PL200212B1 - Regioselektywny sposób funkcjonalizacji grup hydroksylowych w układach polifenolowych - Google Patents

Abstract

1. Regioselektywny sposób funkcjonalizacji grup hydroksylowych w układach polifenolowych, znamienny tym, że wyjściowy polifenol przekształca się najpierw w sól tetraalkiloamoniową, a następnie poddaje się go w organicznym rozpuszczalniku aprotonowym dalszym modyfikacjom struktury.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest regioselektywny sposób funkcjonalizacji grup hydroksylowych w układach polifenolowych. Funkcjonalizowane pochodne polifenoli zapewniają wyższą biodostępność i korzystniejsze własności fizykochemicznych od polifenoli stosowanych w medycynie, mogą być także stosowane jako związki pośrednie w syntezach substancji leczniczych.

Związki o charakterze polifenolowym stanowią bardzo liczną grupę metabolitów wtórnych roślin wyższych, a ich obecność w pożywieniu człowieka stanowi istotny czynnik prozdrowotny, zwłaszcza w zakresie prewencji chorób cywilizacyjnych. Substancje te wykazują uogólnione działanie przeciwutleniające i stanowią ochronę przed toksycznością reaktywnych form tlenu; mają też szereg innych konkretnych celów biomakromolekularnych, takich jak receptory estrogenowe, kinazy białkowe, topoizomerazy, czynniki wzrostu i czynniki transkrypcyjne. Polifenole pochodzenia naturalnego są obecnie coraz szerzej stosowane jako nutraceutyki, antyoksydanty, detoksyfikanty i chemoprotektanty w szeroko pojętej ochronie i profilaktyce zdrowia.

Szereg substancji z grupy naturalnych polifenoli reprezentuje interesujące struktury wiodące, o określonej farmakoforowej budowie cząsteczki. Przeszkodę na drodze ich bezpośredniego wykorzystania do zastosowań farmaceutycznych stanowią najczęściej nieodpowiednie własności fizykochemiczne (rozpuszczalność, polarność), ograniczona biodostępność oraz trudności z pozyskaniem czystej substancji chemicznej w odpowiedniej skali i przy niskich nakładach finansowych. Generalnie, problemy te mogą być rozwiązane przez odpowiednie modyfikacje strukturalne wyjściowego farmakofora. W przypadku wielofunkcyjnych związków naturalnych przeszkodę w realizacji tego rozwiązania stanowi brak odpowiednio selektywnych metod bezpośredniej funkcjonalizacji chemicznej układów polihydroksylowych.

Przekształcenia fenolowych grup hydroksylowych w pochodne O-acylowe, O-alkilowe, O-arylowe i zawierające wiązania tlen-heteroatom (np. fosforowe, sulfonowe, sililowe, itp.) zazwyczaj dokonuje się przez wstępne wytworzenie anionów fenolanowych pod wpływem silnej zasady, np. wodorotlenku metalu alkalicznego lub wodorku sodu, w roztworze wodnym lub rozpuszczalniku organicznym. Korzystną modyfikację metody wytwarzania i funkcjonalizacji fenolanów stanowi katalityczne przeniesienie międzyfazowe (PTC), wykorzystujące lipofilowe pary jonowe utworzone przy udziale kationów amoniowych lub fosfoniowych. Oba rozwiązania zawodzą jednak często wobec związków polihydroksylowych, takich jak polifenole i ich glikozydy oraz węglowodany, których rozpuszczalność jest bardzo ograniczona, zarówno w wodzie jak i rozpuszczalnikach organicznych. Poza trudnościami solubilizacji i transportu masy w warunkach katalitycznego przeniesienia fazowego, problem stanowi wielokierunkowa reaktywność układów polihydroksylowych, co skutkuje wytwarzaniem skomplikowanych mieszanin poreakcyjnych nawet przy użyciu najprostszych reagentów derywatyzujących.

