PL195672B1 - Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn - Google Patents

Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn

Info

Publication number
PL195672B1
PL195672B1 PL361238A PL36123803A PL195672B1 PL 195672 B1 PL195672 B1 PL 195672B1 PL 361238 A PL361238 A PL 361238A PL 36123803 A PL36123803 A PL 36123803A PL 195672 B1 PL195672 B1 PL 195672B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzothiazines
dihydroxybenzene
hydroxy
phenyl
substituted
Prior art date
Application number
PL361238A
Other languages
English (en)
Other versions
PL361238A1 (pl
Inventor
Andrzej Niewiadomy
Joanna Matysiak
Original Assignee
Akad Rolnicza Lublinie
Joanna Matysiak
Andrzej Niewiadomy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akad Rolnicza Lublinie, Joanna Matysiak, Andrzej Niewiadomy filed Critical Akad Rolnicza Lublinie
Priority to PL361238A priority Critical patent/PL195672B1/pl
Publication of PL361238A1 publication Critical patent/PL361238A1/pl
Publication of PL195672B1 publication Critical patent/PL195672B1/pl

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 i R2 oznacza chlorowiec, alkil, -CF3, -OH, -COOH lub R1 i R2 razem oznaczają =C=O, znamienny tym, że poddaje się reakcji sulfotlenek bis-(2,4-dihydroksytiobenzoilu) o wzorze 2 z podstawionym 2-aminobenzofenonem o wzorze ogólnym 3, gdzie R1 i R2 mają podane wyżej znaczenie, w podwyższonej temperaturze w rozpuszczalniku organicznym.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn.
Różnorodnie modyfikowane 1,2-, 1,3-, 1,4-benzotiazyny wykazują szereg cennych właściwości farmakologicznych, w tym zdolność ograniczania oksydacyjnych procesów wolnorodnikowych i działanie przeciwnowotworowe.
Podstawione benzotiazyny otrzymuje się w specyficznych reakcjach cyklizacji. Jednym z podstawowych kierunków w syntezie jest wykorzystanie międzymolekularnych reakcji z udziałem aktywowanych grup (aminowych, amidowych bądź imidowych) oraz nukleofilowych atomów siarki. Powszechnie, jako związki wyjściowe, stosuje się 2-aminotiofenol lub jego pochodne. Do syntezy fluorowcopodstawionych 4H-benzotiazyn stosuje się też metodę kondensacji i cyklizacji oksydacyjnej przy udziale 2-amino-3-chloro-5-fluorobenzenotiolu i związków zawierających aktywne grupy metylenowe. Reakcje cyklizacji poprzedza tworzenie disiarczków enaminoketonowych rozszczepianych do pochodnych 2,3-alkilo(acylowych). Podobnie przez tworzenie disiarczków i związków z grupami iminowymi przebiegają reakcje aminotiofenolu i karboksylo-amido-2-chloropirydyn prowadzące do powstania [3,2-b]-pirydo-1,4-benzotiazyn.
Benzotiazyny otrzymuje się też z podstawionych w pozycji 2 pochodnych aniliny. Pochodne te przekształcane są w chlorki N-fenylolosulfonimidoylu, które z trimetylsilyletanem tworzą pochodne benzotiazyn. Jest to powszechny sposób cyklizacji, wykorzystywany także do syntezy innych układów heterocyklicznych. W reakcji tioaryloamin i 1,1,1-trifluoro-3-(izobutoksymetyleno)-2-propanonu oraz 1,1,1-trifluorotiazepiny otrzymywano pochodne tiazepiny i 2-podstawionych benzotiazoli.
Nukleofilowy charakter atomu siarki wykorzystuje się w reakcji a-amidoalkilacyjnej cyklizacji N-alkilo(arylo)-podstawionych 1,3-benzotiazyn. W tej syntezie jony N-acyliminowe reagują z π-elektronowymi tioeterami.
Do cyklizacji stosowano też szereg innych związków z grupami -SH. Między innymi podstawione 3-(4H)-on-1,4-benzotiazyny otrzymywano w reakcji cyklizacji z pochodnych kwasu 3-nitrobenzoesowego i estrów kwasów tioalkilokarboksylowych.
Podobnie w syntezie 1,4-benzotiazyn wykorzystywano katalizowane procesy cyklizacji przy udziale kwasów boroheteroarylowych i fosforanu winylu oraz kwas p-aminobenzoesowy do reakcji z NaSCN, aby w kolejnych przejściach otrzymać N-toluenosulfo-6-karboksypochodne.
Przygotowano metodę otrzymywania różnorodnych 4H-benzotiazyn polegającą na chemoselektywnej cyklizacji podstawionych aryloimidów.
Otrzymywanie 2,4-diarylo-4-hydroksy-4H-benzotiazyn z centrum chiralności na C*-4 pierścienia heterocyklicznego o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 i R2 oznacza chlorowiec, alkil, -CF3, -OH, -COOH lub R1 i R2 razem oznaczają =C=O, polega na reakcji sulfotlenek bis-(2,4-dihydroksytiobenzoilu) o wzorze 2 z podstawionym 2-aminobenzofenonem o wzorze ogólnym 3, gdzie R1 i R2 mają podane wyżej znaczenie. Samorzutne przegrupowanie tautomeryczne prowadzi do równowagowych form tioamidów, a następnie do skondensowanego układu heterocyklicznego.
