PL180634B1 - Nowe zwiazki, pochodne 5,6-dihydropiranonu i przeciwwirusowy srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe zwiazki, pochodne 5,6-dihydropiranonu i przeciwwirusowy srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL180634B1
PL180634B1 PL94314483A PL31448394A PL180634B1 PL 180634 B1 PL180634 B1 PL 180634B1 PL 94314483 A PL94314483 A PL 94314483A PL 31448394 A PL31448394 A PL 31448394A PL 180634 B1 PL180634 B1 PL 180634B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dihydro
pyran
hydroxy
phenyl
thio
Prior art date
Application number
PL94314483A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314483A1 (en
Inventor
Edmund L Ellsworth
Elizabeth Lunney
Bradley Dean Tait
Original Assignee
Parke Davis & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/319,821 external-priority patent/US5789440A/en
Application filed by Parke Davis & Co filed Critical Parke Davis & Co
Publication of PL314483A1 publication Critical patent/PL314483A1/xx
Publication of PL180634B1 publication Critical patent/PL180634B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C321/26—Thiols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/32—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1 . Nowe zwiazki, pochodne 5,6-dihydropiranonu o wzorze (I) w którym X oznacza grupe hydroksylowa, Z oznacza atom tlenu; Y oznacza atom tlenu lub grupe NH. R 1 1 R 1' oznaczaja atom wodoru, R2 i R3 oznaczaja grupe fenylowa ewentualnie podstawiona prosto lancuchowa lub rozgaleziona g rupa (C 1 -4)alkilowa, grupa (C 1-4 )alkoksyl owa 1-5 atomami chlorowca, grupa (C1-4)alkilotio, grupa fenylowa, grupa fenylo(C1-4)alkoksylowa, grupa cyjanowa, grupa trifluoromety- lowa; prosto lancuchowa lub rozgaleziona grupe (C 1 -8)alkilowa ewentualnie podstawiona grupa ( 1, 1'-bifcnyl)-4-iloksylowa, grupa fenylowa, przy czym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona 1-2 atomami chlorowca, grupa fenoksylo w a, grupa benzo[1,3]dioksol-5 -ilowa, grupa cyklopentylowa, grupa o wzorze -COOH, grupa (C 1-4)alkilofenyloaminowa, grupa o wzorze -CONH2, -CONH(CH2C6H5) lub -CON(CH3)(CH2C6H5), grupe pirydyn-4-ylowa; wzglednie R2 1 R3 razem wziete tworza grupe spironaftalenowa; R4 oznacza grupe [fenylo(C1-4)alkilo]tio, przy czym grupa fenylow a jest ewentualnie podstawiona 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej grupe trifluorom etylow a prostotancuchowa lub rozgaleziona grupe (C 1 -4)alkilowa, (C 1 -4 )alkoksylowa, grupe fenylow a atom chlorowca, grupe cyjanowa, grupe [fenoksy(C1 -4)alkilo]tio, grupe fenylotio, przy czym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmujacej grupatnfluorometylow a prostotancuchowa lub rozgaleziona grupe (C 1-4)alkilow a grupe (C 1 -4 )alkoksylowa, atom chlorowca, grupe o wzorze -COOCH3 lub -COOH, grupe fenylo(C1 -4)alkilowa, przy czym grupa fenylowa jest ewen- tualnie podstawiona prostolancuchowa lub rozgaleziona grupa (C 1 -4)alkilow a grupa(C 1 -4)aikoksylowa, grupa trifluorometylowa, atomem chlorowca; grupe [(naftalen-1-ylo)metylo]tio; grupe (naftalen-1-ylo)metylowa, grupe benzoilokarbonylowa; grupe ( 1-izopropylo-4.4-dimety lo-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ilo)tio, i grupe (1-izopropylo-1,4,5,6-telrahydropirymidyn-2-ylo)tio, lub dopuszczalna farmaceutycznie sól takiego zwiazku. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne 5,6-dihydropironu i przeciwwirusowy środek farmaceutyczny. Nowe związki stanowią inhibitory proteaz aspartylowych, a zwłaszcza proteaz aspartylowych występujących w retrowirusach, w tym w wirusie ludzkiego niedoboru odporności (HIV).