W celu uniknięcia tworzenia się mieszanin produktów, stosuje się zwykle strategię grup ochronnych lub modyfikacji reaktywności substratu poprzez tworzenie związków kompleksowych z dodatkowymi reagentami. Jednakże nawet tak rozbudowane przestrzennie prekursory grup zabezpieczających jak chlorek trytylu lub chlorek tert-butylodimetylosililowy wykazują słabe zróżnicowanie reaktywności wobec prawie płaskich układów polifenolowych. Ponadto, jedną z zasadniczych przeszkód w realizacji przemian chemicznych polegających na funkcjonalizacji anionów fenolanowych jest ich skłonność do utleniania i kondensacji wolnorodnikowych, które mogą prowadzić do związków wielkocząsteczkowych. Niektóre flawonoidy mogą też ulegać w zasadowych warunkach degradacji pierścienia heterocyklicznego.

Problem selektywnej funkcjonalizacji polifenolowych grup hydroksylowych przezwycięża rozwiązanie według wynalazku, w którym wyjściowe polifenole przekształca się najpierw w sole tetraalkiloamoniowe, które następnie poddaje się dalszym modyfikacjom struktury.

Sole tetraalkiloamoniowe są generalnie znane i dostępne w handlu jako środki powierzchniowo czynne, dezynfekujące, odczynniki przeniesienia fazowego i odczynniki do substytucji nukleofilowej. Większość dostępnych związków tetraakiloamoniowych to sole nieorganicznych kwasów protonowych. Mimo iż doskonale wiadomo, że kationy amoniowe tworzą sole między innymi z bardzo słabymi kwasami organicznymi, np. fenolami, zostały one dotychczas wyodrębnione i zidentyfikowane jako jednostki chemiczne tylko dla najprostszych związków monofunkcyjnych (np. 4-nitrofenol i podobne). W literaturze nie ujawniono natomiast soli tetraalkiloamoniowych polifenoli.

Obecnie nieoczekiwanie okazało się, że przekształcenie polifenolu w mono- lub disól tetraalkiloamoniową stwarza szerokie możliwości dalszej selektywnej modyfikacji jego struktury.

PL 200 212 B1

Szczególnie korzystne rezultaty uzyskuje się przeprowadzając polifenol w sól tetrabutyloamoniową.

Sól tetraalkiloamoniową otrzymuje się działając na wyjściowy polifenol wodorotlenkiem tetraalkiloamoniowym w środowisku rozpuszczalnika mieszającego się z wodą, takiego jak niższy alkohol alifatyczny, zawieszając lub rozpuszczając w nim polifenol i zobojętniając go wodnym lub alkoholowym roztworem wodorotlenku tetrabutyloamoniowego. Otrzymaną sól wyodrębnia się w zwykły sposób, na przykład przez odsączenie lub odparowanie rozpuszczalnika.

W zależności od zastosowanej w reakcji ilości równoważników wodorotlenku tetraalkiloamoniowego, jonizacji ulega albo jedna, najbardziej reaktywna, albo większa ilość grup hydroksylowych.

Monosole tetrabutyloamoniowe polifenoli, otrzymane w wyniku zobojętnienia jednej grupy hydroksylowej polifenolu, są z reguły związkami krystalicznymi, wykazują ostrą temperaturę topnienia i charakteryzują się umiarkowaną, ale o kilka rzędów wielkości wyższą niż związki macierzyste rozpuszczalnością w wodzie i rozpuszczalnikach organicznych.

Dodatkowo, wykazują one nieoczekiwanie wysoką trwałość chemiczną, w związku, z czym można je przechowywać bez żadnych środków stabilizujących przez wiele miesięcy.

Sole tetrabutyloamoniowe polifenoli mogą znaleźć zastosowanie do otrzymywania modyfikowanych pochodnych naturalnych polifenoli. Stanowią cenny związek wyjściowy do otrzymywania między innymi pochodnych O-alkilosililowych, O-acylowych, O-alkilowych, O-glikozylowych oraz mieszanych, łączących dwie z wymienionych funkcji.

Jonowy charakter soli tetrabutyloamoniowych polifenoli i ich silna lipofilowość powodują, że łatwo reagują one z odczynnikami elektrofilowymi z wytworzeniem produktów wymiany protonu hydroksylowej grupy fenolowej. Regioselektywnemu przebiegowi reakcji sprzyja środowisko organicznego rozpuszczalnika aprotonowego, korzystnie wybranego spośród 1,2-dichlorometanu, chlorku metylenu, acetonitrylu, dimetoksyetanu i tetrahydrofuranu.

