PL195672B1 - Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn - Google Patents
Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazynInfo
- Publication number
- PL195672B1 PL195672B1 PL361238A PL36123803A PL195672B1 PL 195672 B1 PL195672 B1 PL 195672B1 PL 361238 A PL361238 A PL 361238A PL 36123803 A PL36123803 A PL 36123803A PL 195672 B1 PL195672 B1 PL 195672B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- benzothiazines
- dihydroxybenzene
- hydroxy
- phenyl
- substituted
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn
o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 i R2 oznacza chlorowiec,
alkil, -CF3, -OH, -COOH lub R1 i R2 razem
oznaczają =C=O, znamienny tym, że poddaje
się reakcji sulfotlenek bis-(2,4-dihydroksytiobenzoilu)
o wzorze 2 z podstawionym 2-aminobenzofenonem
o wzorze ogólnym 3, gdzie R1
i R2 mają podane wyżej znaczenie, w podwyższonej
temperaturze w rozpuszczalniku organicznym.
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn.
Różnorodnie modyfikowane 1,2-, 1,3-, 1,4-benzotiazyny wykazują szereg cennych właściwości farmakologicznych, w tym zdolność ograniczania oksydacyjnych procesów wolnorodnikowych i działanie przeciwnowotworowe.
Podstawione benzotiazyny otrzymuje się w specyficznych reakcjach cyklizacji. Jednym z podstawowych kierunków w syntezie jest wykorzystanie międzymolekularnych reakcji z udziałem aktywowanych grup (aminowych, amidowych bądź imidowych) oraz nukleofilowych atomów siarki. Powszechnie, jako związki wyjściowe, stosuje się 2-aminotiofenol lub jego pochodne. Do syntezy fluorowcopodstawionych 4H-benzotiazyn stosuje się też metodę kondensacji i cyklizacji oksydacyjnej przy udziale 2-amino-3-chloro-5-fluorobenzenotiolu i związków zawierających aktywne grupy metylenowe. Reakcje cyklizacji poprzedza tworzenie disiarczków enaminoketonowych rozszczepianych do pochodnych 2,3-alkilo(acylowych). Podobnie przez tworzenie disiarczków i związków z grupami iminowymi przebiegają reakcje aminotiofenolu i karboksylo-amido-2-chloropirydyn prowadzące do powstania [3,2-b]-pirydo-1,4-benzotiazyn.
Benzotiazyny otrzymuje się też z podstawionych w pozycji 2 pochodnych aniliny. Pochodne te przekształcane są w chlorki N-fenylolosulfonimidoylu, które z trimetylsilyletanem tworzą pochodne benzotiazyn. Jest to powszechny sposób cyklizacji, wykorzystywany także do syntezy innych układów heterocyklicznych. W reakcji tioaryloamin i 1,1,1-trifluoro-3-(izobutoksymetyleno)-2-propanonu oraz 1,1,1-trifluorotiazepiny otrzymywano pochodne tiazepiny i 2-podstawionych benzotiazoli.
Nukleofilowy charakter atomu siarki wykorzystuje się w reakcji a-amidoalkilacyjnej cyklizacji N-alkilo(arylo)-podstawionych 1,3-benzotiazyn. W tej syntezie jony N-acyliminowe reagują z π-elektronowymi tioeterami.
Do cyklizacji stosowano też szereg innych związków z grupami -SH. Między innymi podstawione 3-(4H)-on-1,4-benzotiazyny otrzymywano w reakcji cyklizacji z pochodnych kwasu 3-nitrobenzoesowego i estrów kwasów tioalkilokarboksylowych.
Podobnie w syntezie 1,4-benzotiazyn wykorzystywano katalizowane procesy cyklizacji przy udziale kwasów boroheteroarylowych i fosforanu winylu oraz kwas p-aminobenzoesowy do reakcji z NaSCN, aby w kolejnych przejściach otrzymać N-toluenosulfo-6-karboksypochodne.
Przygotowano metodę otrzymywania różnorodnych 4H-benzotiazyn polegającą na chemoselektywnej cyklizacji podstawionych aryloimidów.
Otrzymywanie 2,4-diarylo-4-hydroksy-4H-benzotiazyn z centrum chiralności na C*-4 pierścienia heterocyklicznego o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 i R2 oznacza chlorowiec, alkil, -CF3, -OH, -COOH lub R1 i R2 razem oznaczają =C=O, polega na reakcji sulfotlenek bis-(2,4-dihydroksytiobenzoilu) o wzorze 2 z podstawionym 2-aminobenzofenonem o wzorze ogólnym 3, gdzie R1 i R2 mają podane wyżej znaczenie. Samorzutne przegrupowanie tautomeryczne prowadzi do równowagowych form tioamidów, a następnie do skondensowanego układu heterocyklicznego.
