PL196384B1 - Nowe estry niesteroidowych leków przeciwzapalnych i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Nowe estry niesteroidowych leków przeciwzapalnych i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL196384B1
PL196384B1 PL372181A PL37218105A PL196384B1 PL 196384 B1 PL196384 B1 PL 196384B1 PL 372181 A PL372181 A PL 372181A PL 37218105 A PL37218105 A PL 37218105A PL 196384 B1 PL196384 B1 PL 196384B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
sodium
steroidal anti
hydroxybutyric acid
butyrolactone
Prior art date
Application number
PL372181A
Other languages
English (en)
Other versions
PL372181A1 (pl
Inventor
Zbigniew Jedliński
Maria Łuczyk-Juzwa
Barbara Zawidlak-Węgrzyńska
Bożena Kaczmarczyk
Izabela Bosek
Andrzej Wanic
Original Assignee
Ct Materialow Polimerowych I W
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ct Materialow Polimerowych I W filed Critical Ct Materialow Polimerowych I W
Priority to PL372181A priority Critical patent/PL196384B1/pl
Priority to EP05460024A priority patent/EP1679301A1/en
Publication of PL372181A1 publication Critical patent/PL372181A1/pl
Publication of PL196384B1 publication Critical patent/PL196384B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/88—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe estry niesteroidowych leków przeciwzapalnych z oligo(kwasem 3-hydroksymaslowym) przedstawione sa wzorem 1, w którym R oznacza reszte niesteroidowego leku przeciwzapalnego wy- branego z grupy obejmujacej ibuprofen, ketoprofen, naproksen, diklofenak, indometacyne, sulindak, tolmetyne, fenoprofen lub kwas salicylowy, a n oznacza liczbe naturalna od 2 do 35. 2. Sposób wytwarzania estrów niesteroidowych leków przeciwzapalnych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza reszte niesteroidowego leku przeciwzapalnego wybranego z grupy obejmujacej ibuprofen, diklofenak, indometacyne, ketoprofen, naproksen, sulindak, tolmetyne, fenoprofen lub kwas salicylowy, przeprowadza sie w sól sodowa lub potasowa, o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom sodu lub potasu, po czym uzyskana sól sodowa lub potasowa podaje sie reakcji z ß-butyrolaktonem racemicznym lub optycznie czynnym do wytworzenia estru oligo(kwasu 3-hydroksymaslowego). PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19PL od 196384 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 372181 (51 )lnt.CI.
C08G 63/08 (2006.01) A61K 31/192 (2006.01) A61K 31/196 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 11.01.2005 A61K31/60(0006.0)
A61K 31/40 (2006.01) A61K 31/465 (2006.01) A61P 29/00 (2006.01) (54) Noweesty niesteroidowych lekówprzeciwzapalnych i ich wytwarzania
(73) Uprawniony z patentu: Centrum Materiałów Polimerowych i Węglowych Polskiej Akademii Nauk, Zabtze,PL
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 24.07.2006 BUP 15/06 (72) Twkrca(y) wynalazku:
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: Zbigniew Jedliński,Gliwice,PL Maria Łuczyk-Juzwa,Zabtze,PL Barbara Zawidlak-Węgrzyńska,Bytom,PL Bożena Kaczmarczyk,Bytom,PL Izabela Bosek,Zabrze,PL
31.12.2007 WUP 12/07 Andrzej Wanic,Sosnowiec,PL
(74) Pełnomocnik: Iwona Brodowska, Lex-Pat Biuro Prawno-Patentowe s.c.
(57) 1 . Nowe esrry niesteroidowych leków preeciwaaaalncch z oligo(kwaeem 3-hydrossymasłowym) przedstawione są wzorem 1, w ktkrym R oznacza resztę niesteroidowego leku przeciwzapalnego wybranego z grupy obejmującej ibuprofen, ketoprofen, naproksen, diklofenak, indometacynę, sulindak, tolmetynę, fenoprofen lub kwas salicylowy, a n oznacza liczbę naturalną od 2 do 35.