W przypadku di- lub polisoli tetraalkiloamoniowych polifenoli, gdzie w wyniku zastosowania nadmiaru molowego wodorotlenku tetraalkiloamoniowego jonizacji ulega więcej niż jedna grupa hydroksylowa wyjściowego polifenolu, następuje odwrócenie regioselektywności i w reakcji z odczynnikami elektrofilowymi obserwuje się podstawienie anionu bardziej nukleofilowego, o mniejszej kwasowości wyjściowego fenolu. Sposób według wynalazku jest przydatny także do selektywnej funkcjonalizacji związków łączących cechy OH-kwasu, NH-kwasu i CH-kwasu.

Przykładowe polifenole, do których można zastosować rozwiązanie według wynalazku stanowią, nie ograniczając się do wymienionych, naturalne flawony i izoflawony, takie jak rutyna, diosmina, kwertecyna, hesperydyna, genisteina, hiperydyna, luteolina i resweratrol oraz ich pochodne, a także lignany, takie jak sylibina lub pochodne podofiliny.

Wynalazek zostanie dalej objaśniony na przykładzie genisteiny, czyli 5,7,4'-trihydroksy-3-fenylochromen-4-onu, charakteryzującej się wielokierunkowym działaniem biologicznym, w szczególności zdolnością hamowania aktywności białkowych kinaz tyrozynowych.

Z danych literaturowych (J. Chem. Soc. Perkin Trans, 1, 1998, 2481) wynika, że grupy fenolowe genisteiny są nierównocenne pod względem reaktywności chemicznej i grupa 7-hydroksylowa wykazuje 100-krotnie większą kwasowość niż grupa 4'-hydroksylowa. Jednakże, oczekiwana na podstawie obliczeń kwasowości kolejność podstawienia atomów wodoru w grupach fenolowych (7-OH>>4'-OH>5-OH) nie znajduje odzwierciedlenia w znanych strukturach pochodnych genisteiny, które stanowią na ogół wynik wyczerpującego alkilowania lub acylowania.

Jonizacja genisteiny poprzez przeprowadzenie jej w lipofilową mono- lub disól tetrabutyloamoniową zapewnia wysoką regioselektywność następczych modyfikacji struktury związku. Poddanie monosoli tetrabutyloamoniwej genisteiny reakcji z odpowiednim czynnikiem sililującym, acylującym, alkilującytn lub glikozylującym, prowadzi do otrzymania pochodnych podstawionych w pozycji 7. Regioselektywnej funkcjonalizacji najbardziej kwasowej grupy hydroksylowej sprzyja prowadzenie reakcji w organicznych rozpuszczalnikach aprotonowych, takich jak 1,2-dichlorometan, chlorek metylenu, acetonitryl, dimetoksyetan, tetrahydrofuran. W rozpuszczalnikach aprotonowych dipolarnych, takich jak dimetylosulfotlenek, obserwuje się delokalizację generowanego ładunku w układach polifenolowych, co w konsekwencji prowadzi do powstawania mieszaniny monopodstawionych pochodnych.

Wychodząc z disoli tetrabutyloamoniowych, w reakcjach następczych otrzymuje się głównie produkty podstawione w pozycji 4'.

Monosól tetrabutyloamoniwa genisteiny nie została dotychczas opisana w literaturze i stanowi kolejny aspekt wynalazku.

PL 200 212 B1

Możliwości wykorzystania mono- i disoli tetrabutyloamoniowych genisteiny do syntezy różnorodnych modyfikowanych pochodnych przedstawiono schematycznie na rysunku fig. 1, gdzie podstawnik R może oznaczać grupę sililową, acylową, glikozydową lub alkilową, zależnie od odczynnika zastosowanego do modyfikacji struktury wyjściowego polifenolu.

W szczególności podstawnik R może oznaczać grupę alkilową, allilową, arylową, alkiloarylową, alkilokarbonylową, arylokarbonylową, przy czym każda z powyższych grup może być podstawiona w łańcuchu lub pierścieniu grupami aminowymi, nitrowymi lub nitrylowymi, grupę R₅ (R₆) R₇-Si-, gdzie R₅, R6 i R₇ są takie same lub różne i oznaczają C^-galkil lub aryl, albo grupę mono-, di- lub oligosacharydową, przy czym co najmniej jedna grupa hydroksylowa grupy sacharydowej może być podstawiona takimi samymi lub różnymi grupami acylowymi, alkilowymi, acyloksyalkilowymi lub arylowymi.

