PL196849B1 - Sposób otrzymywania nowych pochodnych 9-(aminometylo)-puryny - Google Patents
Sposób otrzymywania nowych pochodnych 9-(aminometylo)-purynyInfo
- Publication number
- PL196849B1 PL196849B1 PL360761A PL36076103A PL196849B1 PL 196849 B1 PL196849 B1 PL 196849B1 PL 360761 A PL360761 A PL 360761A PL 36076103 A PL36076103 A PL 36076103A PL 196849 B1 PL196849 B1 PL 196849B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- cyclohexyl
- straight
- alkylcarbonyl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- -1 9- (amino-methyl) -purine derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- GYBAGPLFLLPFTN-UHFFFAOYSA-N [acetyl(cyclohexyl)amino]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCN(C(=O)C)C1CCCCC1 GYBAGPLFLLPFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 8
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 7
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- GJJIYESKCKKGOP-UHFFFAOYSA-N [cyclohexyl(methylsulfonyl)amino]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1(CCCCC1)N(S(=O)(=O)C)COC(C(C)(C)C)=O GJJIYESKCKKGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical group CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMVJVFXDBVNCJU-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-aminopurine-6-carboxylate Chemical compound N1=CN=C2N=CN=C2C1(N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WMVJVFXDBVNCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGCSKNKFFBUKRK-UHFFFAOYSA-N N-(chloromethyl)-N-cyclohexylacetamide Chemical compound ClCN(C(C)=O)C1CCCCC1 AGCSKNKFFBUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 2
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 2
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- YWKXGPPEBHDNGM-UHFFFAOYSA-N (2-acetamido-7h-purin-6-yl) n,n-diphenylcarbamate Chemical compound C=12NC=NC2=NC(NC(=O)C)=NC=1OC(=O)N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YWKXGPPEBHDNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 description 1
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical group CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMXQDTBJZLOVSV-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-cyclohexylacetamide Chemical compound CC(=O)N(Cl)C1CCCCC1 PMXQDTBJZLOVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Sposób otrzymywania nowych pochodnych 9-(amino- metylo)-puryny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę acetylową lub metanosulfonową, R1 oznacza grupę aminową lub hydroksylową, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową, znamienny tym, że poddaje się reakcji N- -cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-metanosulfonamid lub N- -cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamid z persililowa- ną zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chloru, grupę trimetylosililoksylową [-OSi(CH3)3], grupę N,N-difenylokarbamoiloksylową lub grupę -N(R3)[Si(CH3)3], w której R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C15 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę t-buto- ksykarbonylową, grupę benzyloksykarbonylową lub benzo- ilową, a Y oznacza atom wodoru lub grupę -N(R4)[Si(CH3)3], w której R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów wę gla od C1 do C15 o ł a ń cuchu prostym lub rozgałęzionym, lub grupę benzoilową, w acetonitrylu lub chlorku etylenu, w obecności trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, w temperaturze pokojowej, przy czym w przypadku kiedy X oznacza atom chloru, grupę N,N-difenylokar- bamoiIoksylową lub grupę -N(R3)[Si(CH3)3], w której R3 oznacza grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C15 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę t-butoksykarbonylową grupę benzyloksykarbonylową lub benzoilową, a Y oznacza grupę -N(R4)[Si(CH3)3], w której
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196849 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 360761 (51) Int.Cl.
