PL184052B1 - Zastosowanie lewobupiwakainy i znieczulająca kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Zastosowanie lewobupiwakainy i znieczulająca kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL184052B1 PL184052B1 PL96322763A PL32276396A PL184052B1 PL 184052 B1 PL184052 B1 PL 184052B1 PL 96322763 A PL96322763 A PL 96322763A PL 32276396 A PL32276396 A PL 32276396A PL 184052 B1 PL184052 B1 PL 184052B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- levobupivacaine
- concentration
- pregnant women
- drug
- composition according
- Prior art date
Links
- LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N levobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims abstract description 47
- 229960004288 levobupivacaine Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 15
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 9
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 6
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 5
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 4
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 238000002692 epidural anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000008346 uterine blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie lewobupiwakainy do wytwarzania leku do stosowania dla uzyska nia znieczulenia u kobiet w ciazy, przed porodem. 4. Znieczulajaca kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze stanowi roztwór lewobupiwakainy o stezeniu powyzej 0,75% w/v, w przeliczeniu na wolna zasade. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie terapeutyczne lewobupiwakainy czyli (S)-1-butylo-N-(2, 6-dimetylofenylo)-2-piperydynokarboksyamidu oraz zawierająca ją nowa znieczulająca kompozycja farmaceutyczna.
Racemiczna bupiwakaina jest skutecznym, działającym miejscowo środkiem znieczulającym o długotrwałym działaniu i może być podawana nadtwardówkowo. Jednakże racemiczna bupiwakaina jest kardiotoksyczna, wykazując działania depresyjne, elektrofizjologiczne i mechaniczne na serce. Powinna być zatem stosowana z ostrożnością u pacjentów z osłabionym sercem, a stosowanie wysokich dawek i wysokich stężeń jest przeciwwskazane.
W szczególności, bupiwakaina spowodowała śmierć kilku pacjentów, w tym kobiet w trakcie porodu oraz przy stosowaniu jej w technice bloku Bierza. Chociaż przypadki śmiertelne są stosunkowo rzadkie, to jednak wystarczyło to do wstrzymania stosowania bupiwakainy w stężeniu 0,75% w położnictwie oraz zaprzestania przepisywania bupiwakainy do stosowania w bloku Bier'a.
Ponadto z powodu swojego mechanizmu działania bezpośrednio na układ nerwowy bupiwakaina w wyższych dawkach ma niepożądane działania uboczne na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), które są prima facie związane z jej czynnością znieczulającą. Występowanie działań ubocznych na OUN jest w istocie jednym z głównych czynników ograniczających stosowanie tego leku w normalnej praktyce klinicznej z wykorzystaniem takich technik jak infiltracja miejscowa, blokada nerwowa, blokada obszarowa, bloki nadtwardówkowe i rdzeniowe.
Sugeruje się, że lewobupiwakaina jest mniej kardiotoksyczna niż deksbupiwakaina i racemiczna bupiwakaina (patrz na przykład Vanhoutte i wpółpr., Br. J. Pharmacol. 103:12751281 (1991), i Danson i współpr., Regional Anaesthesia, 17:311-316 (1992).
184 052
Jednakże raporty te są oparte na badaniach in vitro i nie mogą być ekstrapolowane na każde zwierzę, a z pewnością nie na człowieka.
Skutecznej użyteczności lewobupiwakainy u ludzi dowiedziono po raz pierwszy w publikacjach zgłoszeń międzynarodowych nr WO-A-951O276, WO-A-9510277 oraz w artykule Gristwooda i współpr. w Exp. Opin. Invest. Drugs 3(11): 1209-12 (1994). Te późniejsze dokumenty wskazują na potencjalną możliwość stosowania lewobupiwakainy u położnictwie, co najmniej po części z powodu zmniejszonych działań ubocznych na OUN.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że lewobupiwakaina ma utrzymaną czynność znieczulającą racematu, a jednocześnie jej użyteczność w położnictwie jest zwiększona z powodu danych wskazujących na znacznie zmniejszony wychwyt lewobupiwakainy przez płód. To nieoczekiwane odkrycie oznacza, że matka może skorzystać z korzyści stosowania leku, w razie potrzeby w stosunkowo wysokich dawkach, bez tak znaczącego wpływu na nienarodzone dziecko. Ma to znaczenie nie tylko w położnictwie, ale także we wszystkich przypadkach gdy wymagane jest stosowanie leku znieczulającego podczas ciąży. Ponadto, jakkolwiek lewobupiwakaina może być stosowana w dawkach typowo stosowanych dla leku racemicznego, to jest obecnie ewidentne, że może być również stosowana w dawkach wyższych i/lub przez dłuższe okresy czasu, co poprzednio było przeciwwskazane dla leku racemicznego, umożliwiając lepsze znieczulenie, na przykład pod względem dostępności dla różnych typów pacjentów, stopnia uzyskanej blokady znieczulającej, itp., bez działań ubocznych typowo towarzyszących tym zakresom dawek.
