PL189481B1

PL189481B1 - Sposób wytwarzania tosylanu N alfa-benzyloksykarbonylo-L-lizyny

Info

Publication number: PL189481B1
Application number: PL98330244A
Authority: PL
Inventors: Barbara Rzeszotarska; Elżbieta Masiukiewicz; Stanisław Wiejak
Original assignee: Politechnika Opolska; Univ Opolski
Priority date: 1998-12-11
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2005-08-31
Also published as: PL330244A1

Abstract

Sposób wytwarzania tosylanu N a-benzyloksykarbonylo-L-lizyny z chlorowodorku lizy- ny, poprzez wytworzenie soli miedziowej, zabezpieczenie grupy N e -aminowej lizyny, dodanie odczynnika kompleksujacego miedz (II) oraz wprowadzenie grupy chroniacej grupe N a - -aminowa lizyny, znamienny tym, ze surowa N a -benzyloksykarbonylo-N e -tert-butoksykarbo- nylo-L-lizyne rozpuszcza sie w acetonie i dodaje dwa ekwiwalenty kwasu p -tolueno- sulfonowego, po czym pozostawia sie do wykrystalizowania produktu P L 189481 ?12 189 481 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania tosylanu Nα-berzyloksykarbonylo-L-lizyny z lizyny przeznaczonego do syntezy ε-peptydów lizyny, w tym do syntezy niektórych antybiotyków, fragmentów bakteryjnych ścian komórkowych i białka klawicepaminy.

Znany z publikacji J.W. Scott, D. Parker, D.R. Parrish „Improved syntheses of Na-tert-butyloxycarbonyl-L-lysine and Na-berzyloxycarboryl-NKtert-butyioxycarbonyi-L-lysire”, Synthetic Communications, 11 (4), 1981, 303 jest sposób wytwarzania chlorowodorku N“-benzyloksykarbonylo-L-lizyny z chlorowodorku lizyny, który rozpuszcza się w 2 M roztworze wodorotlenku litu w atmosferze azotu intensywnie mieszając. Następnie mieszaninę ochładza się do temperatury 1 °C i wkrapla benzaldehyd przez 4 godziny tak, by temperatura mieszaniny nie przekroczyła 4°C, przy czym benzaldehyd destyluje się wcześniej w atmosferze argonu i przechowuje w temperaturze poniżej 3°C. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze 3-5°C przez kilkanaście godzin, a potem rozcieńcza zimnym etanolem i powoli odsącza osad w „zimnym pokoju”. Osad ten jeszcze czterokrotnie przemywa się zimnym etanolem, a potem suszy w próżni. Otrzymaną w ten sposób N^benzylideno-L-lizynę dodaje się do mieszaniny 1 M wodorotlenku sodowego i etanolu ochłodzonej do temperatury -20°C w łaźni o temperaturze -30°C. Następnie wkrapla się przez 17-18 minut chloromrówczan benzylu ochłodzony do temperatury -20^10°C oraz równocześnie dodaje się roztwór 1 M wodorotlenku sodu i etanolu ochłodzonego do temperatury -20°C. Mieszaninę intensywnie miesza się przez 35 minut, po czym dodaje stężonego kwasu solnego o temperaturze 3°C. Otrzymany chlorowodorek N^a-benzyloksykarbonylo-L-lizyny pozostaje w mieszaninie reakcyjnej jako jeden ze związków w niej zawartych.

Wytworzenie chlorowodorku Na-benzyloksykarbonylo-L-lizyny znanym sposobem wymaga szczególnych warunków, a zwłaszcza prowadzenia całego procesu w temperaturze bliskiej 0°C oraz prowadzenia niektórych operacji w atmosferze gazu obojętnego. Nadto drugi etap syntezy, w którym wprowadza się osłonę benzyloksykarbonylową do N“-benzylideno-L-lizyny za pomocą chloromrówczanu benzylu jest egzotermiczny, co wymusza zachowania ścisłego reżimu niskich temperatur. Zapobieganie lokalnemu wzrostowi temperatury i zapewnienie warunków selektywnego przebiegu reakcji w skali produkcyjnej jest praktycznie nie do osiągnięcia. Mieszanina poreakcyjna zawiera dużo różnych związków i nie jest możliwe wydzielenie z niej soli jaka jest chlorowodorek N^α-bpr7·ylokςykflrhprylo-T .-lizvny Wvtworzonv sposobem według wynalazku tosylan Na-benzyloksykarbonylo-L-lizyny stanowi ekwiwalentny do chlorowodorku N-benzyloksykarbonylo-L-lizyny środek do syntezy petydów.