C07D 473/00 (2006.01)
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 18.06.2003 (54) Sposób otrzymywania nowych pochodnych 9-(aminometylo)-puryny (73) Uprawniony z patentu:
Politechnika Warszawska,Warszawa,PL (43) Zgłoszenie ogłoszono:
27.12.2004 BUP 26/04 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
29.02.2008 WUP 02/08 (72) Twórca(y) wynalazku:
Mariola KoszytkowskaStawińska,Wiązowna,PL Wojciech Sas,Warszawa,PL (74) Pełnomocnik:
Joanna Bocheńska (57) Sposób otrzymywania nowych pochodnych 9-(aminometylo)-puryny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę acetylową lub metanosulfonową, R1 oznacza grupę aminową lub hydroksylową, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową, znamienny tym, że poddaje się reakcji N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-metanosulfonamid lub N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamid z persililowaną zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chloru, grupę trimetylosililoksylową [-OSi(CH3)3], grupę N,N-difenylokarbamoiloksylową lub grupę -N(R3)[Si(CH3)3], w której R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C15 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę t-butoksykarbonylową, grupę benzyloksykarbonylową lub benzoilową, a Y oznacza atom wodoru lub grupę -N(R4)[Si(CH3)3], w której R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów wę gla od C1 do C15 o ł a ń cuchu prostym lub rozgałęzionym, lub grupę benzoilową, w acetonitrylu lub chlorku etylenu, w obecności trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, w temperaturze pokojowej, przy czym w przypadku kiedy X oznacza atom chloru, grupę N,N-difenylokarbamoiIoksylową lub grupę -N(R3)[Si(CH3)3], w której R3 oznacza grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C15 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę t-butoksykarbonylową grupę benzyloksykarbonylową lub benzoilową, a Y oznacza grupę -N(R4)[Si(CH3)3], w której ...
PL 196 849 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pochodnych 9-(aminometylo)-puryny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę acetylową lub metanosulfonową R1 oznacza grupę aminową lub hydroksylową a R2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową. Związki te (istniejące w postaci odpowiednich tautomerów) są aza-analogami acyklicznych nukleozydów; podobnie jak acykliczne nukleozydy, mogą wykazywać własności przeciwwirusowe i być stosowane w produkcji środków farmaceutycznych.
Acykliczne nukleozydy będące pochodnymi puryny, takie jak np.: acyklowir, gancyklowir, famcyklowir są stosowane w terapii infekcji wirusowych. W literaturze chemicznej znajduje się wiele przykładów syntezy acyklowiru i gancyklowiru (H. Gao, A. K. Mitra, Synthesis, 2000, 3, 329-351; J. Boryski, Synthesis, 2001, 3, 506), a także innych acyklicznych nukleozydów będących pochodnymi puryny (C. Simons, „Nucleoside Mimetics Their Chemistry and Biological Properties”, Gordon and Breach Science Publishers, 2001; E. S. H. El Ashry, Y. El Kilany, Adv. Heterocycl. Chem., 1997, 67, 391-438; Adv. Heterocycl. Chem., 1997, 68, 1-88; Adv. Heterocycl. Chem., 1997, 69, 129-215).
Natomiast niewiele jest danych na temat syntezy puryn podstawionych w pozycji-9 ugrupowaniem amidometylowym. Opisany jest sposób otrzymywania estru etylowego kwasu (6-merkaptopuryn-9-ylometylo)karbaminowego z odpowiedniego hydrazydu kwasowego z 10% wydajnością (J. A. Montgomery, C. Temple, J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 630). Zastosowanie tej metody do otrzymywania związków o wzorze ogólnym 1 jest niemożliwe ze względu na specyfikę reakcji wykorzystanej w tym przekształceniu - przegrupowanie Curtiusa.