Zgodnie z pierwszym aspektem wynalazku, lewobupiwakaina jest użyteczna dla uzyskania znieczulenia u kobiet w ciąży, przed porodem, na przykład w przypadku zabiegu chirurgicznego.
Przedmiotem wynalazku jest zatem nowe zastosowanie lewobupiwakainy do wytwarzania leku do stosowania dla uzyskania znieczulenia u kobiet w ciąży, przed porodem.
Lek do tego nowego zastosowania ma korzystnie ma postać roztworu wodnego. Korzystnie lewobupiwakaina jest obecna w co najmniej 90% nadmiarze enancjomerycznym w stosunku do deksbupiwakainy.
Drugi aspekt wynalazku dotyczy kompozycji farmaceutycznej. Przedmiotem wynalazku jest zatem znieczulająca kompozycja farmaceutyczna, którą stanowi roztwór, korzystnie wodny, mający stężenie lewobupiwakainy jako wolnej zasady powyżej 0,75% w/v. Roztwór ten może mieć postać jednostki dawkowania, na przykład ampułki.
Jak wskazano powyżej, lewobupiwakaina jest użyteczna gdy pożądane jest zmniejszenie działań ubocznych na OUN. Działania te obejmują szum w uszach, drętwienie języka lub warg, suchość w ustach i są wykorzystywane jako wczesne wskaźniki bezpośredniego działania na układ nerwowy. Na przykład działania uboczne na OUN są zwykle uznawane za ostrzeżenia początku drgawek (które u kobiety ciężarnej mogą być także indukowane in utero), czego musi się unikać ze względu na ryzyko dla pacjenta, na przykład śmierci, uszkodzenia mózgu, zaburzeń dla płodu, itp. W rezultacie kliniczne stosowanie leku miejscowo znieczulającego wstrzymuje się po wystąpieniu tych wczesnych objawów, niezależnie od tego czy uzyskano odpowiednie znieczulenie czy nie. Dawka, przy której pojawiają się działania uboczne na OUN zmienia się znacznie między pacjentami i nie może być wiarygodnie przewidziana.
Zgodnie z wynalazkiem lewobupiwakaina może być dostarczana w postaci roztworu, dla infuzji lub iniekcji do przestrzeni nadtwardówkowej lub rdzeniowej, lub do podawania w dowolny typowy sposób dla uzyskania blokady nerwowej lub obszarowej.
Podawanie lewobupiwakainy może być ciągłe lub w postaci bolusa (jednorazowego szybkiego wlewu). Można tego dokonać stosując typowe urządzenia, na przykład urządzenia dla pacjenta do rozpoczęcia infuzji w razie potrzeby. Dzienna dawka podawana pacjentowi może być w stosunkowo niskim zakresie, znanym dla podawania racemicznej bupiwakainy. Niemniej jednak dzięki zmniejszonym działaniom ubocznym lewobupiwakainy na OUN i jej zmniejszonemu działaniu na płód u kobiety ciężarnej, dawka może być wyższa niż typowa dawka dla leku racemicznego. Na przykład, pacjent może otrzymywać dawkę dzienną. lewobupiwakainy do 2500 mg. Jednakże korzystne jest zapewnienie znaczącego marginesu bez4
184 052 pieczeństwa dla pacjenta, w związku z czym stosowanie dawki dziennej poniżej 2000 mg. W konsekwencji, całkowita dawka‘dzienna lewobupiwakainy może wynosić około lub powyżej 2 mg na kg wagi ciała pacjenta.