Stereoselektywna reakcja wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji przebiega zgodnie z mechanizmem tworzenia hemitioketali. Warunkowo reakcja ta uzależniona jest od kwasowości protonu amidowego oraz nukleofilowości atomu siarki, a więc przesunięcie równowagi konformacyjnej w kierunku form [3b]. Przy wymogu położenia grup w związkach [2] lub według wzoru 3, steryczna dostępność umożliwia wewnątrzcząsteczkowe oddziaływanie grup =C=O i -SH [3b], a po zmianie hybrydyzacji atomu węgla utworzenie stabilizowanego przez rozproszenie ładunku pierścienia tiazyny [4] lub wzór 1. Ogólny schemat reakcji przedstawiono na rysunku fig. 1, a szczegółowy mechanizm reakcji przedstawiono na fig. 2.
Według tej metody otrzymano następujące pochodne (Tabela).
T a b e l a
Numer | R1 | R2 | |||||||
C-5 | C-6 | C-7 | C-8 | C-2' | C-3' | C-4' | C-5' | C-6' | |
4a | H | H | H | H | H | H | H | H | H |
4b | H | Cl | H | H | H | H | H | H | H |
4c | H | Cl | H | H | Cl | H | H | H | H |
4d | -CO- | H | H | H | H | H | H | H |
PL 195 672 B1
Budowę otrzymanych związków potwierdzono po analizie widm: EI-MS, 1H-NMR oraz IR. Metodą analizy dyfrakcyjnej (Rtg) określono strukturę monokryształów związku 4b. Konformacja związku w fazie stałej jest stabilizowana przez wewnątrzcząsteczkowe wiązania wodorowe -O-H-N W wyniku tego oddziaływania grupy fenylowa i hydroksylowa przy C*-4 leżą pseudo-aksjalnie do pierścienia, zaś podstawnik 2,4-dihydroksybenzenowy ekwatorialnie do pierścienia benzotiazyny. Pierścień 4H-benzotiazyny przyjmuje konformację zdeformowanego półkrzesła.
P r z y k ł a d I
2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyna
0,01 mola sulfotlenku bis-(2.4-dihydroksytiobenzoilu) i 0,025 mola 2-aminobenzofenonu rozpuszczono w 50 ml CH3OH. Ogrzewano do wrzenia (3h). Przesączono na gorąco. Przesącz zatężono do sucha. Wydzielony związek przemywano wodą. Krystalizowano z rozcieńczonego (3:1) metanolu (80 ml).
M=349,42; t.t.=110-111°C
P rz y k ła d II
2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-6-chloro-4H-benzotiazyna
0,01 mola sulfotlenku bis-(2,4-dihydroksytiobenzoilu) i 0,025 mola 2-amino-5-chlorobenzofenonu rozpuszczono w 80 ml CH3OH. Po dodaniu 2 ml pirydyny ogrzewano do wrzenia (2h). Przesączono na gorąco. Przesącz pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 h. Wydzielony związek krystalizowano z rozcieńczonego (3:1) metanolu (40 ml).
M=383,86; t.t.-200-201°C
P rz y k ła d III
2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-(2'-chlorofenylo)-6-chloro-4H-benzotiazyna
0,01 mola sulfotlenku bis(2,4-dihydroksytiobenzoilu) i 0,025 mola 2-amino-2',5-dichlorobenzofenonu rozpuszczono w 50 ml CH3OH. Ogrzewano do wrzenia (3h). Przesączono na gorąco i dodawano 100 ml wody. Wydzielony produkt przemywano wodą. Krystalizowano z rozcieńczonego (5:1) metanolu (60 ml).
M=418,33; t.t.=220-221°C
P rz y k ład IV
Zgodnie ze wskazanym mechanizmem do syntezy wykorzystano 1-aminoantrachinon ( R1 i R2 razem oznaczają =C=O ) i otrzymano nowy związek 4d o wzorze:
0,01 mola sulfotlenku bis-(2,4-dihydroksytiobenzoilu) i 0,025 mola 1-aminoantrachinonu przeniesiono do 50 ml n-butanolu. Ogrzewano do wrzenia (3h). Przesącz pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 h. Wydzielony produkt odsączono i odrzucono (pozostałość reagenta). Przesącz zatężono do sucha. Krystalizowano z metanolu (60 ml).
M=375,41 ;t.t.=229-230°C
W teście przesiewowym SRB wobec komórek HCV29T badane związki wykazują aktywność cytotoksyczną (Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112, 1990).
Przeprowadzone badania na aktywność przeciwgrzybiczą obejmowały grzyby fitopatogeniczne i chorobotwórcze. Badania wykonane w Zakładzie Stosowania i Formulacji Pestycydów IPO w Warszawie
PL 195 672 B1 wykazują, że w stosunku do pięciu gatunków grzybów wskaźnikowych powodujących choroby roślin większość związków w dawce 200 mg/ml charakteryzuje zdolność hamowania wzrostu grzyba na poziomie 50-100%.