N-Alkilopochodne estrów kwasu (6-merkaptopuryn-9-ylometylo)karbaminowego otrzymuje się w reakcji estrów kwasu N-(chlorometylo)-N-alkilo-karbaminowego z 6-merkaptopuryn ą w dwumetylosulfotlenku (K. G. Siver, J. Pharm. Sci., 1990, 79, 66-73). Zastosowanie powyższej procedury do syntezy związków o wzorze ogólnym 1 wiązałoby się z koniecznością użycia N-(chlorometylo)-N-cykloheksylo-acetamidu lub N-(chlorometylo)-N-cykloheksylo-metanosulfonamidu. N-(Chlorometylo)-N-cykloheksylo-acetamid powstaje w reakcji N-chloro-N-cykloheksylo-acetamidu z diazometanem (O. O. Orazi, Tetrahedron Letters, 1969, 2639-2642), związkiem wybuchowym i kancerogennym (Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Fifth Edition, John Willey & Sons, Inc., New York, 1989, str. 50, 430-432). Jednak nie został wyizolowany i scharakteryzowany, co może świadczyć o tym, że jest nietrwały, a przez to niewygodny w uż yciu. Wiadomo, bowiem że N-(chlorometylo)-N-alkilo-amidy rozkładają się w obecności wilgoci z wydzieleniem odpowiedniego amidu (R. Moreira, E. Mendes, T. Caheiros, M. Bacelo, J. lley, Tetrahedron Letters, 1994, 35(38), 7107-7110). Podobnie zachowują się N-(chlorometylo)-N-alkilo-metanosulfonamidy (V. N. Sergeev, E. P. Shapovalenko, Yu. l. Baukov, Zh. Obshch. Khim., 1987, 57(6), 1315-1321). Wynika stąd, że wykorzystanie N-(chlorometylo)-N-cykloheksylo-metanosulfonamidu do syntezy związków o wzorze ogólnym 1, jeśli by został otrzymany przez analogię do innych znanych pochodnych tego typu, było by znacznie utrudnione (V. N. Sergeev, E. P. Shapovalenko, Yu. l. Baukov, Zh. Obshch, Khim., 1987, 57(6), 1315-1321; A. G. Shipov, O. B. Artamkina, L l. Livantsova, Yu. l. Baukov, Zh. Obshch. Khim., 1986, 56(6), 1429-1430; A. G. Shipov, O. B. Artamkina, Yu. l. Baukov, Zh. Obshch. Khim., 1989, 59(8), 1824-1828; O. A. Luk'yanov, T. G. Mel'nikova, E. G. Kashirskaya, V.A. Tartakovskii, lzv. Akad. Nauk SSSR Ser. Khim., 1982, 5, 1182-1184).
Nieoczekiwanie okazało się, że pochodne 9-(aminometylo)-puryny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę acetylową lub metanosulfonową, R1 oznacza grupę aminową lub hydroksylową a R2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową , można otrzymać w reakcji N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-metanosulfonamidu lub N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamidu z persililowaną zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chloru, grupę trimetylosililoksylową [-OSi(CH3)3], grupę N,N-difenylokarbamoiloksylową lub grupę -N(R3)[Si(CH3)3], w której R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C15 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę t-butoksykarbonylową grupę benzyloksykarbonylową lub benzoilową a Y oznacza atom wodoru lub grupę -N(R4)[Si(CH3)3], w której R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C15 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, lub grupę benzoilową w acetonitrylu lub chlorku etylenu, w obecności trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, w temperaturze pokojowej. W przypadku, kiedy X oznacza atom chloru, grupę N,N-difenylokarbamoiloksylową lub grupę -N(R3)[Si(CH3)3], w której R3 oznacza grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C15 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę t-butoksykarbonylową grupę
PL 196 849 B1 benzyloksykarbonylową lub benzoilową a Y oznacza grupę -N(R4)[Si(CH3)3], w której R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C15 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, lub grupę benzoilową produkty pośrednie poddaje się odbezpieczeniu znanymi metodami. Zaletą tej metody jest fakt, iż stosowane substraty -N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-metanosulfonamid oraz N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamid - można łatwo otrzymać w jednoetapowej syntezie z odpowiedniego metanosulfonamidu lub acetamidu i dostę pnego w handlu piwalonianu chlorometylu w obecności wodorku sodowego. Związki te są trwałe i krystaliczne. W przeciwień stwie do odpowiedników N-chlorometylowych wytworzenie ich w duż ej skali i przechowywanie, a także operowanie nimi nie stwarza żadnych problemów.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony na przykładach stosowania.