Lewobupiwakaina może być podawana w stężeniu zwykle stosowanym dla leku racemicznego. Jednakże stężenie jest typowo wyższe, na przykład co najmniej 0,75% w/v i może wynosić do 2% w/v. Jednakże korzystne jest stężenie lewobupiwakainy w zakresie 0,8% do 1,5%o w/v, a szczególnie korzystne są stężenia 1%, 1,25% i 1,5% w/v. Roztwór korzystnie jest roztworem wodnym.
Roztwór typowo może być konfekcjonowany w dawki jednostkowe od 1 do 15 ml, korzystnie około 10 ml. Jednakże dawki jednostkowe mogą być wyższe, na przykład do 40 ml lub wyższe. Dawki jednostkowe mogą być w postaci ampułek, które mogą być wykonane z dowolnego odpowiedniego materiału, na przykład szkła lub nieprzenikalnego plastyku. Mogą być podawane dawki lewobupiwakainy zawierające co najmniej 75 mg, ale korzystnie poniżej 200 mg, a szczególnie korzystnie dawka jednostkowa jest w zakresie 80 do 150 mg. W konsekwencji pacjent może otrzymywać dawkę dzienną lewobupiwakainy do 2500 mg, ale korzystnie dawka dzienna jest niższa niż 2000 mg.
Innym odpowiednim preparatem lewobupiwakainy o wysokim stężeniu jest preparat do podawania miejscowego, na przykład żel depot.
Podawanie lewobupiwakainy w zakresie stężeń, w tym stężeń obecnie stosowanych dla leku racemicznego i wyższych stężeń opisywanych powyżej, może być prowadzone przez znacznie dłuższe okresy czasu niż obecnie. Na przykład lewobupiwakaina może być podawana pacjentowi bezpiecznie przez co najmniej 24 godziny, często do 72 godzin a nawet przez okresy do tygodnia lub dwóch tygodni albo dłużej. Może być ona oczywiście podawana przez okresy podobne jak stosowane dla leku racemicznego, na przykład między 3 a 6 godzin.
Wynalazek obecny jest szczególnie użyteczny w zabiegach chirurgicznych prowadzonych u pacjentów z osłabionym sercem lub OUN, lub pacjentów predysponowanych do chorób serca lub OUN, to jest mających niski próg OUN. Alternatywnie może być użyteczny u pacjentów, u których bezpośrednie skutki na układ nerwowy w następstwie działań ubocznych na OUN mogą być szczególnie niebezpieczne a nawet śmiertelne, na przykład u kobiet w ciąży. Podmiot może być poddawany zabiegowi chirurgicznemu, związanemu z ciążą lub nie. Alternatywnie, podmiot może być podmiotem cierpiącym z powodu bólu, na przykład z powodu artretyzmu.
Lewobupiwakaina zgodnie z wynalazkiem jest praktycznie wolna od deksbupiwakainy, a bardziej korzystnie jest w nadmiarze enancjomerycznym w stosunku do deksbupiwakainy co najmniej 90%, a najbardziej korzystnie co najmniej 99%. W niniejszym opisie powołanie się na bupiwakainę i jej enancjomery obejmuje także jej dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Poniżej przedstawiono dowód na to, co jest podstawą niniejszego wynalazku. Obejmuje on procedury badania wpływu dwóch miejscowych leków znieczulających, lewobupiwakainy (LB) i ropiwakainy (R) na przepływ krwi w macicy, w porównaniu z racemiczną bupiwakainą, obecnie najpowszechniej stosowanym miejscowym lekiem znieczulającym w anestezjologii położniczej.
Zgodnie z zatwierdzonym protokołem badano trzydzieści zwykle rodzących z pomocą narzędzi owiec bliskich końca ciąży. Zwierzęta przypadkowo podzielono na grupy przyjmujące dwuetapowo infuzję dożylną LB, R lub B z szybkością 0,07 mg/kg/min przez 15 minut, a następnie 0,035 mg/kg/min przez 45 minut. Szybkość infuzji dobierano tak, aby osiągnąć stężenia leku w osoczu podobne do stężeń oczekiwanych podczas przebiegającego bez powikłań znieczulenia nadtwardówkowego dla C/S. Badacze nie znali rodzaju leku podawanego danemu zwierzęciu.