Wiele pochodnych genisteiny o aktywności przeciwnowotworowej, do syntezy których może być zastosowany obecny wynalazek, zostało ujawnionych w zgłoszeniu patentowym P-346955 (nieopublikowanym w dacie zgłoszenia obecnego wynalazku). Sposób według wynalazku jest także przydatny do otrzymywania nowych, nieopisanych dotychczas pochodnych o korzystnych własnościach farmakologicznych, takich jak 7-O-(O-acetylosalicylan) genisteiny oraz 7-(O-(2,2'-[5-metylo)-1,3-fenyleno]di(2-metylopropionitryl) genisteiny.

Zatem dalsza modyfikacja struktury genisteiny zgodnie z wynalazkiem obejmuje poddanie soli tetraalkiloamoniowej reakcji z czynnikiem O-sililującym, O-acylującym, O-alkilującym lub O-glikozylującym.

Generalnie reakcje te prowadzi się w znany w chemii sposób. I tak, odpowiednie czynniki sililujące stanowią chlorki trialkilosililowe, na przykład chlorek tert-butylodimetylosililowy.

Otrzymane pochodne z grupą hydroksylową w pozycji 7 zabezpieczoną w postaci grupy O-sililowej, mogą stanowić związek wyjściowy do otrzymywania monopochodnych 4'-O-acylowych, alkilowych i glikozylowych, które powstają jako jedyne produkty reakcji alkilowania, acylowania lub glikozylowania, po usunięciu na zakończenie syntezy grup sililowych z pozycji 7 przez działanie rozcieńczonych kwasów lub jonów fluorkowych.

Spośród pochodnych 7-O-sililowych wyróżnić można 7-O-tertbutylodimetylosililogenisteinę, której strukturę krystaliczną określono jednoznacznie na podstawie pomiarów rentgenowskich. Związek ten wykazuje strukturę kryształu jednoskośnego z grupy P21/c, o rozmiarach komórki elementarnej:

a=24,394(5) A α=90° b= 6,9630(14) A β=94,96()° c= 12,392 (3) A γ=90°

Odpowiednie odczynniki acylujące stanowią chlorki lub bezwodniki kwasowe. Alkilowanie prowadzi się przy użyciu halogenków alkilowych, a glikozylowanie za pomocą halogenków, estrów i eterów glikozydowych bądź glikali.

Wynalazek, polegający na jonizacji związków polihydroksylowych przez utworzenie soli tetraalkiloamoniowych, umożliwia otrzymywanie w sposób wysoce regioselektywny szeregu modyfikowanych pochodnych powszechnie występujących w naturze związków, mogących znaleźć zastosowanie w lecznictwie jako substancje biologicznie aktywne.

Wynalazek, jego zakres i potencjalne zastosowania ilustrują przykłady wykonania oraz następujące po nich zastrzeżenia patentowe.

Sól tetrabutyloamoniowa 7-O-genisteiny (3)

Do zawiesiny genisteiny 1 (27 g, 0,1 mol) w metanolu (300 ml) dodano 20% roztwór wodny wodorotlenku tetrabutyloamoniowego (2), (142,6 g, 0,11 mol). Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej przez 2 godz. Otrzymany żółty krystaliczny osad soli 3 odsączono i przemyto oziębioną mieszaniną metanol-woda (2:1 obj.) 150 ml. Po wysuszeniu osadu na powietrzu w temp. pok. przez 12 godz. otrzymano 45,6 g związku 3. Wydajność 89%.

Temp. top. 233- 235°C z rozkładem.

PL 200 212 B1

Dla związku 3: ¹H NMR (DMSO-de), δ (ppm); 0,93 (t, 12H), 1,21-1,39 (m, 8H), 1,48-1,62 (m, 8H), 3,10 (m, 8H), 5,44 (d, 1H, J=2,0 Hz), 5,49 (d, 1H, J=2,0 Hz), 6,75 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,5 Hz), 10,42 (bs, 1H), 12,89 (s, 1H).