2. Sposkb wytwarzania estrkw niesteroidowyc- lekkw przeciwzapalnych, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w ktkrym R oznacza resztę niesteroidowego leku przeciwzapalnego wybranego z grupy obejmującej ibuprofen, diklofenak, indometacynę, ketoprofen, naproksen, sulindak, tolmetynę, fenoprofen lub kwas salicylowy, przeprowadza się w skl sodową lub potasową, o wzorze 3, w ktkrym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom sodu lub potasu, po czym uzyskana skl sodową lub potasową podaje się reakcji z b-butyrolaktonem racemicznym lub optycznie czynnym do wytworzenia estru oligo(kwasu 3-CydroksymasSowego1.
PL 196 384 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe estry niesteroidowych leków przeciwzapalnych wybranych z grupy obejmującej: ibuprofen, ketoprofen, naproksen, diklofenak, indometacynę, sulindak, tolmetynę, fenoprofen lub kwas salicylowy oraz sposób wytwarzania tych estrów.
Klasyczne niesteroidowe leki przeciwzapalne wykazują działanie przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i z tych powodów są szeroko stosowane w terapii chorób reumatycznych i innych stanów zapalnych. Niesteroidowe leki przeciwzapalne zawierające w swej strukturze grupę karboksylową, działają drażniąco na przewód pokarmowy pacjenta, dlatego ich stosowanie jest niewskazane w przypadku pacjentów cierpiących na choroby przewodu pokarmowego. Istotne jest, zatem otrzymanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych pozbawionych tych niekorzystnych działań ubocznych.
Znany jest fakt, że oligomery syntetycznego kwasu 3-hydroksymasłowego są hydrolizowane przez enzymy w organizmie ludzkim a ich metabolity nie są toksyczne. Ostatnio postulowano również u Alimen. Pharmacol. Therapeutics 19, 39-45 [2004]), że kwas 3-hydroksymasłowy przeciwdziała rozwojowi choroby Alzheimera w organizmach pacjentów traktowanych nim. Uprzednio stwierdzono również, że estry kwasu acetylosalicylowego z poli(kwasem 3-hydroksymasłowym) mogą mieć korzystne działanie farmakologiczne (zgłoszenie patentowe Z. Jedliński, M. Juzwa, A. Kurek, B. Zawidlak P-348 487 [2001] i zgłoszenie europejskie EP nr 02 746 222 5 [2002]).
Natomiast nie były znane dotychczas estry oligo(kwasu 3-hydroksymasłowego z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) wymienionymi powyżej.
Nieoczekiwanie okazało się, że możliwe jest otrzymanie nowych estrów oligo(kwasu 3-hydroksymasłowego) z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (takimi jak: ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, naproksen, diklofenak, indometacyna, sulindak, tolmetyna, fenoprofen lub kwas salicylowy) zawierającymi w swej strukturze grupy karboksylowe, bez użycia toksycznych katalizatorów. Otrzymane metodą według wynalazku wymienione niesteroidowe leki przeciwzapalne są połączone z nietoksycznym, biokompatybilnym nośnikiem polimerowym wiązaniem estrowym, łatwo hydrolizującym w warunkach biologicznych. Metoda według wynalazku pozwala na otrzymanie nowych związków, które eliminują lub ograniczają szereg szkodliwych działań niepożądanych tych leków, oraz pozwala na otrzymanie leków o przedłużonym działaniu.
Nowe estry niesteroidowych leków przeciwzapalnych z oligo(kwasem 3-hydroksymasłowym) przedstawione są wzorem 1, w którym R oznacza resztę niesteroidowego leku przeciwzapalnego wybranego z grupy obejmującej ibuprofen, ketoprofen o wzorze 2b, naproksen o wzorze 2c, diklofenak o wzorze 2d, indometacynę o wzorze 2e, sulindak o wzorze 2f, tomeltin o wzorze 2g, fenoprofen o wzorze 2h lub kwas salicylowy o wzorze 2i, a n oznacza liczbę naturalną od 2 do 35.