5,6-dihydropirony są korzystne jako środki pizeciwwirusowe w leczeniu zakażeń wywoływanych przez HIV lub inne retro wirusy wykorzystujące proteazy aspartylowe, oraz będą użyteczne w leczeniu chorób wywoływanych przez retrowirusy, w tym AIDS (zespół nabytego niedoboru odporności).
Zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) jest terminem wprowadzonym w 1982 r. dla opisania objawów klinicznych niedoboru odporności. W latach później szych stwierdzono, że etiologiczny czynnik AIDS stanowi retrowirus, wirus ludzkiego niedoboru odporności (HIV), należący do podrodziny Lentiviridae. Zidentyfikowano co najmniej dwa szczepy zakaźne HIV, HIV-1 i HIV-2. W niniejszym opisie, określenie „HIV” będzie stosowane dla ogólnego określenia opisującego wszystkie szczepy i mutanty wirusa ludzkiego niedoboru odporności. Szczegółowe badania nad HIV dały początek nowym kierunkom rozwoju leków przeciwwirusowych wykorzystujących np. hamowanie wirusowej proteazy aspartylowej (D. Richman, Control ofVirus Diseases, 45 th Symposium of Society for General Microbiology, 261-313 (1990)).
Proteazy aspartylowe wykryto w wielu retrowirusach m. in. w wirusie kociego niedoboru odporności (Feline Immunodeficiency Virus (FIV)), wirusie towarzyszącym mieloblastozie (MAV) HIV i wirusie mięsaka Rousa (Rous Sarcoma Virus (RSV)) [H. Toh i współ. Naturę, 315: 691 (1985); J. Kay, B.M. Dunn,Biochim. Biophys. Acta, 1: 1048 (1990); C. Cameron,/. Biological Chem., 168: 11711-720 (1993)]. Ze względu na istnienie podobieństwa strukturalnego
180 634 pomiędzy znanymi proteazami retrowirusowymi, związki hamujące proteazę HIV mogą dobrze hamować inne retrowirusowe proteazy.
Proteaza aspartylowa HIV odpowiada za potranslacyjną obróbkę wirusowych poliprotein prekursorowych, takichjak poi i gag. (M. Graves, Strukturę andFunction of theAspartic Proteases, 395-405 (1991)). Rozszczepianie tych poliprotein jest niezbędne dla dojrzewania wirusa, ponieważ proteolityczne działanie potrzebne do przetwarzania poliprotein nie może być dostarczane przez komórkowe enzymy gospodarza. Ważnym odkryciem było stwierdzenie, że wirusy nie posiadające tej proteazy lub zawierające mutant, który stanowiący niepełną proteazę, nie są zakaźnie [C. Ping i współ., J. Yirol, 63: 2550-556 (1989) i N. Kohl i współ., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 85: 4686-90 (1987)]. A więc, stwierdzono, że selektywny inhibitor proteazy HIV hamuje rozprzestrzenianie się wirusa i zmniejsza efekt cytopatyczny w hodowlach zakażonych komórek (J.C. Craig, Antiviral Research, 16: 295-305 (1991)). Z tego powodu uważa się, że hamowanie proteazy HIV stanowi korzystny sposób leczenia przeciwwirusowego.
Inhibitory proteazy HIV były intensywnie badane (porównaj, np. A. Tomasselli i współ., Chimica Oggi, 6-27 (1991) i T. Meek, J. EnzymeInhibition 6: 65-98 (1992)). Jednakże większość dotychczas odkrytych inhibitorów stanowią peptydy, nie nadające się do stosowania jako leki, z powodu dobrze znanych niekorzystnych właściwości farmakologicznych wykazywanych przez większość leków peptydowych (wydalanie z żółcią, mała biodostępność i trwałość w środowisku fizjologicznym, itd.). Odkrycie niepeptydowych inhibitorów proteazy HIV jest bardzo ważne, ponieważ może doprowadzić do wytworzenia korzystnych środków terapeutycznych.
W zgłoszeniu Hei 3-227923 opisano kumaryny wykazujące aktywność przeciwko HIV. Jednakże szczegółowo opisano tylko 4-hydroksykumaryny, bez szczegółowego omówienia mechanizmu ich działania.