P r z y k ł a d l: N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamid i N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-metanosulfonamid
Do chłodzonego zimną wodą roztworu odpowiedniego amidu lub sulfonamidu (35 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (DMF, 20 cm3) dodaje się porcjami zawiesinę wodorku sodowego w oleju parafinowym (63%, 2,8 g, 70 mmoli) i pozostawia całość na 1 godzinę. Po tym czasie dodaje się w jednej porcji piwalonian chlorometylu (15,8 g, 105 mmoli, 11,2 cm3) i pozostawia całość ma 3 doby w temperaturze pokojowej. Po tym czasie wylewa się mieszaninę poreakcyjną na zimną wodę (40 cm3), a wydzieloną fazę organiczną ekstrahuje octanem etylu (3 x 20 cm3). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu środka suszącego oddestylowuje się rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie zatęża pod próżnią do stałej masy (80°C, 0,5 mm Hg). Pozostałość, w dwóch równych porcjach, oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2, 200-400 mesh, 35 g) stosując mieszaninę heksan-octan etylu (R = C(O)CH3, 3:1, v/v; R = SO2CH3, 10:1, v/v). Produkty otrzymuje się w postaci oleju zestalającego się podczas przechowywania.
N-Cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamid (50%, Tt = 37-39°C) 1H NMR (CDCl3, 200 MHz), σΗ (ppm): 1,08-1,81 (m, 10H), 1,20 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 4,34 (m, 1H), 5,33 (s, 2H);
13C NMR (CDCl3, 50 MHz), a0 (ppm): 22,02, 25,59, 26,00, 27,10, 31,44, 38,86, 52,88, 70,38, 171,65, 178,09;
IR (KBr), ν (cm-1): 1724, 1660;
HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]+ = 278,1739; masa obliczona dla wzoru sum. C14H25NO3Na, 278,1727.
N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-metanosulfonamid (72%, Tt = 47-50°C) 1H NMR (CDCl3, 200 MHz), σΗ (ppm): 1,19 (s, 9H), 1,30-1,85 (m, 10H), 2,99 (s, 3H), 3,70 (m, 1H), 5,42 (s, 2H);
13C NMR (CDCl3, 50 MHz), a0 (ppm): 25,17, 26,15, 27,15, 32,74, 38,78, 42,47, 57,75, 70,07, 177,68;
IR (nujol), ν (cm-1): 1148, 1332, 1724;
HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]+ = 314,1395; masa obliczona dla wzoru sum. C13H25NO4NaS, 314,1397.
P r z y k ł a d II: 6-amino-9-(N-cykloheksylo-acetyloaminometylo)-9H-puryna
Do ochłodzonego w łaźni wodno-lodowej roztworu persililowanej N6-(benzyloksykarbonylo)adeniny [sporządzonego z N6-(benzyloksykarbonylo)adeniny (540 mg, 2,0 mmole) i N,O-bis-(trimetylosililo)-acetamidu (1,15 g, 5,7 mmola, 1,4 cm3)] w acetonitrylu (10 cm3), w atmosferze gazu obojętnego, dodaje się roztwór N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamidu (255 mg, 1,0 mmol) w acetonitrylu (1 cm3), trifluorometanosulfonian trimetylosililu (370 mg, 1,66 mmola, 0,3 cm3) i pozostawia całość na 30 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodaje się chloroform (70 cm3), nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1,0 cm3) i miesza całość przez 1 godzinę. Potem mieszaninę sączy się przez warstwę celitu, którą przemywa się octanem etylu. Z przesączu oddziela się fazę wodną a fazę organiczną przemywa się solanką i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie pozostałość, po usunięciu środka suszącego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2, 200-400 mesh, 25 g, heksanaceton, 4:6, v/v). Otrzymuje się 244 mg 6-(benzyloksykarbonyloamino)-9-(N-cykloheksylo-acetyloaminometylo)-9H-puryny (58%, szkliwo).
1H NMR (CDCI3, 200 MHz), σ,^ (ppm): 1,18-1,82 (m, 10H), 2,24 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,37 (m, 5H), 8,40 (s, 1H), 8,79 (s, 1H);
PL 196 849 B1 13C NMR (CDCI3, 50 MHz), σ0 (ppm): 21,85, 24,88, 25,93, 31,52, 48,10, 58,43, 67,34, 121,03, 128,40, 128,48, 135,55, 144,67, 149,59, 150,93, 151,34, 152,54, 172,75;
IR (KBr), ν (cm-1): 1212, 1612, 1652, 1760, 3248;
HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-H]+ = 423,2153; masa obliczona dla wzoru sum. C22H27N6O3, 423,2139.