IR (KBr, c^{m 1);} 2957^, 2873^, 1648^, 1606^, 1560^, 1522^,1486.

MS ^m/^z 269^,3 ⁽M^-) i 242^,3 ⁽M⁺⁾.

P r z y k ł a d 2

Sól tetrabutyloamoniowa 3-O-(4',5-dihydroksy-trans-stilbenu) (3-O-resweratrolu) 3a

Postępując według procedury opisanej w przykładzie 1 w reakcji resweratrolu (1a) (228 mg, 1 mmol) z 40% roztworem wodorotlenku tetra-butyloamoniowego(2) (712 mg, 1,1 mmol) w mieszaninie metanolwoda (3:1 obj.) 4ml, otrzymano 394 mg związku 3a (wyd. 84%). Temp. topn. 132-134 °C z rozkładem.

Dla związku 3a: ¹H NMR (DMSO-d6), δ (ppm); 0,75 (t, 12H), 1,02-1,20 (m, 8H), 1,24-1,46 (m, 8H), 2,90 (m, 8H), 4.0-5,0 (bs, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,94 (d, 2H, J=1,4 Hz), 6,19-6,28 (m, 3H), 6,51 (d, 1H, J=16,1 Hz), 6,89 (d, 2H, J=9 Hz).

MS ^m/^z 227^,3 ⁽M^-) i 242^,3 ⁽M+).

P r z y k ł a d 3

7-O-tertbutylodimetylosililogenisteina (5)

Do zawiesiny soli genisteiny (3) (1,023 g, 2 mmol), (otrzymanej według przykładu 1) w chlorku metylenu (10 ml) dodano chlorek tert-butylodimetylosililowy (4) (332 mg, 2,2 mmol), reakcję prowadzono w temp. pokojowej przez 12 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu (10 ml), przemyto wodą (2x20 ml). Roztwór chlorku metylenu osuszono bezwodnym Na2SO4, zatężono na wyparce obrotowej i pozostałość oczyszczano chromatograficznie stosując mieszaninę eluującą heksan: octan etylu (8:2 obj.). Otrzymano 520 mg bezbarwnego osadu produktu (wyd. 68%).

Temp. top. 140- 141°C.

Dla związku 5: ¹H NMR (DMSO-d6), δ (ppm); 0,27 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 5,33 (s, 1H), 6,31 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,36 (d, 1H, J=2,2), 6,85 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,36 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,85 (s, 1H), 12,76 (s, 1H).

P r z y k ł a d 4

7-O-Palmitynian genisteiny (7)

Postępując według procedury opisanej w przykładzie 3 w reakcji soli genisteiny (3) (1,023 g, 2 mmol) z chlorkiem palmityloilowym (6) (575 mg, 2,1 mmol) w chlorku metylenu (10 ml), otrzymano 246 mg związku 7 (wyd. 24%).

Temp. topn. 124,5-126°C.

Dla związku 7: ¹H NMR (DMSO-d₆), δ (ppm); 0,85 (t, 3H, J=6,2 Hz), 1,16-1,36 (m, 24H), 1,64 (m, 2H), 2,60 (t, 2H, J=7,2 Hz), 6,65 (d, 1H, J=2 Hz), 6,84 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,97 (d, 1H, J=2 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,6 Hz), 8,52 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 12,96 (s, 1H).

PL 200 212 B1

7-O-(O-Acetylosalicylan) genisteiny (9)

Do zawiesiny soli genisteiny (3) (1,023 g, 2 mmol), (otrzymanej według przykładu 1) w acetonitrylu (10 ml) dodano chlorek acetylosalicyloilowy (8) (437 mg, 2,2 mmol), reakcję prowadzono w temp. wrzenia przez 5 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do temp. pokojowej, zatężono na wyparce obrotowej i oleistą pozostałość rozcieńczono octanem etylu (10 ml), przemyto nasyconym roztworem wodnym NaHCO3 (2x5 ml) i wodą (2x10 ml). Roztwór octanu etylu osuszono bezwodnym Na2SO4, zatężono na wyparce obrotowej i pozostałość oczyszczano chromatograficznie stosując mieszaninę eluującą heksan:octan etylu (8:2 obj.). Otrzymano 240 mg osadu produktu 9 (wyd. 27%).

