PL198529B1 - Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-alkilosulfonamidometylo)-pirymidyny - Google Patents
Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-alkilosulfonamidometylo)-pirymidynyInfo
- Publication number
- PL198529B1 PL198529B1 PL360760A PL36076003A PL198529B1 PL 198529 B1 PL198529 B1 PL 198529B1 PL 360760 A PL360760 A PL 360760A PL 36076003 A PL36076003 A PL 36076003A PL 198529 B1 PL198529 B1 PL 198529B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- straight
- hydrogen
- branched chain
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- -1 trimethylsilyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GJJIYESKCKKGOP-UHFFFAOYSA-N [cyclohexyl(methylsulfonyl)amino]methyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1(CCCCC1)N(S(=O)(=O)C)COC(C(C)(C)C)=O GJJIYESKCKKGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims abstract description 6
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- XBDUZBHKKUFFRH-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)benzamide Chemical compound OC1=NC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 XBDUZBHKKUFFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMNGQZLCKDIQT-UHFFFAOYSA-N ClCNS(=O)=O Chemical class ClCNS(=O)=O QGMNGQZLCKDIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- RAJISUUPOAJLEQ-UHFFFAOYSA-N chloromethanamine Chemical class NCCl RAJISUUPOAJLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQQDWTRRLDZEPJ-UHFFFAOYSA-N n-(chloromethyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound ClCN(C)S(C)(=O)=O KQQDWTRRLDZEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKLMQPFJRZSOBQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1CCCCC1 JKLMQPFJRZSOBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-al- kilosulfonamidometylo)-pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grup e alkilow a o la ncuchu prostym lub rozga le- zionym i o liczbie atomów w egla od C 1 do C 3 , trifluoro- metylow a lub nitrow a a R 1 oznacza grup e aminow a lub hydroksylow a, znamienny tym, ze poddaje si e reakcji N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-metanosulfona- mid z odpowiedni a persililowan a zasad a nukleinow a o wzorze ogólnym 2, w którym R 2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grup e alkilow a o la ncuchu prostym lub rozga lezionym i o liczbie atomów w egla od C 1 do C 3 , trifluorometylow a lub nitrow a a X oznacza grup e trimetylosililoksylow a [-OSi(CH 3 ) 3 ], lub grup e - N(R 3 )[Si(CH 3 ) 3 ], w której R 3 oznacza atom wodoru, grup e alkilokarbonylow a o liczbie atomów w egla od C 1 do C 3 o la ncuchu prostym lub rozga lezionym lub grup e benzoilow a w acetonitrylu lub chlorku etylenu, w obec- no sci trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, w tempe- raturze pokojowej, przy czym w przypadku, kiedy X oznacza grup e -N(R 3 )[Si(CH 3 ) 3 ], w której R 3 oznacza grup e alkilokarbonylow a o liczbie atomów w egla od C 1 do C 3 o la ncuchu prostym lub rozga lezionym lub grup e benzoilow a produkty po srednie poddaje si e odbezpie- czeniu znanymi metodami. PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania pochodnych l-(N-alkilosulfonamidometylo)pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, trifluorometylową lub nitrową a R1 oznacza grupę aminową lub hydroksylową. Związki te (istniejące w postaci odpowiednich tautomerów) są aza-analogami acyklicznych nukleozydów; podobnie jak acykliczne nukleozydy, mogą wykazywać właściwości przeciwwirusowe i znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.
W literaturze chemicznej znajdują się przykłady syntez acyklicznych nukleozydów (C. Simons, „Nucleoside Mimetics Their Chemistry and Biological Properfies, Gordon and Breach Science Publishers, 2001; E. S. H. El Ashry, Y. El Kilany, Adv. Heterocycl. Chem., 1997, 67, 391-438; Adv. Heterocycl. Chem., 1997, 68, 1-88; Adv. Heterocycl. Chem., 1997, 69, 129-215). Natomiast opisy syntez aza-analogów acyklicznych nukleozydów, czyli takich pochodnych nukleozydów, w których ugrupowanie alkoksylowe zostało zastąpione ugrupowaniem sulfonamidowym są nieliczne. Znane są dwie metody otrzymywania tego typu pochodnych pirymidyny. Pierwsza z nich polega na działaniu persililowanej pochodnej uracylu na 4-alkilo-3-(4-toluenosulfonylo)-oksazolidyn-5-on, otrzymany z odpowiedniego aminokwasu, w obecności trifiuorometanosulfonianu trimetylosililu. Otrzymuje się wówczas odpowiednie 1-(N-podstawione-N-tosylo-aminometylo)-pirymidyny, również pochodne α-aminokwasów (E. A. Besova, N. M. Goloshchapov, E.N. Goloshchapova, E. A. Michurina, A. G. Shipov, Yu. l. Baukov, Zh. Obshch. Khim., 1998, 68(3), 502-504). Procedura ta ze względu na strukturę stosowanych 4-alkilo-3-(4-toluenosulfonylo)-oksazolidyn-5-onów może być stosowana tylko do otrzymywania pochodnych α-aminokwasów i nie można jej użyć do syntezy związków o wzorze ogólnym 1.