Mierzono UBF, stosując impulsową przepływową sondę Dopplera. Pomiary wykonywano przed infuzją (czas 0) i w 30 oraz 60 minut po infuzji. Ciśnienie wewnątrzowodniowe monitorowano w sposób ciągły za pomocą założonego na stałe kateteru. Stężenia leku w osoczu mierzono za pomocą chromatografii gazowej w próbkach krwi tętniczej matki i płodu, pobieranych po zakończeniu infuzji. Dla wykrycia różnic statystycznie znaczących stosowano powtarzane pomiary ANOVA (*p < 0,05). Wyniki podano jako średnią ± SD.
184 052
W każdej grupie lekowej badano dziesięć owiec. Stężenia LB, R i RB w osoczu matek wynosiły odpowiednio 1,33±0,65, 1,17±0,41 i 1.56±0,61 pg-ml4, a stężenia u płodów odpowiednio 0,20±0,15, 0,51±0,5 i 0,61±0,71 pg-ml. Zatem odpowiadające stosunki P/M stężeń w osoczu wynosiły 0,20±0,3, 0,41±0,35 i 0,51±0,60. Odzwierciedla to zmniejszony transfer lewobupiwakainy do płodu.
Żaden z leków nie powodował znaczącej zmiany w UBF lub ciśnienia wewnątrzowodniowego.
| UBF (ml/min) | |||
| Czas | LB | R | B |
| 0 | 457±139 | 451±118 | 466±121 |
| 30 | 453±127 | 453±119 | 472±113 |
| 60 | 450±136 | 467±1119 | 469±127 |
Dramatyczne różnice między wynikami dla testowanych leków znieczulających są najlepiej zilustrowane za pomocą towarzyszących rysunków, na których odtworzono przedstawione wyżej wyniki. W szczególności Fig. 1 przedstawia średnie stężenia w osoczu matki (wyższa, lewa kolumna w 'każdej z par) i płodu (niższa, prawa kolumna w każdej z par) po zakończeniu infuzji leku (±SD). Fig. 2 przedstawia średnie stosunki stężeń w osoczu P/M (płód/matka).
Kompozycja według wynalazku jest zilustrowana poniższym przykładem.
Przykład
Jałowy izotoniczny wodny roztwór lewobupiwakainy wytworzono z następujących składników·':
1,00 g chlorowodorku lewobupiwakainy (mierzonej jako wolnej zasady)
0,9 g chlorku sodu uzupełnione do 100 ml wodą do iniekcji.
Roztwór uzupełniono w warunkach jałowych (alternatywnie, może on być wyjałowiony po wytworzeniu, na przykład przez jałową filtrację).
Objętościami 10 ml roztworu napełniano wyjałowione ampułki szklane, które następnie zamykano w stanie gotowym do użytku.
184 052
Stężenie w osoczu (ąg/ml)
Lewobupiwakaina
Ropiwakaina
Racemiczna bupiwakaina fi,,. 1
Ropiwakaina
Lewobupiwakaina
Racemiczna bupiwakaina
F^.2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie lewobupiwakainy do wytwarzania leku do stosowania dla uzyskania znieczulenia u kobiet w ciąży, przed porodem.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym lek ma postać roztworu wodnego.
- 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym lewobupiwakaina jest obecna w co najmniej 90% nadmiarze enancjomerycznym w stosunku do deksbupiwakainy.
- 4. Znieczulająca kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że stanowi roztwór lewobupiwakainy o stężeniu powyżej 0,75% w/v, w przeliczeniu na wolną zasadę.
- 5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że stężenie lewobupiwakainy jest niższe niż 2% w/v.
- 6. Kompozycja według zastrz. 5, znamienna tym, że stężenie lewobupiwakainy jest zawarte w zakresie 0,8 do 1,5% w/v.
- 7. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że stężenie lewobupiwakainy jest wybrane z 1%, 1,25% i 1,5% w/v.
- 8. Kompozycja według zastrz. 4 albo 5, albo 6, albo 7, znamienna tym, że stanowi roztwór wodny.
- 9. Kompozycja według zastrz. 4 albo 5, albo 6 albo 7, znamienna tym, że lewobupiwakaina jest obecna w co najmniej 90% nadmiarze enancjomerycznym w stosunku do deksbupiwakainy.