Temp. topn. 167-171°C.

Dla ^związk^u 9^{: 1}H NMR ⁽DMSO^-d⁶) 6 ^(ppm^); 2^,27 (s, 3H), 6^,79 (d, 1H, J=2 H^z) 6^,84 (d, 2H, J=8^,6 H^zX 7,12 (d, 1H, J=2 Hz), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,42 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,47-7,55 (m, 1H), 7,76-7,84 (m, 1H), 8,16-8,21 (m, 1H), 8,55 (s 1H), 13,02 (s, 1H).

P r z y k ł a d 6

Postępując analogicznie jak w przykładzie 5, prowadząc reakcję w tetrahydrofuranie (THF) w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, otrzymano 590 mg produktu 9 (wyd. 68%).

P r z y k ł a d 7

7-O-Etoksykarbonylometylogenisteina (11)

Do zawiesiny soli genisteiny (3) (1,023 g, 2 mmol), (otrzymanej według przykładu 1) w acetonitrylu (10 ml) dodano bromooctan etylu (10) (350,7 mg, 2,1 mmol), reakcję prowadzono w temp. wrzenia przez 5 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do temp. pokojowej, zatężono na wyparce obrotowej i syropowatą pozostałość rozcieńczono mieszaniną metanol:woda (1:1 obj.) (20 ml). Po zakwaszeniu kwasem octowym (0,2 ml), całość mieszano 10 minut w temp. pokojowej, powstały biały osad odsączono, wysuszono i oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, chlorek metylenu: etanol obj. 100:2). Otrzymano 590 mg osadu produktu 11 (wyd. 25 83%).

Temp. topn. 162-163°C.

Dla związku 11: ¹H NMR (DMSO-d6), δ (ppm); 1,23 (t, 3H, J=7 Hz), 4,19 (q, 2H, J=7 Hz), 4,96 (s, 2H), 6,44 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,69 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,7 Hz), 7,39 (d, 2H, J=8,7 Hz), 8,43 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 12,96 (s, 1H).

P r z y k ł a d 8

Postępując analogicznie jak w przykładzie 7, prowadząc reakcję w dimetoksyetanie (DME) otrzymano 630 mg produktu 11 (wyd. 88%).

P r z y k ł a d 9

Postępując analogicznie jak w przykładzie 7, prowadząc reakcję w tetrahydrofuranie (THF) otrzymano 580 mg produktu 11 (wyd. 81%).

PL 200 212 B1

7-O-Allilogenisteina (13)

Postępując według procedury opisanej w przykładzie 7 w reakcji soli genisteiny (3) (1,023 g, 2 mmol) z bromkiem allilu (12) (254 mg, 2,1 mmol) w chlorku metylenu (10 ml), otrzymano 380 mg związku 13 (wyd. 61%).

Temp. topn. 145-146°C.

Dla związku 13: ¹H NMR (DMSO-de), δ (ppm); 4,7 (d, 2H, J= 5,3 Hz), 5,27-5,49 (m, 2H), 5,95-6,15 (m, 1H), 6,43 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 6,68 (d, 1H, J=2,2 Hz), 6,82 (d, 2H, J=8,6Hz), 7,39 (d, 2H, J=8,6), 8,41 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 12,95 (s, 1H).

P r z y k ł a d 11

7-O-(2,2'-[5-(metylo)-1,3-fenyleno]di(2-metylopropionitryl) genisteiny (15)

Postępując według procedury opisanej w przykładzie 7 w reakcji soli genisteiny (3) (1,023 g, 2 mmol) z 2,2'-[5-(bromometylo)-1,3-fenyleno]di(2-metylopropionitrylem) (14) (641 mg, 2,1 mmol) w acetonitrylu (10 ml), otrzymano 220 mg związku 15 (wyd. 22 %).

Temp. topn. 183-184°C.

Dla związku 15: ¹H NMR (CDCfe), δ (ppm); 1,78 (s, 12H), 5,14 20 (s, 2H), 5,22 (s 1H), 6,45 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,49 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,89 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,40 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,50-7,54 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 12,86 (s, 1H).

