangal,P.C, Kaur,A.: Indian J. Biochem. Biophys. 28: 219-221; 1991].
Znany jest z polskiego zgłoszenia patentowego nr P- 381346 preparat, który stanowi masa erytrocytarna otrzymana ze świeżej krwi, zawieszona w roztworze izotonicznym, zawierająca maleinian tymololu w ilości od 0,0025 - 0,0035 części wagowych przypadających na 0,1 części wagowych suchej masy preparatu.
Istnieje wiele metod wprowadzania leków do nośników erytrocytarnych, które opierają się na różnych mechanizmach transportu. Są to: odbalastowanie hipotoniczne z napełnianiem erytrocytów roztworami izotonicznymi [Rossi,L., Serafini,S., Cenerini,L., Picardi,F., Bigi,L., PanzaniI., Magnani,M.: Biotechnol. Appl. Biochem. 33: 85-89; 2001], odbalastowanie hipotoniczne z napełnianiem roztworami izotonicznymi i uszczelnianiem termicznym erytrocytów [Petrikovics,I., Cannon,E.P., McGuinn,W.D., Pei,L.. Pu,L., Way,J.L., Chen,A.: Adv. Biosci. (Oxford) 92: 125-129; 1994], dializa hipoosmotyczna z napełnianiem erytrocytów roztworami izotonicznymi [Sanz,S., Lizano,C, Luque,J., Pinilla,M.: Life Sci. 65: 2781-2789; 1999], elektroporacja [Lizano,C, Perez,M.T., Pinilla,M.: Life Sci. 68: 2001-2016; 2001], czy hemoliza hipotoniczna i zamykanie leków w opróżnionych erytrocytach [Noel-Hocquet,S., Jabbouri,S., Lazar,S., Maunier,J.C, Guillaumet,G., Ropars,C: Adv. Exp. Med. Biol. 326: 215-221; 1992].
Znany jest także z opisu polskiego zgłoszenia patentowego nr P- 381346 sposób otrzymywania preparatu, gdzie osad masy erytrocytarnej najpierw miesza się z roztworem hipertonicznym korzystnie
PL 206 425 B1 roztworem glukozy o stężeniu 15,0% - 25,0%, w ilości 200 - 700 części objętościowych, następnie po oddzieleniu masę erytrocytarną ponownie przemywa się roztworem glukozy o stężeniu 5,0% - 7,0%, po czym po ponownym oddzieleniu uzyskaną masę erytrocytarną w ilości 100 - 300 części objętościowych, zalewa się izotonicznym roztworem w ilości 100 części objętościowych - 300 części objętościowych, zawierającym maleinian tymololu w ilości 10 części wagowych, otrzymanym przez rozpuszczenie dwóch tabletek w jałowej wodzie do wstrzykiwań, po czym mieszaninę reagentów chłodzi się, zaś osad stanowiący masę erytrocytarną oczyszcza od nadmiaru leku przez wymieszanie z roztworem glukozy.
Przedmiotem wynalazku jest preparat zawierający mikrocząstki maleinianu tymololu, osadzone na nośniku erytrocytarnym, sieciowane aldehydem glutarowym oraz sposób jego otrzymywania.
Preparat według wynalazku na bazie masy erytrocytarnej otrzymanej ze świeżej krwi, zawieszonej w roztworze izotonicznym, zawierająca maleinian tymololu charakteryzuje się tym, że maleinian tymololu występuje w ilości od 0,0021 - 0,0031 części wagowych przypadających na 0,1 części wagowych suchej masy preparatu, przy czym masa erytrocytarna sieciowana jest aldehydem glutarowym o stężeniu 0,001% - 0,009%, korzystnie gdy 0,004% (w/v) w roztworze ACD, zawierają cym cytrynian sodu dwuwodny, glukozę bezwodną, kwas cytrynowy jedno wodny, wodę do wstrzykiwań.
Korzystnie, gdy masa erytrocytarna zawieszona jest w roztworze chlorku sodu 0,9% (w/v).