Sposób wytwarzania estrów niesteroidowych leków przeciwzapalnych o wzorze 1, w którym n i R mają wyżej podane znaczenie, według wynalazku polega, polega na tym, że niesteroidowy lek przeciwzapalny wybrany z grupy obejmującej ibuprofen, diklofenak, indometacynę, ketoprofen, naproksen, sulindak, tolmetynę, fenoprofen lub kwas salicylowy o wzorze 2, którym R oznacza resztę niesteroidowego leku przeciwzapalnego, przeprowadza się w sól sodową lub potasową, o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom sodu lub potasu, po czym uzyskaną sól sodową lub potasową poddaje się reakcji z racemicznym lub optycznie czynnym b-butyrolaktonem, do wytworzenia estru oligo(kwasu 3-hydroksymasłowego).
Przebieg tych syntez przedstawiono na złączonym Schemacie, gdzie X i R mają wyżej podane znaczenie, a Y oznacza wodór lub grupę wodorotlenową.
W sposobie według wynalazku, niesteroidowe leki przeciwzapalne, w postaci soli sodowej lub potasowej, korzystnie, poddaje się nowej, nieopisanej uprzednio reakcji z b-butyrolaktonem w silnie polarnych rozpuszczalnikach, korzystnie takich jak dimetylosulfotlenek (DMSO) lub dimetyloformamid (DMF).
Nowe estry niesteroidowych leków przeciwzapalnych (ibuprofenu, diklofenaku, indometacyny, ketoprofenu, naproksenu, sulindaku, tolmetyny, fenoprofenu i kwasu salicylowego) z oligomerami kwasu 3-hydroksymasłowego otrzymane metodą według wynalazku przedstawione są wzorem 1, w którym n wynosi od 2 do 35, a R ma wyżej podane znaczenie.
W sposobie według wynalazku, niesteroidowy lek przeciwzapalny wybrany z grupy obejmującej ibuprofen, diklofenak, ketoprofen, indometacynę o, sulindak, naproksen, tolmetynę, fenoprofen lub kwas salicylowy przeprowadza się, korzystnie poprzez działanie wodorkiem lub wodorotlenkiem
PL 196 384 B1 sodowym lub potasowym, w sól sodową, lub potasową o wzorze 3, w środowisku silnie polarnego rozpuszczalnika, korzystnie dimetylosulfotlenku (DMSO) lub dimetyloformamidu (DMF).
Sole te następnie poddaje się reakcji z b-butyrolaktonem powodując otwarcie pierścienia b-butyrolaktonu w pozycji węgiel-tlen z utworzeniem wiązania estrowego z niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym i polimeryzację laktonu (Schemat).
Otrzymane w ten sposób nowe związki są połączone wiązaniem estrowym z biokompatybilnym nośnikiem polimerowym, stanowiącym oligomery kwasu 3-hydroksymasłowego, o liczbie merów od 2 do 35. Wiązanie estrowe między lekiem, a nanopolimerem lub oligomerem kwasu 3-hydroksymasłowego jest wiązaniem hydrolizującym w warunkach biologicznych.
Ze względu na lipofilność i powinowactwo oligomerów kwasu 3-hydroksymasłowego do błon komórkowych połączenie ich z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi za pomocą wiązania estrowego nadaje tym nowym środkom farmaceutycznym szczególne właściwości, eliminuje podrażnienie błony śluzowej przewodu pokarmowego. Hydrolizujący stopniowo w dolnej części przewodu pokarmowego nośnik polimerowy ze względu na swą lipofilowość ułatwia przenikanie leku przez membrany komórkowe.
Zaletą tych nowych estrów według wynalazku oraz metody modyfikacji niesteroidowych leków przeciwzapalnych według wynalazku, jest szybki transport leku w przewodzie pokarmowym i w krwioobiegu oraz ograniczenie działania toksyczności leku. Uwolniony początkowo w wyniku stopniowej hydrolizy kwas 3-hydroksymasłowy i jego oligomery są całkowicie nietoksyczne (D. Seebach, A. Brunner, B. M. Bachmann, T. Hoffmann, F. N. M. Kuhnle, U. D. Lengweiler: „Biopolymers and -oligomers of (R)-3-Hydroxyalkanoic Acids - Contributions of Synthetic Organie Chemists-„ Ernst Schering Research Foundation, Berlin, 1995, 28).