Następnie mieszaninę palladu osadzonego na węglu aktywnym (25 mg) i 6-(benzyloksykarbonyloamino)-9-(N-cykloheksylo-acetyloaminometylo)-9H-puryny (80 mg, 0,19 mmola) w metanolu (10 cm3) poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym przez 2 doby w temperaturze pokojowej. Po tym czasie odsącza się katalizator przez warstwę celitu, a z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2, 200-400 mesh, 20 g, chloroform-metanol, 95:5, v/v). Otrzymuje się 43 mg 6-amino-9-(N-cykloheksylo-acetyloaminometylo)-9H-puryny (78%, Tt = 200-206°C, rozkład).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz), σΜ (ppm): 1,18-1,92 (m, 10H), 2,24 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 5,64 (sbr, 2H), 5,72 (s, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,39 (s, 1H);
13C NMR (CDCI3, 50 MHz), σ0 (ppm): 22,06 (q), 25,02 (t), 25,93 (t), 31,53 (t), 48,04 (t), 58,59 (d), 118,56 (s), 142,04 (d), 149,56 (s), 152,86 (d), 155,85 (d), 172,75 (s);
IR (KBr), ν (cm-1): 1216, 1596, 1648, 3144, 3316;
HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]+ = 311,1582; masa obliczona dla wzoru sum. C14H20N6ONa, 311,1591.
P r z y k ł a d III: 6-amino-9-(N-cykloheksylo-mesyloaminometylo)-9H-puryna
Do ochłodzonego w łaźni wodno-lodowej roztworu persililowanej N6-(benzyloksykarbonylo)adeniny [sporządzonego z N6-(benzyloksykarbonylo)adeniny (540 mg, 2,0 mmol) i N,O-bis-(trimetylosililo)-acetamidu (1,15 g, 5,6 mmola, 1,4 cm3)] w acetonitrylu (10 cm3), w atmosferze gazu obojętnego, dodaje się roztwór N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-metanosulfonamidu (291 mg, 1,0 mmol) w acetonitrylu (1 cm3), trifluorometanosulfonian trimetylosililu (370 mg, 1,66 mmola, 0,3 cm3) i pozostawia całość na 30 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodaje się chloroform (70 cm3), nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1,0 cm3) i miesza całość przez 1 godzinę. Potem mieszaninę sączy się przez warstwę celitu, którą przemywa się chloroformem. Z przesączu oddziela się fazę wodną a fazę organiczną przemywa się solanką i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie pozostałość, po usunięciu środka suszącego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2, 200-400 mesh, 25 g, heksan-aceton, 1:1, v/v). Otrzymuje się 102 mg 6-(benzyloksykarbonyloamino)-9-(N-cykloheksylomesyloaminometylo)-9H-puryny (22%, szkliwo).
1H NMR (CDCI3, 200 MHz), σΗ (ppm): 0,95-1,78 (m, 10H), 2,99 (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,70 (s, 2H), 7,37 (m, 5H), 8,45 (s, 1H), 8,81 (s, 1H);
Następnie mieszaninę palladu osadzonego na węglu aktywnym (25 mg) i 6-(benzyloksykarbonyloamino)-9-(N-cykloheksylo-mesyloaminometylo)-9H-puryny (97 mg, 0,21 mmola) w metanolu (20 cm3) poddaje się działaniu wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym przez 2 doby w temperaturze pokojowej. Po tym czasie odsącza się katalizator przez warstwę celitu, a z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2, 200-400 mesh, 20 g, chloroform-metanol, 95:5, v/v). Otrzymuje się 46 mg 6-amino-9-(N-cykloheksylo-mesyloaminometylo)-9H-puryny (68%, Tt = 242-246°C).
1H NMR (CDCl3, 200 MHz), σΗ (ppm): 1,06-1,71 (m, 10H), 2,99 (s, 3H), 3,67 (m, 1H), 5,68 (sbr, 4H), 8,28 (s, 1H), 8,39 (s, 1H);
13C NMR (CDCI3, 50 MHz), σ0 (ppm): 24,71,25,58, 31,02, 40,62, 51,23, 57,53, 188,33, 139,89, 149,16, 152,74, 156,07;
HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-H]+ = 325,1453; masa obliczona dla wzoru sum. C13H21N6O2S, 325,1441.