Stereoselektywna reakcja wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji przebiega zgodnie z mechanizmem tworzenia hemitioketali. Warunkowo reakcja ta uzależniona jest od kwasowości protonu amidowego oraz nukleofilowości atomu siarki, a więc przesunięcie równowagi konformacyjnej w kierunku form [3b]. Przy wymogu położenia grup w związkach [2] lub według wzoru 3, steryczna dostępność umożliwia wewnątrzcząsteczkowe oddziaływanie grup =C=O i -SH [3b], a po zmianie hybrydyzacji atomu węgla utworzenie stabilizowanego przez rozproszenie ładunku pierścienia tiazyny [4] lub wzór 1. Ogólny schemat reakcji przedstawiono na rysunku fig. 1, a szczegółowy mechanizm reakcji przedstawiono na fig. 2.
Według tej metody otrzymano następujące pochodne (Tabela).
T a b e l a
Numer R1 R2
C-5 C-6 C-7 C-8 C-2' C-3' C-4' C-5' C-6'
4a H H H H H H H H H
4b H Cl H H H H H H H
4c H Cl H H Cl H H H H
4d -CO- H H H H H H H
PL 195 672 B1
Budowę otrzymanych związków potwierdzono po analizie widm: EI-MS, 1H-NMR oraz IR. Metodą analizy dyfrakcyjnej (Rtg) określono strukturę monokryształów związku 4b. Konformacja związku w fazie stałej jest stabilizowana przez wewnątrzcząsteczkowe wiązania wodorowe -O-H-N W wyniku tego oddziaływania grupy fenylowa i hydroksylowa przy C*-4 leżą pseudo-aksjalnie do pierścienia, zaś podstawnik 2,4-dihydroksybenzenowy ekwatorialnie do pierścienia benzotiazyny. Pierścień 4H-benzotiazyny przyjmuje konformację zdeformowanego półkrzesła.
P r z y k ł a d I
2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyna
0,01 mola sulfotlenku bis-(2.4-dihydroksytiobenzoilu) i 0,025 mola 2-aminobenzofenonu rozpuszczono w 50 ml CH3OH. Ogrzewano do wrzenia (3h). Przesączono na gorąco. Przesącz zatężono do sucha. Wydzielony związek przemywano wodą. Krystalizowano z rozcieńczonego (3:1) metanolu (80 ml).
M=349,42; t.t.=110-111°C
P rz y k ła d II
2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-6-chloro-4H-benzotiazyna
0,01 mola sulfotlenku bis-(2,4-dihydroksytiobenzoilu) i 0,025 mola 2-amino-5-chlorobenzofenonu rozpuszczono w 80 ml CH3OH. Po dodaniu 2 ml pirydyny ogrzewano do wrzenia (2h). Przesączono na gorąco. Przesącz pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 h. Wydzielony związek krystalizowano z rozcieńczonego (3:1) metanolu (40 ml).
M=383,86; t.t.-200-201°C
P rz y k ła d III
2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-(2'-chlorofenylo)-6-chloro-4H-benzotiazyna
0,01 mola sulfotlenku bis(2,4-dihydroksytiobenzoilu) i 0,025 mola 2-amino-2',5-dichlorobenzofenonu rozpuszczono w 50 ml CH3OH. Ogrzewano do wrzenia (3h). Przesączono na gorąco i dodawano 100 ml wody. Wydzielony produkt przemywano wodą. Krystalizowano z rozcieńczonego (5:1) metanolu (60 ml).
M=418,33; t.t.=220-221°C
P rz y k ład IV
Zgodnie ze wskazanym mechanizmem do syntezy wykorzystano 1-aminoantrachinon ( R1 i R2 razem oznaczają =C=O ) i otrzymano nowy związek 4d o wzorze:
0,01 mola sulfotlenku bis-(2,4-dihydroksytiobenzoilu) i 0,025 mola 1-aminoantrachinonu przeniesiono do 50 ml n-butanolu. Ogrzewano do wrzenia (3h). Przesącz pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 h. Wydzielony produkt odsączono i odrzucono (pozostałość reagenta). Przesącz zatężono do sucha. Krystalizowano z metanolu (60 ml).
M=375,41 ;t.t.=229-230°C
W teście przesiewowym SRB wobec komórek HCV29T badane związki wykazują aktywność cytotoksyczną (Skehan et al., J. Natl. Cancer Inst., 82:1107-1112, 1990).
Przeprowadzone badania na aktywność przeciwgrzybiczą obejmowały grzyby fitopatogeniczne i chorobotwórcze. Badania wykonane w Zakładzie Stosowania i Formulacji Pestycydów IPO w Warszawie
PL 195 672 B1 wykazują, że w stosunku do pięciu gatunków grzybów wskaźnikowych powodujących choroby roślin większość związków w dawce 200 mg/ml charakteryzuje zdolność hamowania wzrostu grzyba na poziomie 50-100%.
Wyznaczone dla gatunków grzybów pleśniowych, drożdżopodobnych i dermatofitów wartości MIC (mg/ml) odpowiednio wskazują na aktywność porównawczą z preparatami handlowymi stosowanymi jako wzorce odniesienia.