Istota sposobu według wynalazku polega na tym, że osad masy erytrocytarnej otrzymanej ze świeżej krwi najpierw miesza się z roztworem hipertonicznym korzystnie roztworem glukozy o stężeniu 15,0% - 25,0%, korzystnie 20% (w/v) w ilości 200 -700 części objętościowych, korzystnie 500 części objętościowych, następnie po oddzieleniu masę erytrocytarną ponownie przemywa się roztworem glukozy o stężeniu 5,0% - 7,0%, korzystnie gdy 6,0% (w/v), w ilości 250 - 750 części objętościowych, korzystnie gdy 500 części objętościowych. Uzyskaną, po ponownym oddzieleniu, masę erytrocytarną w ilości 100 - 300 części objętościowych, korzystnie 200 części objętościowych zalewa się izotonicznym roztworem w ilości 100 - 300 części objętościowych, korzystnie gdy 200 części objętościowych, zawierającym maleinian tymololu w ilości 100,0 mg, sorbitol 104,0 mg, mannitol 104 mg, PVP 40 000 w ilości 9,6 mg, po czym mieszaninę reagentów chłodzi się w temperaturze od +- 3°C do + 5°C przez okres 0,5 h do 3,0 h, korzystnie gdy 1,5 h, następnie dodaje się roztwór aldehydu glutarowego o stężeniu 0,001% - 0,009%, korzystnie gdy 0,004% (w/v) w roztworze ACD, zawierającym cytrynian sodu dwuwodny, glukozę bezwodną, kwas cytrynowy jednowodny, wodę do wstrzykiwań, przy czym roztwór aldehydu glutarowego w ACD dodaje się w ilości 10-100 części objętościowych, korzystnie gdy 50 części objętościowych inkubuje się w tej samej temperaturze przez ok. 20 h, po czym mieszaninę odwirowuje się, ciecz dekantuje, zaś osad stanowiący masę erytrocytarną oczyszcza od nadmiaru leku przez 1-3 krotne wymieszanie z roztworem glukozy o stężeniu 5,0% - 7,0%, korzystnie gdy 6,0% (w/v) w ilości 100 - 300 części objętościowych, korzystnie gdy 200 części objętościowych, odwirowanie i odlanie cieczy.
Korzystnie, gdy otrzymaną masę erytrocytarną po oczyszczeniu zawiesza się w 0,9% (w/v) jałowym roztworze chlorku sodu (sól fizjologiczna).
Korzystnie, gdy otrzymaną masę erytrocytarną, po oczyszczeniu i wysuszeniu, zamyka się w kapsułce w formie proszku.
Sposób według wynalazku dzięki zamknięciu maleinianu tymololu w nośniku erytrocytarnym pozwala na równomierne, spowolnione dostarczanie substancji aktywnej. Nośnik w postaci masy erytrocytarnej jest biozgodny. Wybór odczynników oczyszczających i kolejność przemywań, najpierw roztworem glukozy 20% (w/v), a następnie roztworem glukozy 6% (w/v), zapobiega hemolizie izolowanych erytrocytów.
Sieciowanie erytrocytów, napełnionych maleinianem tymololu, aldehydem glutarowym ogranicza pęcznienie mikrocząstek, uszczelnia błonę erytrocytarną, zapobiega zlepianiu erytrocytów i przez zmniejszenie porowatości błony spowalnia uwalnianie substancji aktywnej. Mikrocząstki erytrocytarne otrzymywane według wynalazku zachowują swoją integralność przez okres co najmniej 60 dni, przechowywane w temperaturze + 4°C do + 6°C.