P r z y k ł a d IV: 2-amino-9-(N-cykloheksylo-acetyloaminometylo)-1,9-dihydro-1H,9H-puryn-6-on
Do ochłodzonego w łaźni wodno-lodowej roztworu persililowanej N2-acetylo-O6-difenylokarbamoiloguaniny [sporządzonego z N2-acetylo-O6-(difenylokarbamoilo)guaniny (314 mg, 0,81 mmola) i N,O-bis-(trimetylosililo)-acetamidu (329 mg, 1,6 mmola, 0,4 cm3)] w acetonitrylu (10 cm3), w atmosferze gazu obojętnego, dodaje się roztwór N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamidu (187 mg, 0,73 mmola) w acetonitrylu (1 cm3), trifluorometanosulfonian trimetylosililu (370 mg, 1,66 mmola, 0,3 cm3) i pozostawia całość na dobę w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodaje się chloroform (30 cm3), nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1,0 cm3) i miesza całość przez 1 godzinę. Potem mieszaninę
PL 196 849 B1 sączy się przez warstwę celitu, którą przemywa się chloroformem. Z przesączu oddziela się fazę wodną a fazę organiczną przemywa się solanką i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie pozostałość, po usunięciu środka suszącego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2, 200-400 mesh, 25 g, octan etylu). Otrzymuje się 180 mg 2-acetyloamino-6-(N,N-difenylokarbamoiloksy)-9-(N-cykloheksylo-acetyloaminometylo)-9H-puryny (33%, szkliwo).
1H NMR (CDCI3, 200 MHz), σΗ (ppm): 1,03-1,83 (m, 10H), 2,22 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 7,34 (m, 10H), 8,24 (sbr, 1H), 8,41 (s, 1H);
13C NMR (CDCl3, 50 MHz), σ0 (ppm): 21,88, 24,90, 25,12, 25,90, 31,60, 48,34, 58,39, 119,34, 126,94, 129,13, 141,66, 145,89, 150,36, 151,93, 154,57, 156,03, 170,38, 172,74;
HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]+ = 564,2345; masa obliczona dla wzoru sum. C29H31N7O4Na, 564,2330.
Następnie roztwór 2-acetyloamino-6-(N,N-difenylokarbamoiloksy)-9-(N-cykloheksylo-acetyloaminometylo)-9H-puryny (120 mg, 0,22 mmola) w mieszaninie metanol (50 cm3) - wodny roztwór amoniaku (25%, 5 cm3) pozostawia się na dwie doby w temperaturze pokojowej. Po tym czasie oddestylowuje się rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, wydzielony osad przemywa octanem etylu, a następnie oczyszcza za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2, 200-400 mesh, 20 g, chloroform-metanol25% NH3aq, 18:2:0,1, v/v/v; chloroform-metanol, 8:2, v/v). Otrzymuje się 54 mg 2-amino-9-(N-cykloheksylo-acetyloaminometylo)-1,9-dihydro-1 H,9H-puryn-6-onu (81%, Tt >220°C, rozkład).