Druga metoda polega na działaniu persililowanego uracylu na N-(chlorometylo)-N-metylometanosulfonamid (V. N. Sergeev, E. P. Shapovalenko, Yu. l. Baukov, Zh. Obshch. Khim., 1987, 57(6), 1315-1321). Metoda ta, w przeciwieństwie do wcześniej opisanej, nie została uogólniona na inne pochodne pirymidyny - ogranicza się tylko do uracylu. Ponadto wymaga ona stosowania N-chlorometylowych pochodnych sulfonamidów, które podobnie jak N-chlorometylowe pochodne amidów (R. Moreira, E. Mendes, T. Caheiros, M. Bacelo, J. Iley, Tetrahedron Letters, 1994, 35(38), 71077110), są czułe na wilgoć, a przez to niewygodna w użyciu. Produkty ich rozkładu zanieczyszczają ostateczne produkty reakcji (V. N. Sergeev, E. P. Shapovalenko, Yu. l. Baukov, Zh. Obshch. Khim., 1987, 57(6), 1315-1321).
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe pochodne 1-(N-alkilosulfonamidometylo)-pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, trifluorometylową lub nitrową a R1 oznacza grupę aminową lub hydroksylową można otrzymać w reakcji N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-metanosulfonamidu z odpowiednią persililowaną zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, trifluorometylową lub nitrową a X oznacza grupę trimetylosililoksylową [-OSi(CH3)3], lub grupę -N(R3)[Si(CH3)3], w której R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową w acetonitrylu lub chlorku etylenu, w obecności trifiuorometanosulfonianu trimetylosililu, w temperaturze pokojowej. W przypadku, kiedy X oznacza grupę N(R3)[Si(CH3)3], w której R3 oznacza grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową produkty pośrednie poddaje się odbezpieczeniu znanymi metodami. Zaletą tej metody jest fakt, iż stosowany substrat - N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-metanosulfonamid - można łatwo otrzymać w jednoetapowej syntezie z odpowiedniego metanosulfonamidu i dostępnego w handlu piwalonianu chlorometylu w obecności wodorku sodowego. Substrat ten jest trwały i krystaliczny. W przeciwieństwie do pochodnych N-(chlorometylo)-N-alkilo-sulfonamidów wytworzenie go w dużej skali i przechowywanie, a także operowanie nim nie stwarza żadnych problemów.
Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony na przykładach stosowania.
P r z y k ł a d I: N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-metanosulfonamid
Do chłodzonego zimną wodą roztworu N-cykloheksylo-metanosulfonamidu (35 mmoli) w suchym dimetyloformamidzie (DMF, 20 cm3) dodaje się porcjami zawiesinę wodorku sodowego w oleju parafinowym (63%, 2.8 g, 70 mmoli) i pozostawia całość na 1 godzinę. Po tym czasie dodaje się
PL 198 529 B1 w jednej porcji piwalonian chlorometylu (15.8 g, 105 mmoli, 11.2 cm3) i pozostawia całość na 3 doby w temperaturze pokojowej. Po tym czasie wylewa się mieszaninę poreakcyjną na zimną wodę (40 cm3), a wydzieloną fazę organiczną ekstrahuje octanem etylu (3 x 20 cm3). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu środka suszącego oddestylowuje się rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie zatęża pod próżnią do stałej masy (80°C, 0.05 mm Hg). Pozostałość, w dwóch równych porcjach, oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2, 0,037-0,074 mm, 200-400 mesh, 35 g) stosując mieszaninę heksan-octan etylu (3 : 1 , v/v). Produkt otrzymuje się w postaci oleju zestalającego się podczas (72%, Tt = 47-50°C) 1H NMR (CDCl3, 200 MHz), oH (ppm): 1.19 (s, 9H), 1.30-1.85 (m, 10H), 2.99 (s, 3H), 3.70 (m, 1H), 5.42 (s, 2H);
13C NMR (CDCl3, 50 MHz), oc (ppm): 25.17, 26.15, 27.15, 32.74, 38.78, 42.47, 57.75, 70.07, 177.68;
IR (nujol), ν (cm-1): 1148,1332, 1724;
HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]+ = 314.1395; masa obliczona dla wzoru sum. C13H25NO4NaS, 314.1397.