W międzynarodowym patencie nr 89/07939 zastrzeżono osiem pochodnych kumaryny, które są inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV o silnym działaniu przeciwwirusowym. Tymi pochodnymi sąheksachlorokumaryna, 7-acetoksykumaryna i związki o niżej przedstawionych strukturach.
Niżej przedstawiony warfarin (3-(a-acetonylobenzylo)-4-hydroksykumaryna) został zaprezentowany przez R. Nagom/ego i współ, w AIDS!: 129-130 (1993) jako środek hamujący wolne komórki i komórki pośredniczące w zakażeniu HIV Jednakże warfarin był tylko zbadanym analogiem pironu i jego mechanizm działania w hamowaniu HIV nie został ujawniony.
180 634
Fairli w współ., (Biochem. Biophys. Res. Comm., 188: 631-637, (1992)) przedstawił wybrane flawony, które są strukturalnie różne od 5,6-dihydropironów według niniejszego wynalazku, jako inhibitory proteazy HIY-l. Związki te przedstawiono poniżej.
Patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3206476 przedstawia szereg pironów, szczególnie 3-podstawione-4-hydroksy-6-arylo-2-pirony, jako środki przeciwnadciśnieniowe. Jednakże zakres podstawników w pozycji 3 tych heterocykli jest ograniczony do chlorowca i grup aminowych i pochodnych alkanoiloaminowych.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3818046 przedstawia szereg pochodnych pironu, zwłaszcza 4-hydroksypirony z łańcuchem węglowym, zawierającym siarkę w pozycji 3, jako środki hamujące wzrost i przeciwbakteryjne. Pirony te podstawione są następująco: R=Me; Μ = H lub metal alkaliczny; a R' = H, alkil, fenyl, chlorowcofenyl, nitrofenyl, niższy alkilofenyl, nitrobenzyl, propargil, allil, cykloheksyl, niższy alkil, niższy tioalkil lub adamantyl; i n=0-2.
OM
R = Me
Sposób wytwarzania wyżej przedstawionych pironów opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3931235.
Europejski opis patentowy nr3931235uj awnia szereg cyklicznych 2-benzoilo-1,3 -dionów o działaniu chwastobójczym. Wszystkie te związki mają podstawniki 3-benzoilowe. Niżej przedstawiono ich struktury w odmianach keto-tautomerycznych:
Y = alkil lub 0
X = CH2, O, S, NR
Niniejszy wynalazek polega na niezwykłym odkryciu, że nowe pochodne 5,6dihydropironu i pokrewne związki, wybrane z szerokiego spektrum rozbudowanych struktur molekularnych, silnie hamują proteazę aspartylową HIV blokując zakażenie wirusem HIV. Niniejszy wynalazek również oparty jest na wnikliwości twórców odnośnie mechanizmu działania leków przeciwwirusowych, zwłaszcza wykazanych w ich badaniach nad charakterystyką wzajemnej zależności budowa - aktywność związków działających przeciwko HIV, które obejmują pochodne 5,6-dihydropironu.
180 634
Sądzi się, że 5,6-dihydropirony według wynalazku będąniezwykle użyteczne w badaniach i leczeniu zakażeń spowodowanych przez wirusy, zwłaszcza przez retrowirusy, które wydaje się oddziaływująprzez proteazę aspartylową na replikacje i zakażalność. Jednym z takich wirusów jest HIV. Z tego powoduje oczekuje się, że przciwwirusowe 5,6-dihydropirony będą bardzo użyteczne w leczeniu chorób i syndromów związanych z wirusowymi patogenami. Jednym z takich syndromów jest AIDS.
Ujawniono skuteczne syntezy czynnych 5,6-dihydropironów obejmujące albo budowanie od nowa pierścienia 5,6-dihydropironu względnie modyfikację odpowiednich 5,6dihydropironów z grupami funkcyjnymi. Ponadto, wiele przykładów wykonania przedstawia wytwarzanie specyficznych 5,6-dihydropironów, których struktury zawierają pożądane grupy funkcyjne we właściwych układach geometrycznych.