- 10. Kompozycja według zastrz. 4 albo 5, albo 6, albo 7, znamienna tym, że ma postać dawki jednostkowej, zawierającej co najmniej 75 mg lewobupiwakainy.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9507677.4A GB9507677D0 (en) | 1995-04-13 | 1995-04-13 | Pharmaceutical formulation and dose |
| US08/549,408 US5849763A (en) | 1993-10-13 | 1995-10-27 | Use of levobupivacaine as an anesthetic agent |
| PCT/GB1996/000912 WO1996032109A2 (en) | 1995-04-13 | 1996-04-15 | Levobupivacaine and its use as an anaesthetic in pregnant women |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322763A1 PL322763A1 (en) | 1998-02-16 |
| PL184052B1 true PL184052B1 (pl) | 2002-08-30 |
Family
ID=26306876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322763A PL184052B1 (pl) | 1995-04-13 | 1996-04-15 | Zastosowanie lewobupiwakainy i znieczulająca kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0821588B1 (pl) |
| JP (1) | JPH11503444A (pl) |
| CN (1) | CN1145483C (pl) |
| AT (1) | ATE243036T1 (pl) |
| AU (1) | AU704806B2 (pl) |
| CA (1) | CA2216583C (pl) |
| DE (1) | DE69628743T2 (pl) |
| DK (1) | DK0821588T3 (pl) |
| ES (1) | ES2201179T3 (pl) |
| HU (1) | HU224226B1 (pl) |
| MX (1) | MX9707875A (pl) |
| NO (1) | NO318548B1 (pl) |
| PL (1) | PL184052B1 (pl) |
| PT (1) | PT821588E (pl) |
| WO (1) | WO1996032109A2 (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0727210B1 (en) * | 1993-10-13 | 2001-12-19 | Darwin Discovery Limited | Analgesic agent and its use |
| US5849763A (en) * | 1993-10-13 | 1998-12-15 | Darwin Discovery Limited | Use of levobupivacaine as an anesthetic agent |
| GB9704351D0 (en) * | 1997-03-03 | 1997-04-23 | Chiroscience Ltd | Levobupivacaine and its use |
| GB9704349D0 (en) * | 1997-03-03 | 1997-04-23 | Chiroscience Ltd | Levobupivacaine and its use |
| GB9704352D0 (en) * | 1997-03-03 | 1997-04-23 | Chiroscience Ltd | Levobupivacaine and its use |
| JP2001510794A (ja) * | 1997-07-21 | 2001-08-07 | ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド | レボブピバカインとその使用 |
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| US6432986B2 (en) | 1997-07-21 | 2002-08-13 | Bruce H. Levin | Compositions, kits, and methods for inhibiting cerebral neurovascular disorders and muscular headaches |
| AU739510B2 (en) * | 1997-07-22 | 2001-10-11 | Darwin Discovery Limited | Levobupivacaine and its use |
| EP3331567B1 (en) | 2015-07-24 | 2020-09-23 | Neon Laboratories Ltd. | Stabilized injectable emulsion of propofol and ketamine |
| WO2019226599A1 (en) * | 2018-05-22 | 2019-11-28 | Alkalidx, Inc. | Diagnostics and treatments of anesthetic insensitive subjects |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0727210B1 (en) * | 1993-10-13 | 2001-12-19 | Darwin Discovery Limited | Analgesic agent and its use |
| GB9321061D0 (en) * | 1993-10-13 | 1993-12-01 | Chiroscience Ltd | Analgestic agent and its use |
-
1996
- 1996-04-15 CN CNB961939435A patent/CN1145483C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-15 WO PCT/GB1996/000912 patent/WO1996032109A2/en not_active Ceased
- 1996-04-15 AT AT96910087T patent/ATE243036T1/de active
- 1996-04-15 EP EP96910087A patent/EP0821588B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-15 CA CA002216583A patent/CA2216583C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-15 PL PL96322763A patent/PL184052B1/pl unknown
- 1996-04-15 PT PT96910087T patent/PT821588E/pt unknown
- 1996-04-15 HU HU9900507A patent/HU224226B1/hu active IP Right Grant
- 1996-04-15 JP JP8530831A patent/JPH11503444A/ja active Pending
- 1996-04-15 DE DE69628743T patent/DE69628743T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-15 AU AU53395/96A patent/AU704806B2/en not_active Expired