Istota sposobu według wynalazku polega na tym, że surową N^a-benzyloksykarbonylo-N^ε-ter·/-butoksykarborylo-L-lizynę rozpuszcza się w acetonie i dodaje dwa ekwiwalenty kwasu p-toluenosulfonowego. po czym pozostawia siędo wykrystalizowania produktu.

Sposobem według wynalazku otrzymuje się dotychczas nieznaną sól Na-benzyloksykarbonylo-L-lizyny w jednoetapowym procesie charakteryzującym się dużą prostotą i łatwo189 481 ścią wykonania, a przy tym stosuje się tanie odczynniki i rozpuszczalniki. Przerób mieszaniny poreakcyjnej nie jest skomplikowany, a najważniejsze, że zastosowany kwas p-toluenosulfonowy łatwo zdejmuje osłonę tert-butoksykarbonylową z surowego związku N“-benzyloksykarbonylo-N^E-tert-butoksykarbonylo-L-lizyny i daje produkt bezpośrednio z mieszaniny poreakcyjnej w postaci krystalicznego osadu jakim jest tosylaniN“-benzyloksykarbonylo-L-lizyny z 86 % wydajnością w przeliczeniu na wyjściowy aminokwas. Otrzymana sól ma wysoką czystość chemiczną.

Przykład.

36,5 g chlorowodorku lizyny rozpuszcza się w 200 ml wody z 33,6 g wodorowęglanu sodu i intensywnie mieszając dodaje 25 g pentahydratu siarczanu (VI) miedzi w 200 ml wody, a następnie dosypuje się 16,8 g wodorowęglanu sodu. Do otrzymanego roztworu wlewa się 59 g roztworu 96% pirowęglanu di-feri-butylowego w 240 ml acetonu. Po 24 godzinach reakcji w temperaturze pokojowej dodaje się 50 ml metanolu i pozostawia przez 12 godzin intensywnie mieszając. Do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się 200 ml wody i 200 ml octanu etylu, po czym odsącza osad. Wilgotny osad kompleksu miedziowego (II) N⁶-tert-butoksykarbonylo-L-lizyny zwilża się 190 ml acetonu, następnie dodaje 380 ml 10% wodnego roztworu węglanu sodu i wsypuje 29 g 8 -hydroksychinoliny, po czym miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Potem do mieszaniny reakcyjnej wprowadza się odczynnik acylujący, który otrzymuje się równolegle w innym naczyniu w wyniku reakcji trwającej 0,5 godziny między 24 g N-hydroksysukcynimidu rozpuszczonego wilg roztworu węglanu sodu w 118 ml wody i 28,5 ml chloromrówczanu benzylu w 95 ml acetonu. Po 1 godzinie reakcji obydwu zmieszanych roztworów odsącza się wytrącony osad, przemywa czterokrotnie porcjami wody po 95 ml i przesącz ostrożnie zakwasza 1 M kwasem solnym do pH~2. Następnie produkt ekstrahuje się 450 ml octanu etylu. Warstwę octanową odparowuje się na wyparce. Pozostałość rozpuszcza się w acetonie i ponownie rozpuszczalnik odparowuje. Czynność rozpuszczania i odparowywania wykonuje się trzykrotnie. Produkt w postaci oleistej pozostałości rozpuszcza się w 600 ml acetonu i dodaje 72,3 g wodzianu kwasu p-toluenosulfonowego i pozostawia bez mieszania w temperaturze pokojowej przez kilkanaście godzin. Następnie odsącza się krystaliczny osad i przemywa acetonem. Otrzymuje się z 86% wydajnością w przeliczeniu na lizynę 78,5 g tosylanu N^u-benzyloksykarbonylo-L-lizyny o temperaturze topnienia tt = 179-181°C. Otrzymuje się nieznaną dotychczas sól o wzorze C21H28N2O7S i masie molowej równej 452,53, która zawiera z oznaczenia 56,01% węgla, 6,48% wodoru i 5,99 % azotu, a z obliczeń 55,74 % węgla, 6,24 % wodoru i 6,19% azotu.

189 481

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania tosylanu N^a-benzyloksykarbonylo-L-lizyny z chlorowodorku lizyny, poprzez wytworzenie soli miedziowej, zabezpieczenie grupy N^E-aminowej lizyny, dodanie odczynnika kompleksującego miedź (II) oraz wprowadzenie grupy chroniącej grupę Na-aminową lizyny, znamienny tym, że surową Na-benzyloksykarbonylo-N^E-/er/-butoksykarbonylo-L-lizynę rozpuszcza się w acetonie i dodaje dwa ekwiwalenty kwasu /--toluenosuffonowego, po czym pozostawia się do wykrystalizowania produktu.