Przykład. Sposób postępowania według wynalazku składał się z dwóch etapów. W pierwszym etapie przygotowano masę erytrocytarną w następujący sposób. Świeżo pobraną od pacjenta krew żylną w ilości 5 ml - (do probówki z wersenianem sodu) odwirowano z szybkością 4000 obr./minutę w czasie 10 minut. Osocze dekantowano, osad masy erytrocytarnej mieszano z 5,0 ml 20,0% (w/v) roztworu glukozy przez 1 minutę i niezwłocznie odwirowano. Ciecz znad osadu dekantowano, masę erytrocytarną ponownie przemywano 5,0 ml 6,0% (w/v) roztworu glukozy, po czym odwirowano osad
PL 206 425 B1 i dekantowano ciecz. W tych warunkach otrzymano 2 ml wilgotnej masy erytrocytarnej. Nastę pnie prowadzono drugi etap polegający na sorpcji maleinianu tymololu na erytrocytach, w którym przygotowaną porcję wilgotnej masy erytrocytarnej o objętości 2,0 ml zalewano 2,0 ml porcją izotonicznego roztworu zawierającego 100,0 mg maleinianu tymololu otrzymanego przez rozpuszczenie proszków w jałowej wodzie do wstrzykiwań do 2,0 ml (mieszanina proszków zawierała: maleinian tymololu 100,0 mg, sorbitol 104,0 mg, mannitol 104,0 mg, PVP 40 000 9,6 mg). Probówkę wirową z mieszaniną reagentów zamknięto kołpaczkiem polietylenowym i umieszczono w chłodziarce w temp. + 4°C na okres 1,5 h. Następnie dodawano 0,5 ml 0,004% roztworu aldehydu glutarowego w roztworze ACD (skład: cytrynian sodu dwuwodny 13,2 cz., glukoza bezwodna 13,4 cz., kwas cytrynowy jednowodny 4,8 cz., woda do wstrzykiwań do 1000,0 cz.), dokładnie mieszano i pozostawiono na 20 h w tej samej temperaturze. Po tym czasie mieszaninę odwirowano, ciecz dekantowano, a masę erytrocytarną oczyszczono od nadmiaru leku przez 2-krotne wymieszanie z 6,0% roztworem glukozy w ilości 2,0 ml, odwirowanie i odlanie cieczy. Preparat zawieszono w 2,0 ml jałowego 0,9% (w/v) roztworu chlorku sodu (sól fizjologiczna).
W całym preparacie znajduje się od 4146,0 μg do 11117,0 μg maleinianu tymololu, czyli od 26,57 μg/mg do 26,62 μg/mg (w 1 mg suchej masy preparatu). Kd czyli stała szybkości uwalniania do 5% roztworu glukozy wynosi 0,156 h-1, a do 0,9% roztworu chlorku sodu 0,361 h-1. Wielkość nasyconych mikrocząstek wynosi 7,6 μm - 8,1 μm.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat z maleinianem tymololu, który stanowi masa erytrocytarna otrzymana ze świeżej krwi, zawieszona w roztworze izotonicznym, zawierająca maleinian tymololu, znamienny tym, że maleinian tymololu występuje w ilości od 0,0021 - 0,0031 części wagowych przypadających na 0,1 części wagowych suchej masy preparatu, zaś masa erytrocytarna sieciowana jest aldehydem glutarowym o stężeniu 0,001% - 0,009%, korzystnie gdy 0,004% (w/v) w roztworze ACD, zawierającym cytrynian sodu dwuwodny, glukozę bezwodną, kwas cytrynowy jedno wodny, wodę do wstrzykiwań.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że masa erytrocytarna otrzymana ze świeżej krwi zawieszona jest w roztworze chlorku sodu 0,9 % (w/v).
- 3. Sposób otrzymywania preparatu z maleinianem tymololu oraz masą erytrocytarna otrzymaną ze świeżej krwi, zawieszoną w roztworze izotonicznym, polegający na wprowadzeniu substancji aktywnej do nośnika erytrocytarnego, znamienny tym, że osad masy erytrocytarnej najpierw miesza się z roztworem hipertonicznym korzystnie roztworem glukozy o stężeniu 15,0% - 25,0%, korzystnie 20% (w/v) w ilości 200 - 700 części objętościowych, korzystnie 500 części objętościowych, następnie po oddzieleniu masę erytrocytarna ponownie przemywa się roztworem glukozy o stężeniu 5,0% - 7,0%, korzystnie gdy 6,0% (w/v), w ilości 250 - 750 części objętościowych, korzystnie gdy 500 części objętościowych, po czym po ponownym oddzieleniu uzyskaną masę erytrocytarna w ilości 100 - 300 części objętościowych, korzystnie 200 części objętościowych zalewa się izotonicznym roztworem w ilości 100 - 300 części objętościowych, korzystnie gdy 200 części objętościowych, zawierającym maleinian tymololu w ilości 100,0 mg, sorbitol 104,0 mg, mannitol 104 mg, PVP 40 000 w ilości 9,6 mg, po czym mieszaninę reagentów chłodzi się w temperaturze od + 3°C do + 5°C przez okres 0,5 h do 3,0 h, korzystnie gdy 1,5 h, następnie dodaje się roztwór aldehydu glutarowego o stężeniu 0,001% - 0,009%, korzystnie gdy 0,004% (w/v) w roztworze ACD, zawierającym cytrynian sodu dwuwodny, glukozę bezwodną, kwas cytrynowy jednowodny, wodę do wstrzykiwań, przy czym roztwór aldehydu glutarowego w ACD dodaje się w ilości 10 - 100 części objętościowych, korzystnie gdy 50 części objętościowych i inkubuje się w tej samej temperaturze przez ok. 20 h, po czym mieszaninę odwirowuje się, ciecz dekantuje, zaś osad stanowiący masę erytrocytarną oczyszcza od nadmiaru leku przez 1-3 krotne wymieszanie z roztworem glukozy o stężeniu 5,0% - 7,0%, korzystnie gdy 6,0% (w/v) w ilości 100 - 300 części objętościowych, korzystnie gdy 200 części objętościowych, odwirowanie i odlanie cieczy.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że otrzymaną masę erytrocytarną po oczyszczeniu zawiesza się w 0,9% (w/v) jałowym roztworze chlorku sodu (sól fizjologiczna).