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz, 100°C), σ.. (ppm): 1,02-1,75 (m, 10H), 2,22 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 5,44 (sbr, 4H), 6,22 (sbr, 2H), 7,61 (s, 1H);
HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]+ = 327,1558; masa obliczona dla wzoru sum. C14H20N6O2Na, 327,1540.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób otrzymywania nowych pochodnych 9-(aminometylo)-puryny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę acetylową lub metanosulfonową, R1 oznacza grupę aminową lub hydroksylową, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową, znamienny tym, że poddaje się reakcji N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-metanosulfonamid lub N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-acetamid z persililowaną zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chloru, grupę trimetylosililoksylową [-OSi(CH3)3], grupę N,N-difenylokarbamoiloksylową lub grupę -N(R3)[Si(CH3)3], w której R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C15 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę t-butoksykarbonylową, grupę benzyloksykarbonylową lub benzoilową, a Y oznacza atom wodoru lub grupę -N(R4)[Si(CH3)3], w której R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C15 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, lub grupę benzoilową w acetonitrylu lub chlorku etylenu, w obecności trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, w temperaturze pokojowej, przy czym w przypadku kiedy X oznacza atom chloru, grupę N,N-difenylokarbamoiIoksylową lub grupę -N(R3)[Si(CH3)3], w której R3 oznacza grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C15 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupę t-butoksykarbonylową grupę benzyloksykarbonylową lub benzoilową, a Y oznacza grupę -N(R4)[Si(CH3)3], w której R4 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C15 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, lub grupę benzoilową produkty pośrednie poddaje się odbezpieczeniu znanymi metodami.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL360761A PL196849B1 (pl) | 2003-06-18 | 2003-06-18 | Sposób otrzymywania nowych pochodnych 9-(aminometylo)-puryny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL360761A PL196849B1 (pl) | 2003-06-18 | 2003-06-18 | Sposób otrzymywania nowych pochodnych 9-(aminometylo)-puryny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL360761A1 PL360761A1 (pl) | 2004-12-27 |
| PL196849B1 true PL196849B1 (pl) | 2008-02-29 |
Family
ID=34432418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL360761A PL196849B1 (pl) | 2003-06-18 | 2003-06-18 | Sposób otrzymywania nowych pochodnych 9-(aminometylo)-puryny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL196849B1 (pl) |
-
2003
- 2003-06-18 PL PL360761A patent/PL196849B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL360761A1 (pl) | 2004-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7569575B2 (en) | Synthesis of locked nucleic acid derivatives | |
| CA2484526C (en) | Synthesis of locked nucleic acid derivatives | |
| JP5831455B2 (ja) | モルホリノ核酸誘導体 | |
| US5917042A (en) | Process for the preparation of 2,5-diamino-4,6-dichloropyrimidine | |
| EP2326647A1 (en) | 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives and 6-substituted 2-(imidazoioý4,5- c¨pyridinyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression | |
| WO2008043031A1 (en) | 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression | |
| JP6270742B2 (ja) | 架橋型核酸誘導体の製造方法 | |
| ZA200505040B (en) | Process for the production of 3'-nucleoside prodrus | |
| EP0577304A1 (en) | Stereoselective anion glycosylation process | |
| Lukáč et al. | Novel nucleotide analogues bearing (1H-1, 2, 3-triazol-4-yl) phosphonic acid moiety as inhibitors of Plasmodium and human 6-oxopurine phosphoribosyltransferases | |
| JP2018522862A (ja) | キサンチンをベースとする化合物の調製方法 | |
| EP0313289A2 (en) | Process for the preparation of purine compounds and intermediates therefor | |
| KR20190044652A (ko) | 인돌 카르복스아미드 화합물을 제조하는 방법 | |
| PL196849B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych pochodnych 9-(aminometylo)-puryny | |
| US3585189A (en) | Unsaturated nucleosides and processes for their preparation | |
| AU619187B2 (en) | Process for the preparation of 6-deoxy guanine derivatives | |
| CA2038589A1 (en) | Substituted purines, processes for their preparation and their use as antiviral agents | |
| WO2010036904A2 (en) | Preparation of valganciclovir and its salts | |
| Simeone et al. | N (3)‐Protection of Thymidine with Boc for an Easy Synthetic Access to Sugar‐Alkylated Nucleoside Analogs | |
| US3658786A (en) | Branched chain ribofuranosyl nucleosides and intermediates | |
| Bergmeier et al. | Synthesis and antiviral activity of novel aza-acyclonucleosides | |
| Koszytkowska-Stawińska et al. | Synthesis of aza-analogues of Ganciclovir | |
| PL198529B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-alkilosulfonamidometylo)-pirymidyny | |
| PL198528B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-alkiloamidometylo)- pirymidyny | |
| Satyanarayana et al. | Synthesis and characterization of potent Abacavir impurities |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060618 |