P r z y k ł a d II: 1-(N-Cykloheksylo-mesyloaminometylo)-1H,3H-pirymidyn-2,4-dion
Do chłodzonego w łaźni wodno-lodowej roztworu persililowanego uracylu [sporządzonego z uracylu (112 mg, 1.0 mmol) i N,O-bis-(trimetylosililo)-acetamidu (406 mg, 2 mmole, 0.5 cm3)] w acetonitrylu (5 cm3), w atmosferze gazu obojętnego, dodaje się roztwór N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-metanosulfonamidu (146 mg, 0.5 mmola) w acetonitrylu (1 cm3), trifluorometanosulfonian trimetylosililu (185 mg, 0.83 mmola, 0.15 cm3) i pozostawia całość na dobę w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodaje się octan etylu (25 cm3), nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1.0 cm3) i miesza całość przez 30 minut. Następnie odsącza się wydzielony osad przez warstwę celitu i przemywa go octanem etylu. Przesącz, po oddzieleniu fazy wodnej, przemywa się solanką i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie pozostałość, po usunięciu środka suszącego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (SiO2, 0,037-0,074 mm, 200-400 mesh, 25 g, heksan-octan etylu, 1 : 2, v/v). Otrzymuje się 72 mg produktu (41%, Tt = 197-222°C, rozkład).
1H NMR (CDCI3, 200 MHz), oH (ppm): 1.13-1.85 (m, 10H), 2.96 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.78 (d, 1H, 3J = 8.2 Hz), 7.79 (d, 1H, 3J = 8.2 Hz), 8.59 (sbr, 1H);
13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz), oc (ppm): 24.77, 25.64, 31.04, 54.72, 57.53, 102.26, 142.80, 150.92, 163.25;
IR (KBr), ν (cm-1): 1152, 1328, 1676,1704, 3440;
HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]+ = 324.0987; masa obliczona dla wzoru sum. C12H19N3O4NaS, 324.0988.
P r z y k ł a d lll: 4-Amino-1-(N-cykloheksylo-mesyloaminometylo)-1H-pirymidyn-2-on
Do ochłodzonego w łaźni wodno-lodowej roztworu persililowanej N4-benzoilocytozyny [sporządzonego z N4-benzoilocytozyny (250 mg, 1.16 mmola) i N,O-bis-(trimetylosililo)-acetamidu (472 mg, 2.32 mmola, 0.6 cm3)] w acetonitrylu (5 cm3), w atmosferze gazu obojętnego, dodaje się roztwór N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-metanosulfonamidu (170 mg, 0.58 mmol) w acetonitrylu (1 cm3), trifluorometanosulfonian trimetylosililu (228 mg, 1.0 mmola, 0.185 cm3) i pozostawia całość na dobę w temperaturze pokojowej. Po tym czasie dodaje się octan etylu (50 cm3), nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu (1.0 cm3) i miesza całość przez 30 minut. Następnie odsącza się wydzielony osad przez warstwę celitu i przemywa go octanem etylu. Przesącz, po oddzieleniu fazy wodnej, przemywa się solanką i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie pozostałość, po usunięciu środka suszącego i oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, krystalizuje się z etanolu. Otrzymuje się 132 mg 4-(benzoiloamino)-1-(N-cykloheksylo-mesyloaminometylo)-1H-pirymidyn-2-onu (56%, Tt = 189-250°C, rozkład).
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz), oH (ppm): 1.05-1.95 (m, 10H), 2.98 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.53 (m, 4H), 7.92 (m, 2H), 8.21 (d, 1H, 3J = 7.4 Hz), 8.89 (sbr, 1H);
IR (KBr), ν (cm-1): 1144, 1316, 1660, 1692, 3448;
HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-Na]+ = 427.1429; masa obliczona dla wzoru sum. C19H24N4O4NaS, 427.1410.
Następnie roztwór 4-(benzoiloamino)-1-(N-cykloheksylo-mesyloaminometylo)-1H-pirymidyn-2-onu (100 mg, 0.25 mmola) w mieszaninie metanol (10 cm3) - 25% wodny roztwór amoniaku (1 cm3) pozostawia się na dobę w temperaturze pokojowej. Po tym czasie oddestylowuje się rozpuszczalniki pod
PL 198 529 B1 zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wytrząsa się z metanolem i odsącza wydzielony osad. Otrzymuje się 62 mg 4-amino-1-(N-cykloheksylo-mesyloaminometylo)1H-pirymidyn-2-onu (83%, Tt = 215-220°C, rozkład).