Poniższe przykłady ilustrują sposób wytwarzania nowych estrów niesteroidowych leków przeciwzapalnych, według wynalazku, o małej toksyczności, z oligomerami kwasu 3-hydroksymasłowego.
P rzy kła d I
Do wysuszonego wypełnionego argonem reaktora wprowadzano 0,8640 g (0,036 mola) oczyszczonego wodorku sodu (NaH), 8,2400 g (0,040 mola) ibuprofenu i dodawano 50 ml suchego dimetylosulfotlenku (DMSO). Zawartość reaktora mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie do reaktora zawierającego sól sodową ibuprofenu wprowadzono oczyszczony b-butyrolakton w ilości 9,288 g (0,108 mola) i zawartość reaktora mieszano mieszadłem magnetycznym aż do pełnego przereagowania laktonu. Konwersję określano przy pomocy analizy spektroskopowej w podczerwieni (IR) obserwując zanik pasma przy 1830 cm-1 charakterystycznego dla węgla karbonylowego grupy estrowej b-butyrolaktonu i pojawienie się pasma 1735 cmcharakterystycznego dla węgla karbonylowego grup estrowych w poliestrze. Gdy konwersja wynosiła 100%, odparowywano pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik (DMSO). Następnie wprowadzano 40 ml zakwaszonego chloroformu i 30 ml wody destylowanej do mieszaniny reakcyjnej, a otrzymany produkt ekstrahowano mieszaniną chloroform-woda. Po rozdzieleniu układu dwufazowego, z fazy organicznej (chloroformowej) wytrącano produkt w heksanie i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej masy. Otrzymano 15,8784 g estru ibuprofenu z oligomerem kwasu 3-hydroksymasłowego (wydajność 95%). Ciężar cząsteczkowy otrzymanego produktu oznaczono metodą GPC (w oparciu o kalibrację na wąskich standardach polistyrenowych) Mn = 450 [g/mol].
Analiza grup końcowych metodą spektrometrii masowej ESI-MS (jony ujemne) wykazała obecność jonów molekularnych:
m/z = 377; [C^AfCMOM m/z = 463; [CnH^O^HfOH m/z = 544; [CnH^O^HfO)4]Przykła d II
Syntezę przeprowadzono w sposób jak podano w przykładzie I. Do reakcji użyto 3,3600 g (0,060 mola) wodorotlenku potasu (KOH), 13,6140 g (0,066 mola) ibuprofenu, 80 ml DMSO, 30,9600 g (0,360 mola) b-butyrolaktonu. Gdy konwersja wynosiła 100% odparowano rozpuszczalnik i dodano 100 ml zakwaszonego chloroformu i 50 ml wody destylowanej. Otrzymano 41,6046 g estru ibuprofenu z oligomerem kwasu 3-hydroksymasłowego (wydajność 96%). Ciężar cząsteczkowy otrzymanego produktu oznaczono metodą GPC (w oparciu o kalibrację na wąskich standardach polistyrenowych) Mn= 740 [g/mol].
Analiza grup końcowych metodą spektrometrii masowej ESI-MS (jony ujemne) wykazała obecność jonów molekularnych:
PL 196 384 B1 m/z = 635;
m/z = 721; [C13H17O2(C4H6O2)6]m/z = 807; [C^H^O^C^O,)7] P r z y k ł a d III
Do wysuszonego i wypełnionego argonem reaktora wprowadzano 11,4480 g (0,036 mola) soli sodowej diklofenaku, 15,4800 g (0,180 mola) β-butyrolaktonu i 85 ml suchego dimetylosulfotlenku (DMSO), i zawartość reaktora mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego w temperaturze pokojowej aż do pełnego przereagowania laktonu. Konwersję określano przy pomocy analizy spektroskopowej w podczerwieni (IR) obserwując zanik pasma przy 1830 cm-1 charakterystycznego dla węgla karbonylowego grupy estrowej b-butyrolaktonu i pojawienie się pasma 1735 cm-1 charakterystycznego dla węgla karbonylowego grup estrowych w poliestrze. Gdy konwersja wynosiła 100%, odparowywano pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik (DMSO). Następnie wprowadzano 75 ml zakwaszonego chloroformu i 40 ml wody destylowanej do mieszaniny reakcyjnej, a otrzymany produkt ekstrahowano mieszaniną chloroform-woda. Po rozdzieleniu układu dwufazowego, z fazy organicznej (chloroformowej) wytrącano produkt w heksanie i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej masy. Otrzymano 27,3952 g estru diklofenaku z oligomerem kwasu 3-hydroksymasłowego (wydajność 94%). Ciężar cząsteczkowy otrzymanego produktu oznaczono metodą GPC (w oparciu o kalibrację na wąskich standardach polistyrenowych) Mn = 800 [g/mol].