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że otrzymaną masę erytrocytarną, po oczyszczeniu i wysuszeniu, w formie proszku zamyka się w kapsułce.Departament Wydawnictw UP RP
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL381549A PL206425B1 (pl) | 2007-01-18 | 2007-01-18 | Preparat z maleinianem tymololu oraz sposób jego otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL381549A PL206425B1 (pl) | 2007-01-18 | 2007-01-18 | Preparat z maleinianem tymololu oraz sposób jego otrzymywania |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL381549A1 PL381549A1 (pl) | 2008-07-21 |
PL206425B1 true PL206425B1 (pl) | 2010-08-31 |
Family
ID=42679685
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL381549A PL206425B1 (pl) | 2007-01-18 | 2007-01-18 | Preparat z maleinianem tymololu oraz sposób jego otrzymywania |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL206425B1 (pl) |
-
2007
- 2007-01-18 PL PL381549A patent/PL206425B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL381549A1 (pl) | 2008-07-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102223080B1 (ko) | 하나 이상의 약제학적 관심 물질이 로딩된 적혈구를 제조하는 방법 및 이렇게 하여 수득된 적혈구 | |
EP0882448B1 (en) | Method of encapsulating biologically active agents within erythrocytes and apparatus therefor | |
Mitchell et al. | Platelet clumping in vitro | |
CA2393315C (en) | A process for preparing an autologous platelet gel and membranes thereof, and a kit for carrying out this process | |
Valeri | Simplification of the methods for adding and removing glycerol during freeze‐preservation of human red blood cells with the high or low glycerol methods: biochemical modification prior to freezing | |
US6264988B1 (en) | Fibrinogen-coated microspheres | |
WO2018041261A1 (zh) | 一种肿瘤治疗药物 | |
KR20070058478A (ko) | 적혈구에 활성 성분을 내재화시키는 용해/재결합 방법 및장치 | |
AU7888391A (en) | Novel lyophilized and reconstituted cell compositions | |
WO2019206030A1 (zh) | 一种抗肿瘤纳米药物 | |
EP0298280A2 (en) | Animal derived cell with antigenic protein introduced therein | |
JPS60109523A (ja) | 薬理学的活性ケトン化合物 | |
PL206425B1 (pl) | Preparat z maleinianem tymololu oraz sposób jego otrzymywania | |
JP2000503631A (ja) | 非免疫原性かつ寛容原性の血小板組成物および赤血球組成物 | |
PL206126B1 (pl) | Preparat z maleinianem tymololu do bezpośredniego stosowania pozajelitowego oraz sposób jego otrzymywania | |
WO1980001456A1 (en) | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof | |
EP0609379A1 (en) | Method for freezing engrafting cells | |
Högman et al. | Storage of red cells in a CPD/SAGM system using Teruflex® PVC | |
CN113318088A (zh) | 一种复合药物及其制备方法和用途 | |
JP2603360B2 (ja) | 免疫増強剤 | |
JP3938973B2 (ja) | 細胞分離方法 | |
US6254871B1 (en) | Therapeutic uses of specially processed garlic for sickle cell disease | |
US6303154B1 (en) | Chemical alteration of mammal urine and mammal blood | |
EP2777727B1 (en) | Methods and systems for processing biological fluids | |
CA1221653A (fr) | Procede et dispositif pour l'encapsulation dans les erythrocytes d'au moins une substance a activite biologique, notamment des effecteurs allosteriques de l'hemoglobine et erythrocytes ainsi obtenus |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110118 |