- 1996-04-15 MX MX9707875A patent/MX9707875A/es unknown
- 1996-04-15 ES ES96910087T patent/ES2201179T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-15 DK DK96910087T patent/DK0821588T3/da active
-
1997
- 1997-10-10 NO NO19974708A patent/NO318548B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1996032109A2 (en) | 1996-10-17 |
| HUP9900507A3 (en) | 1999-11-29 |
| MX9707875A (es) | 1997-11-29 |
| EP0821588B1 (en) | 2003-06-18 |
| PT821588E (pt) | 2003-11-28 |
| NO974708D0 (no) | 1997-10-10 |
| CA2216583C (en) | 2007-10-30 |
| WO1996032109A3 (en) | 1997-02-13 |
| AU704806B2 (en) | 1999-05-06 |
| DK0821588T3 (da) | 2003-07-28 |
| CN1145483C (zh) | 2004-04-14 |
| NO974708L (no) | 1997-12-10 |
| JPH11503444A (ja) | 1999-03-26 |
| CN1184426A (zh) | 1998-06-10 |
| DE69628743D1 (de) | 2003-07-24 |
| ES2201179T3 (es) | 2004-03-16 |
| CA2216583A1 (en) | 1996-10-17 |
| HUP9900507A2 (hu) | 1999-06-28 |
| ATE243036T1 (de) | 2003-07-15 |
| AU5339596A (en) | 1996-10-30 |
| PL322763A1 (en) | 1998-02-16 |
| EP0821588A2 (en) | 1998-02-04 |
| NO318548B1 (no) | 2005-04-11 |
| HK1012847A1 (en) | 1999-08-13 |
| DE69628743T2 (de) | 2004-05-13 |
| HU224226B1 (hu) | 2005-06-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5849763A (en) | Use of levobupivacaine as an anesthetic agent | |
| JP6244497B1 (ja) | 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストの投与法 | |
| O'meara et al. | Comparison of 0.125% bupivacaine with 0.125% bupivacaine and clonidine as extradural analgesia in the first stage of labour | |
| Hunt et al. | Epidural butorphanol-bupivacaine for analgesia during labor and delivery | |
| Mecklem et al. | Efficacy of bupivacaine delivered by wound catheter for post‐caesarean section analgesia | |
| PL184052B1 (pl) | Zastosowanie lewobupiwakainy i znieczulająca kompozycja farmaceutyczna | |
| Tercanli et al. | Influence of volume preloading on uteroplacental and fetal circulation during spinal anaesthesia for caesarean section in uncomplicated singleton pregnancies | |
| Carstoniu et al. | Epidural anaesthesia for caesarean section in an achondroplastic dwarf | |
| Aşlk et al. | Comparison of bupivacaine 0.2% and ropivacaine 0.2% combined with fentanyl for epidural analgesia during labour | |
| Le Polain et al. | Clonidine combined with sufentanil and bupivacaine with adrenaline for obstetric analgesia | |
| Tremlett et al. | Low-dose clonidine infusion during labour | |
| Roelofse et al. | Analgesic and anti-inflammatory efficacy of tenoxicam and diclofenac sodium after third molar surgery | |
| KR100413717B1 (ko) | 레보부피바카인및임산부의마취제로서그것의용도 | |
| JPS6069066A (ja) | 産科用薬剤 | |
| HK1012847B (en) | Levobupivacaine and its use as an anaesthetic in pregnant women | |
| Monagle et al. | Oral medication for post‐caesarean analgesia | |
| Drysdale et al. | New techniques and drugs for epidural labor analgesia | |
| PK et al. | A Prospective Randomized, Double Blind Comparative Study of Equal Volume Of 0.75% Hyperbaric Ropivacaine With 0.5% Hyperbaric Bupivacaine for Lower Abdominal Surgeries under Spinal Anaesthesia. | |
| Karkala et al. | Control of Hypotension During Spinal Anaesthesia for Caesarean Section with Phenylephrine Versus Mephentermine-A Comparative Study | |
| Injection | INDICATIONS AND USAGE | |
| Hydrochloride | Bupivacaine Hydrochloride | |
| Leelasuwattanakul et al. | Intrauterine lidocaine versus placebo in conjunction with paracervical block for pain relief during fractional curretage: a randomized controlled trial | |
| OH | etoposide injection, USP | |
| Dontukurthy et al. | Local anesthetics | |
| Carlsson et al. | Epidural block with chloroprocaine during labour |