Analiza grup końcowych metodą spektrometrii masowej ESI-MS (jony ujemne) wykazała obecność jonów molekularnych:
m/z = 748; ^H^CkNO^C^OM m/z = 834; ^H^CkNO^C^OM m/z = 920; ^H^CkNO^C^OM P r z y k ł a d IV
Syntezę prowadzono w sposób jak w przykładzie III. Do reakcji użyto 6,3600 g (0,02 mola) soli sodowej diklofenaku, 51,6000 g (0,60 mola) b-butyrolaktonu i 55 ml DMSO. Gdy konwersja wynosiła 100% odparowano rozpuszczalnik i dodano do reaktora 120 ml zakwaszonego chloroformu i 50 ml wody destylowanej. Otrzymano 56,3696 g estru diklofenaku z oligomerem kwasu 3-hydroksymasłowego (wydajność 98%). Ciężar cząsteczkowy otrzymanego produktu oznaczono metodą GPC (w oparciu o kalibrację na wąskich standardach polistyrenowych) Mn = 2950 [g/mol].
P r zykła d V
Do wysuszonego i wypełnionego argonem reaktora wprowadzano 3,3600 g (0,060 mola) wodorotlenku potasu (KOH), 16,7826 g (0,066 mola) ketoprofenu i dodawano 95 ml suchego dimetylosulfotlenku (DMSO). Zawartość reaktora mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie do reaktora zawierającego sól potasową ketoprofenu wprowadzono b-butyrolakton w ilości 30,9600 g (0,360 mola) i zawartość reaktora mieszano mieszadłem magnetycznym aż do pełnego przereagowania laktonu. Konwersję określano przy pomocy analizy spektroskopowej w podczerwieni (IR) obserwując zanik pasma przy 1830 cm-1 charakterystycznego dla węgla karbonylowego grupy estrowej b-butyrolaktonu i pojawienie się pasma 1735 cm-1 charakterystycznego dla węgla karbonylowego grup estrowych w poliestrze. Gdy konwersja wynosiła 100%, odparowywano pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik (DMSO). Następnie wprowadzano 95 ml zakwaszonego chloroformu i 50 ml wody destylowanej do mieszaniny reakcyjnej, a otrzymany produkt ekstrahowano mieszaniną chloroform-woda. Po rozdzieleniu układu dwufazowego, z fazy organicznej (chloroformowej) wytrącano produkt w heksanie i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej masy. Otrzymano 43,8900 g estru ketoprofenu z oligomerem kwasu 3-hydroksymasłowego (wydajność 95%). Ciężar cząsteczkowy otrzymanego produktu oznaczono metodą GPC (w oparciu o kalibrację na wąskich standardach polistyrenowych) Mn= 800 [g/mol].