Wyznaczone dla gatunków grzybów pleśniowych, drożdżopodobnych i dermatofitów wartości MIC (mg/ml) odpowiednio wskazują na aktywność porównawczą z preparatami handlowymi stosowanymi jako wzorce odniesienia.
Claims (3)
1. Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 i R2 oznacza chlorowiec, alkil, -CF3, -OH, -COOH lub R1 i R2 razem oznaczają =C=O, znamienny tym, że poddaje się reakcji sulfotlenek bis-(2,4-dihydroksytiobenzoilu) o wzorze 2 z podstawionym 2-aminobenzofenonem o wzorze ogólnym 3, gdzie R-1 i R2 mają podane wyżej znaczenie, w podwyższonej temperaturze w rozpuszczalniku organicznym.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny stanowi alkohol metylowy.
3. Sposób według zastrz. 1, zi^^r^i^nn\r tym. że reakcję przeprowadza się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL361238A PL195672B1 (pl) | 2003-07-14 | 2003-07-14 | Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL361238A PL195672B1 (pl) | 2003-07-14 | 2003-07-14 | Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL361238A1 PL361238A1 (pl) | 2005-01-24 |
PL195672B1 true PL195672B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=34432536
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL361238A PL195672B1 (pl) | 2003-07-14 | 2003-07-14 | Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL195672B1 (pl) |
-
2003
- 2003-07-14 PL PL361238A patent/PL195672B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL361238A1 (pl) | 2005-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Jovene et al. | The properties and the use of substituted benzofuroxans in pharmaceutical and medicinal chemistry: a comprehensive review | |
Tahlan et al. | 2-Mercaptobenzimidazole Schiff bases: design, synthesis, antimicrobial studies and anticancer activity on HCT-116 cell line | |
BRPI0611663A2 (pt) | processo para sìntese de compostos orgánicos | |
NL1010018C2 (nl) | Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking. | |
CZ306598B6 (cs) | Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu | |
Mohamed et al. | Synthesis and anticancer activity of novel 2-substituted pyranopyridine derivatives | |
Mayekar et al. | Synthesis and antimicrobial studies on new substituted 1, 3, 4-oxadiazole derivatives bearing 6-bromonaphthalene moiety | |
Shukla et al. | Synthesis, characterization and in vitro biological evaluation of a series of 1, 2, 4-triazoles derivatives & triazole based schiff bases | |
Coulibaly et al. | Prospective study directed to the synthesis of unsymmetrical linked bis-5-arylidene rhodanine derivatives via “one-pot two steps” reactions under microwave irradiation with their antitumor activity | |
DeWald et al. | Synthesis and Potential Antipsychotic Activity of 1H-Imidazo [1, 2-c] pyrazolo [3, 4-e] pyrimidines | |
Al-Ebaisat | Synthesis and biological activities of some benzimidazoles derivatives | |
EP0676397B1 (en) | Oxopyridinylquinoxaline derivatives | |
HU195213B (en) | Process for producing new isoindolyl-alkyl-piperazine derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same | |
AU684479B2 (en) | 2-(4-(4-Azolylbutyl)-1-Piperazinyl)-5-hydroxy-pyrimidine derivatives, their preparation and their application as medicinal products | |
WO2010133794A1 (fr) | Compose anticancéreux et composition pharmaceutique le contenant | |
SU1340585A3 (ru) | Способ получени производных тетразола | |
PL195672B1 (pl) | Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn | |
Singh et al. | Synthesis and antiamoebic activity of 3, 7-dimethyl-pyrazolo [3, 4-e][1, 2, 4] triazin-4-yl thiosemicarbazide derivatives | |
Prajapat et al. | New benzothiazole-thiazolidinone hybrids containing phthalimidoxy and ethoxyphthalimide: Design, synthesis and pharmacological assay | |
Novakov et al. | Regiospecific S-aminoalkylation of 5-substituted 6-hydroxy-2-thiouracil derivatives in the synthesis of structural analogs of isothiobarbamine | |
Youssef et al. | Utility of Benzoxazin‐4‐one and 3‐Aminoquinazolin‐4‐one Derivatives as Precursors for Construction of Potent Insecticidal Heterocycles | |
US10487062B1 (en) | Regioselective one-step process for synthesizing 2-hydroxyquinoxaline | |
El-Essawy et al. | Synthesis and Anti-HIV Activity of Poly-Heterocyclic Compounds Containing Quinoline Moiety | |
Wermann et al. | Novel triazinium-imidothioate zwitterions: intermediates in the reaction of [1, 3, 4] thiadiazolo [2, 3-d][1, 2, 4] triazolo [1, 5-a][1, 3, 5] triazinium cations with amines | |
CS202069B2 (en) | Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090714 |