1H NMR (DMSO-d6, 200 MHz), oH (ppm): 0.93-1.72 (m, 10H), 3.07 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.77 (d, 1H, 3J = 7.4 Hz), 7.16 (sbr, 2H), 7.62 (d, 1H, 3J = 7.4 Hz);
13C NMR (DMSO-d6, 50 MHz), oc (ppm): 24.70, 25.66, 30.93, 40.36, 55.22, 57.49, 94.55, 143.27, 155.51, 165.69;
IR (KBr), ν (cm-1): 1148, 1328, 1644, 3216, 3388;
HRMS (ESI, MeOH): masa zmierzona [M-H]+ = 301.1343; masa obliczona dla wzoru sum. C12H21N4O3S, 301.1329.
Claims (1)
- Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-alkilosulfonamidometylo)-pirymidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, trifluorometylową lub nitrową a R1 oznacza grupę aminową lub hydroksylową, znamienny tym, że poddaje się reakcji N-cykloheksylo-N-(piwaloiloksymetylo)-metanosulfonamid z odpowiednią persililowaną zasadą nukleinową o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza atom wodoru, chloru, bromu, jodu, fluoru, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym i o liczbie atomów węgla od C1 do C3, trifluorometylową lub nitrową a X oznacza grupę trimetylosililoksylową [-OSi(CH3)3], lub grupę -N(R3)[Si(CH3)3], w której R3 oznacza atom wodoru, grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową w acetonitrylu lub chlorku etylenu, w obecności trifluorometanosulfonianu trimetylosililu, w temperaturze pokojowej, przy czym w przypadku, kiedy X oznacza grupę N(R3)[Si(CH3)3], w której R3 oznacza grupę alkilokarbonylową o liczbie atomów węgla od C1 do C3 o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub grupę benzoilową produkty pośrednie poddaje się odbezpieczeniu znanymi metodami.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL360760A PL198529B1 (pl) | 2003-06-18 | 2003-06-18 | Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-alkilosulfonamidometylo)-pirymidyny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL360760A PL198529B1 (pl) | 2003-06-18 | 2003-06-18 | Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-alkilosulfonamidometylo)-pirymidyny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL360760A1 PL360760A1 (pl) | 2004-12-27 |
| PL198529B1 true PL198529B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=34432417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL360760A PL198529B1 (pl) | 2003-06-18 | 2003-06-18 | Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-alkilosulfonamidometylo)-pirymidyny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL198529B1 (pl) |
-
2003
- 2003-06-18 PL PL360760A patent/PL198529B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL360760A1 (pl) | 2004-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4768132B2 (ja) | ［２．２．１］ビシクロヌクレオシドの改良された製法 | |
| US6962922B2 (en) | Alkynylated quinazoline compounds | |
| ES2727705T3 (es) | Forma I de lenalidomida anhidra | |
| US20100216983A1 (en) | Synthesis of locked nucleic acid derivatives | |
| KR102850404B1 (ko) | (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| HU198698B (en) | Process for producing tetrazol derivatives | |
| JPH11501287A (ja) | 光に不安定な保護基を有するヌクレオシド誘導体 | |
| US20050245548A1 (en) | Alkynylated fused ring pyrimidine compounds | |
| WO2005080351A1 (en) | The preparation and application of a n4-oxycarbonylcytosine derivatives | |
| JPWO2011061996A1 (ja) | ビフェニル誘導体の製法 | |
| CA2607934A1 (en) | Method for preparation of optionally 2-substituted 1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarboxylic acids | |
| CZ287581B6 (en) | Process for preparing N-methyl-3-(1-methyl-4-piperidinyl)-1H-indole-5-ethanesulfonamide | |
| PL198529B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-alkilosulfonamidometylo)-pirymidyny | |
| JP2004059452A (ja) | ペンタフルオロサルファー置換ベンズイミダゾール化合物およびその製造方法 | |
| CA3105116A1 (en) | Process for the preparation of lifitegrast | |
| EP0635517B1 (en) | Process for Producing 1-(2'-deoxy-beta-D-erythropentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil Derivatives | |
| HUP0303557A2 (hu) | Eljárás és intermedierek cabergolin és származékai előállítására | |
| CA1064487A (en) | 1,5-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives and production thereof | |
| PL198528B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych pochodnych 1-(N-alkiloamidometylo)- pirymidyny | |
| JP4501015B2 (ja) | アミノピリミジン化合物の製造方法 | |
| WO2006014828A1 (en) | Synthesis of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid amides | |
| CN107074899A (zh) | 改进的氟化工艺 | |
| RU2714931C1 (ru) | Способ получения 9-[2-(4-изопропилфенокси)этил])аденина | |
| WO2003033477A1 (en) | Alkynlated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitor | |
| PL199375B1 (pl) | Sposób otrzymywania nowych aza-analogów acyklicznych nukleozydów |