Analiza grup końcowych metodą spektrometrii masowej ESI-M S (jony ujemne) wykazała obecność jonów molekularnych:
m/z = 683; [C16H13O3(C4H6O2)5] m/z = 769; [C16H13O3(C4H6O2)6] m/z = 855; [C^H^C^O,)7]-
P r z y k ł a d VI
Do wysuszonego i wypełnionego argonem reaktora wprowadzano 2,5200 g (0,045 mola) wodorotlenku potasu (KOH), 10,9260 g (0,048 mola) naproksenu i dodawano 80 ml suchego dimetyloformamidu (DMF). Zawartość reaktora mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego w temperaturze
PL 196 384 B1 pokojowej przez 3 godziny. Następnie do reaktora zawierającego sól potasową naproksenu wprowadzono β-butyrolakton w ilości 42,5700 g (0,495 mola) i zawartość reaktora mieszano mieszadłem magnetycznym aż do pełnego przereagowania laktonu. Konwersję określano przy pomocy analizy spektroskopowej w podczerwieni (IR) obserwując zanik pasma przy 1830 cm-1 charakterystycznego dla węgla karbonylowego grupy estrowej b-butyrolaktonu i pojawienie się pasma 1735 cm- charakterystycznego dla węgla karbonylowego grup estrowych w poliestrze. Gdy konwersja wynosiła 100%, odparowywano pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik (DMF). Następnie wprowadzano 100 ml zakwaszonego chloroformu i 50 ml wody destylowanej do mieszaniny reakcyjnej, a otrzymany produkt ekstrahowano mieszaniną chloroform-woda. Po rozdzieleniu układu dwufazowego, z fazy organicznej (chloroformowej) wytrącano produkt w heksanie i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej masy. Otrzymano 51,3438 g estru naproksenu z oligomerem kwasu 3-hydroksymasłowego (wydajność 97%). Ciężar cząsteczkowy otrzymanego produktu oznaczono metodą GPC (w oparciu o kalibrację na wąskich standardach polistyrenowych) Mn= 1200 [g/mol].
Analiza grup końcowych metodą spektrometrii masowej ESI-MS (jony ujemne) wykazała obecność jonów molekularnych:
m/z = 1089; [C14H13O3(C4H6O2)10] m/z = 1175; [C.H.OJCH-Oj] m/z = 1261; [CMH^CiHAH P r z y k ł a d VII.
Syntezę przeprowadzono w sposób jak podano w przykładzie VI. Do reakcji użyto 3,200 g (0,080 mola) wodorotlenku sodu (NaOH), 20,2400 g (0,088 mola) naproksenu, 100 ml DMSO, 20,64 g (0,240 mola) b-butyrolaktonu. Gdy konwersja wynosiła 100% odparowano rozpuszczalnik i dodano do reaktora 110 ml zakwaszonego chloroformu i 50 ml wody destylowanej. Otrzymano 36,6976 g estru naproksenu z oligomerem kwasu 3-hydroksymasłowego (wydajność 94%). Ciężar cząsteczkowy otrzymanego produktu oznaczono metodą GPC (w oparciu o kalibrację na wąskich standardach polistyrenowych) Mn = 500 [g/mol].
Analiza grup końcowych metodą spektrometrii masowej ESI-MS, (jony ujemne) wykazała obecność jonów molekularnych:
m/z = 401; [C^HnO^C^OM m/z = 487; [C^H^O^C^O,)3] m/z = 573; [C^HnO^C^OM P r z y k ł a d VIII
Do wysuszonego wypełnionego argonem reaktora wprowadzano 1,8000 g (0,045 mola) wodorotlenku sodu (NaOH), 17,1078 g (0,048 mola) sulindaku i dodawano 80 ml suchego dimetylosulfotlenku (DMSO). Zawartość reaktora mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie do reaktora zawierającego sól sodową sulindaku wprowadzono b-butyrolakton w ilości 11,6100 g (0,135 mola) i zawartość reaktora mieszano mieszadłem magnetycznym aż do pełnego przereagowania laktonu. Konwersję określano przy pomocy analizy spektroskopowej w podczerwieni (IR) obserwując zanik pasma przy 1830 cm charakterystycznego dla węgla karbonylowego grupy estrowej b-butyrolaktonu i pojawienie się pasma 1735 cm- charakterystycznego dla węgla karbonylowego grup estrowych w poliestrze. Gdy konwersja wynosiła 100%, odparowywano pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik (DMSO). Następnie wprowadzano 70 ml zakwaszonego chloroformu i 40 ml wody destylowanej do mieszaniny reakcyjnej, a otrzymany produkt ekstrahowano mieszaniną chloroform-woda. Po rozdzieleniu układu dwufazowego, z fazy organicznej (chloroformowej) wytrącano produkt w heksanie i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem do stałej masy. Otrzymano 25,7130 g estru sulindaku z oligomerem kwasu 3-hydroksymasłowego (wydajność 93%). Ciężar cząsteczkowy otrzymanego produktu oznaczono metodą GPC (w oparciu o kalibrację na wąskich standardach polistyrenowych) Mn= 600 [g/mol].