Claims (3)

1. Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 i R2 oznacza chlorowiec, alkil, -CF3, -OH, -COOH lub R1 i R2 razem oznaczają =C=O, znamienny tym, że poddaje się reakcji sulfotlenek bis-(2,4-dihydroksytiobenzoilu) o wzorze 2 z podstawionym 2-aminobenzofenonem o wzorze ogólnym 3, gdzie R-1 i R2 mają podane wyżej znaczenie, w podwyższonej temperaturze w rozpuszczalniku organicznym.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnik organiczny stanowi alkohol metylowy.
3. Sposób według zastrz. 1, zi^^r^i^nn\r tym. że reakcję przeprowadza się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego.
PL361238A 2003-07-14 2003-07-14 Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn PL195672B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL361238A PL195672B1 (pl) 2003-07-14 2003-07-14 Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL361238A PL195672B1 (pl) 2003-07-14 2003-07-14 Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL361238A1 PL361238A1 (pl) 2005-01-24
PL195672B1 true PL195672B1 (pl) 2007-10-31

Family

ID=34432536

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL361238A PL195672B1 (pl) 2003-07-14 2003-07-14 Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL195672B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL361238A1 (pl) 2005-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Jovene et al. The properties and the use of substituted benzofuroxans in pharmaceutical and medicinal chemistry: a comprehensive review
Tahlan et al. 2-Mercaptobenzimidazole Schiff bases: design, synthesis, antimicrobial studies and anticancer activity on HCT-116 cell line
BRPI0611663A2 (pt) processo para sìntese de compostos orgánicos
NL1010018C2 (nl) Chinoline en chinazoline derivaten met corticotropine releasing factor (CRF) antagonistische werking.
CZ306598B6 (cs) Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu
Mohamed et al. Synthesis and anticancer activity of novel 2-substituted pyranopyridine derivatives
Mayekar et al. Synthesis and antimicrobial studies on new substituted 1, 3, 4-oxadiazole derivatives bearing 6-bromonaphthalene moiety
Shukla et al. Synthesis, characterization and in vitro biological evaluation of a series of 1, 2, 4-triazoles derivatives & triazole based schiff bases
Coulibaly et al. Prospective study directed to the synthesis of unsymmetrical linked bis-5-arylidene rhodanine derivatives via “one-pot two steps” reactions under microwave irradiation with their antitumor activity
DeWald et al. Synthesis and Potential Antipsychotic Activity of 1H-Imidazo [1, 2-c] pyrazolo [3, 4-e] pyrimidines
Al-Ebaisat Synthesis and biological activities of some benzimidazoles derivatives
EP0676397B1 (en) Oxopyridinylquinoxaline derivatives
HU195213B (en) Process for producing new isoindolyl-alkyl-piperazine derivatives and pharmaceutical preparations comprising the same
AU684479B2 (en) 2-(4-(4-Azolylbutyl)-1-Piperazinyl)-5-hydroxy-pyrimidine derivatives, their preparation and their application as medicinal products
WO2010133794A1 (fr) Compose anticancéreux et composition pharmaceutique le contenant
SU1340585A3 (ru) Способ получени производных тетразола
PL195672B1 (pl) Sposób otrzymywania 2-(2,4-dihydroksybenzeno)-4-hydroksy-4-fenylo-4H-benzotiazyn
Singh et al. Synthesis and antiamoebic activity of 3, 7-dimethyl-pyrazolo [3, 4-e][1, 2, 4] triazin-4-yl thiosemicarbazide derivatives
Prajapat et al. New benzothiazole-thiazolidinone hybrids containing phthalimidoxy and ethoxyphthalimide: Design, synthesis and pharmacological assay
Novakov et al. Regiospecific S-aminoalkylation of 5-substituted 6-hydroxy-2-thiouracil derivatives in the synthesis of structural analogs of isothiobarbamine
Youssef et al. Utility of Benzoxazin‐4‐one and 3‐Aminoquinazolin‐4‐one Derivatives as Precursors for Construction of Potent Insecticidal Heterocycles
US10487062B1 (en) Regioselective one-step process for synthesizing 2-hydroxyquinoxaline
El-Essawy et al. Synthesis and Anti-HIV Activity of Poly-Heterocyclic Compounds Containing Quinoline Moiety
Wermann et al. Novel triazinium-imidothioate zwitterions: intermediates in the reaction of [1, 3, 4] thiadiazolo [2, 3-d][1, 2, 4] triazolo [1, 5-a][1, 3, 5] triazinium cations with amines
CS202069B2 (en) Method of preparing 2-/4-substituted piperazine-1-yl/-4-amino-6,7-dimethoxyquinazolines

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090714