Claims (14)

1. Regioselektywnn sposób fuuncjonalizacji grup» hhdroksylowycc w uuładacc polifenolowycc, znamienny tym, że wyjściowy polifenol przekształca się najpierw w sbl tetraalkiloamoniową, a następnie poddaje się go w organicznym rozpuszczalniku aprotonowym dalszym modyfikacjom struktury.

2. Ssoseb wygług sactrz. f, sznmieeny tym, Sż polifekal przaksptałca się w sSI fetraCbtyloamoniową.

3. Ssosebwygrug zactrz1, zznmieenytym, żż polifekalzawiegpannl ub ronzospzcannw ronpuszczalniku mieszającym się z wodą zobojętnia się wodnym lub alkoholowym roztworem wodorotlenku tetraalkiloamoniowego.

4. SsonebwyeaJb zactrz.1 albb 3, zznmieenntym, żżpolifekal zanbjętnia się1 rówyawyCżikiem wodorotlenku tetrabutyloamoniowego, otrzymując monosbl tetrabutyloamoniową polifenolu.

5. SsonebwyeaJb zzaSz.! albb 4, zznmieenytym, żżpolifekal zanbjętniasię2 rówyawyCżikami wodorotlenku tetrabutyloamoniowego, otrzymując disbl tetrabutyloamoniową polifenolu.

6. Ssosebwygrubzactrz.11 zznmieenytym, żż dalspamonaCkccjastruUtuιbronbjmujepondanie soli tetraalkiloamoniowej polifenolu reakcji z czynnikiem O-sililującym.

PL 200 212 B1

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dalsza modyfikacja struktury obejmuje poddanie soli reruaalkilssmsniswej oslifenslg reakcji a czynnikiem O-scylgjącym.

8. Sposób wecdug zastrz. 1, znamienny tym, że dalsza moddfikkaje struktury obejmuje posłanie ssli rerraalkiloamoniowej oslifenslg reakcji a caynnikiem O-alkilgjącym.

9. Sposób wecdug zajSru. 1, znamienny tym, że dalsza modafikaaje ε^ζ^ι,ΐΓΖ obejmuj posłanie ssli rerraalkiloamoniowej oslifenslk reakcji a caynnikiem O-gliksaylgjącym.

10. Sposźb wecdug ζθ^ζ. 1, znamienaytym, że modafikaaji prowaSai się w zozarncznym rsaoksacaalnikk aorsrsnswym wybranym sosśrbd 1,2-aichlsrsmerank, chlsrkg metyleng, acersnirrylg, aimetoksyerank i terrahyarsfkrank.

11. Possbe wedłgg zastrz. 1, zaamieaay tym, że jeśll strzymkje się oschodną genisteiny, w której atom wsasrk grgoy hydraksylswej jesr aasrąoisny oraea grgoę alkilswą, allilswą, arylswą, alkilsarylswą, alkilskaresnylswą, arylskaresnylswą, oray caym każda a oswyżsaych grgo msee być osasrawisna w łańcgchg lge oierścienig grgoami aminswymi, nirrswymi lge nirrylswymi, grgoę R5(Re)R7-Pi-, gdaie R5, R₆ i R7 są rakie same lge rbene i sanacaają Ci_₆alkil lge aryl, albs grgoę msns-, di- lge sligssacharydswą, oray caym cs najmniej jedna grgoa hydroksylswa grgoy sacharydswej msee eyć osasrawisna rakimi samymi lge różnymi grgoami acylswymi, alkilswymi, acylsksyalkilswymi lge arylswymi, to sbl rerraegrylsamsniswą genisreiny osaaaje się reakcji a caynnikiem O-sililgjącym, O-acylgjącym, O-alkilgjącym lge O-gliksaylgjącym.

12. Nswy awiąaek, który sranswi sbl rerraegtylsamsniswą 7-O-genisreiny.

13. Nswy awiąaek, który sranswi 7-O-(O-acerylssalicylan) genisreiny.

14. Nswy awiąaek, który sranswi 7-O-(2,2'-[5-(metyls)-1,3-fenylens]ai(2-metylsorsoisnirryl) genisreiny.