Analiza grup końcowych metodą spektrometrii masowej ESI-MS, (jony ujemne) wykazała obecność jonów molekularnych:
m/z = 527; [CmHksFO^HOM m/z = 613; [C20H16FO3S(C4H6O2)3r m/z = 699; [C2oH16FO3S(C4H6O2)4]
P r z y k ł a d IX.
Syntezę przeprowadzono w sposób jak podano w przykładzie VIII. Do reakcji użyto 2,24000 g (0,040 mola) wodorotlenku potasu (KOH), 15,6820 g (0,044 mola) sulindaku, 150 ml DMF, 44,7200 g
PL 196 384 B1 (0,52 mola) β-butyrolaktonu. Gdy konwersja wynosiła 100% odparowano rozpuszczalnik i dodano do reaktora 120 ml zakwaszonego chloroformu i 70 ml wody destylowanej. Otrzymano 59,2128 g estru sulindaku z oligomerem kwasu 3-hydroksymasłowego (wydajność 96%). Ciężar cząsteczkowy otrzymanego produktu oznaczono metodą GPC (w oparciu o kalibrację na wąskich standardach polistyrenowych) Mn = 1500 [g/ mol].

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe estry niesteroidowych leków przeciwzapalnych z ollgo(kwasem 3-hydroksymasłowym) przedstawione są wzorem 1, w którym R oznacza resztę niesteroidowego leku przeciwzapalnego wybranego z grupy obejmującej ibuprofen, ketoprofen, naproksen, diklofenak, indometacynę, sulindak, tolmetynę, fenoprofen lub kwas salicylowy, a n oznacza liczbę naturalną od 2 do 35.
  2. 2. Sposób wytwarzania estrów niesteroidowych leków przeciwzapalnych, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R oznacza resztę niesteroidowego leku przeciwzapalnego wybranego z grupy obejmującej ibuprofen, diklofenak, indometacynę, ketoprofen, naproksen, sulindak, tolmetynę, fenoprofen lub kwas salicylowy, przeprowadza się w sól sodową lub potasową, o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom sodu lub potasu, po czym uzyskana sól sodową lub potasową podaje się reakcji z b-butyrolaktonem racemicznym lub optycznie czynnym do wytworzenia estru oligo(kwasu 3-hydroksymasłowego).
  3. 3. Sposób według zas^z. 2, znamienny tym, że związek o wzorze 2 przeprowadza się w sole sodowe lub potasowe o wzorze 3, poprzez działanie wodorkiem lub wodorotlenkiem sodowym lub potasowym, w środowisku silnie polarnego nietoksycznego rozpuszczalnika, korzystnie dimetylosulfotlenku (DMSO) lub dimetyloformamidu (DMF), a otrzymaną sól poddaje się reakcji z b-butyrolaktonem powodując otwarcie pierścienia laktonowego i polimeryzację laktonu.
PL372181A 2005-01-11 2005-01-11 Nowe estry niesteroidowych leków przeciwzapalnych i sposób ich wytwarzania PL196384B1 (pl)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL372181A PL196384B1 (pl) 2005-01-11 2005-01-11 Nowe estry niesteroidowych leków przeciwzapalnych i sposób ich wytwarzania
EP05460024A EP1679301A1 (en) 2005-01-11 2005-08-30 Esters of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and methods of their preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL372181A PL196384B1 (pl) 2005-01-11 2005-01-11 Nowe estry niesteroidowych leków przeciwzapalnych i sposób ich wytwarzania

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL372181A1 PL372181A1 (pl) 2006-07-24
PL196384B1 true PL196384B1 (pl) 2007-12-31

Family

ID=36047006

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL372181A PL196384B1 (pl) 2005-01-11 2005-01-11 Nowe estry niesteroidowych leków przeciwzapalnych i sposób ich wytwarzania

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP1679301A1 (pl)
PL (1) PL196384B1 (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9289409B2 (en) * 2008-04-18 2016-03-22 Warsaw Orthopedic, Inc. Sulindac formulations in a biodegradable material
WO2013024053A1 (en) * 2011-08-12 2013-02-21 Ascendis Pharma A/S Carrier-linked prodrugs having reversible carboxylic ester linkages

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL348487A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-13 Pan New esters of the acetylisalicylic acid with oligomers of the 3-hydrobutyric acid, method of their manufacture and preparations containing these esters
WO2003016259A2 (de) * 2001-08-16 2003-02-27 Pharmacon-Forschung Und Beratung Gmbh Milchsäureelemente enthaltende verbindungen, deren herstellung sowie deren verwendung als pharmazeutische wirkstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
PL372181A1 (pl) 2006-07-24
EP1679301A1 (en) 2006-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101726715B1 (ko) 생분해성 폴리머-생물활성 모이어티 공액체
EP1032605B1 (en) Polyanhydrides with therapeutically useful degradation products
JP6912048B2 (ja) 両親媒性ブロック共重合体及びその調製方法とナノミセル薬物キャリヤーシステム
EP0179023B1 (fr) Polypeptide biodégradable et son utilisation pour le relargage progressif de médicaments
US7122615B1 (en) Polyanhydrides with therapeutically useful degradation products
JP2003511550A (ja) 生物学的に活性な分解産物を有するポリ酸無水物
CH667874A5 (fr) Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments.
Can et al. Synthesis, characterization and in vitro antibacterial assessments of a novel modified poly [maleic anhydride-alt-acrylic acid]/acriflavine conjugate
JPH0665301A (ja) 置換フェニル酢酸のエステルおよびアミド
Babazadeh Design, synthesis and in vitro evaluation of vinyl ether type polymeric prodrugs of ibuprofen, ketoprofen and naproxen
JP2005505675A (ja) 高分子ミセルを形成するｐＨ応答性生分解性ポリ乳酸誘導体及び難溶性薬物伝達体への当該誘導体の使用
Jantas et al. Poly (vinyl alcohol)-salicylic acid conjugate: synthesis and characterization
CN106831905A (zh) pH响应性阿霉素‑多巴胺缀合物及其前药纳米粒子的制备
Abbas et al. Designing novel bioconjugates of hydroxyethyl cellulose and salicylates for potential pharmaceutical and pharmacological applications
PL196384B1 (pl) Nowe estry niesteroidowych leków przeciwzapalnych i sposób ich wytwarzania
Abbas et al. Design, characterization and pharmaceutical/pharmacological applications of ibuprofen conjugates based on hydroxyethylcellulose
Majumder et al. A supramolecular topical gel derived from a non-steroidal anti-inflammatory drug, fenoprofen, is capable of treating skin inflammation in mice
Abbas et al. Flurbiprofen conjugates based on hydroxyethylcellulose: Synthesis, characterization, pharmaceutical and pharmacological applications
JP7410575B2 (ja) レボドパ誘導体及びその使用
Jantas et al. Preparation and characterization of the poly (2-hydroxyethyl methacrylate)–salicylic acid conjugate
EP1404640B1 (en) Hydroxybutyric acid esters of acetylsalicylic acid, their methods of production and application as well as drugs containing them
Lobo et al. SIS derivative as a novel delivery system for ibuprofen
EP4169903A1 (en) Co-crystals of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, lysine and gabapentin, pharmaceutical compositions and their medical use
JP7534520B2 (ja) ポリカルボン酸で架橋された３－ヒドロキシ酪酸のポリセロールエステルの製造方法
FR2569690A1 (fr) Sel de d,l-lysine de l'acide 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1h-indole-3-acetique, son procede de preparation et compositions pharmaceutiques le contenant