Ujawniono również testowanie specyficznych 5,6-dihydropironów jako inhibitorów proteazy aspartylowej HIV, które opiera się na badaniu hydrolizy substratu enzymu undekapeptydu i testowaniu 5,6-dihydropironów jako inhibitorów wirusowego rozwoju i zakażalności, opartej na badaniu zakażenia linii komórkowej H9 przez szczep HIV-lilib. Zaobserwowano silne hamowanie enzymu, przy nanomolamych poziomach, z odpowiednim działaniem przeciwko HIV.
Niniej szy wynalazek przedstawia wytwarzanie farmaceutycznie użytecznych kompozycj i zawierających 5,6-dihydropiranony według wynalazku oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Przeanalizowano również zastosowanie tych kompozycji, pojedynczo lub w połączeniu z innymi przeciwwirusowymi terapiami, w leczeniu zakażeń i chorób spowodowanych przez retrowirusy, w tym AIDS.
Przedmiotem wynalazku są związki o niżej przedstawionym wzorze 1
w którym
X oznacza grupę hydroksylową;
Z oznacza atom tlenu;
Y oznacza atom tlenu lub grupę NH;
Rj i R/ oznaczają atom wodoru;
R2 i R3 oznaczają grupę fenylową ewentualnie podstawioną prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą (CM)alkilową, grupą (C1.4)alkoksylową, 1-5 atomami chlorowca, grupą (Cj_4)alkilotio, grupą fenylową, grupą fenylo(CM)alkoksylową, grupą cyjanową, grupą trifluorometylową; prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę (Cj.8)alkilową ewentualnie podstawioną grupą (l,l'-bifenyl)-4-iloksylową, grupą fenylową, przy czym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona 1-2 atomami chlorowca, grupą fenoksylową, grupą benzo[ 1,3]dioksol-5-ilową, grupą cyklopentylową, grupą o wzorze -COOH, grupą (Ci.Dalkilofenyloaminową, grupą o wzorze -CONH2, -CONH(CH?CńHs) lub -CON(CH3)(CH2C6H5); grupę pirydyn-4-ylową;
względnie R2 i R3 razem wzięte tworzą grupę spironaftalenową;
R4 oznacza grupę [fenylo(CM)alkilo]tio, przy czym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę trifluorometylową, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę (CM)alkilową (C^alkoksylową, grupę fenylową, atom chlorowca, grupę cyjanową; grupę [fenoksy(C|.4)alkilo]tio; grupę fenylotio, przy czym grupa fenylowajest ewentualnie podstawiona 1 -2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej
180 634 grupą trifluorometylową, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę (CM)alkilową, grupę (C1.4)alkoksylową, atom chlorowca, grupę o wzorze -COOCH3 lub -COOH; grupę fenylo(C1.4)alkilową, przy czym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą (C]_4)alkiIową, grupą (C|.4)alkoksylową, grupą trifluorometylową, atomem chlorowca; grupę [(naftalen-l-ylo)metylo]tio; grupę (naftalen-1ylojmetylową; grupę benzoilokarbonylową; grupę (l-izopropylo-4,4-dimetylo-4,5dihydro-1 H-imidazol-2-ilo)tio; i grupę (1 -izopropylo-1,4,5,6-tetrahydro-pirymidyn-2-yio)tio;
lub dopuszczalną farmaceutycznie sól takiego związku.
Korzystny związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2(lH)pirydynon; i 4-hydroksy-3-[(2-izopropylo-5-metylofenylo)tio]-6-fenylo-5,6-dihydro-lH-pirydyn-2-on. Szczególnie korzystnym związkiem według wynalazku jest związek wybrany z grupy obejmującej:
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo~3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(3-fenylopropyło)tio]-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(2-fenoksyetylo)tio]-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenylo)-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylotiofenylo)-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylofenylo)-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro^l-hydroksy-6-[4-( 1,1 -dimetyloetylo)fenylo]-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on; 6-(4-chlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on; 6-(3-chlorofenyIo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-3-[(2-fenyloetylo)tio]-6-[4-fenylometoksy)fenylo]-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-6-(4-metoksyfenylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-6-(4-metylotiofenylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-6-(4-metylofenylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on;
6- [ 1,1 '-bifenyl)-4-ilo-5,6-dihydro-3 - [(2-fenyloetylo)tio] -2H-piran-2 -on;
5,6-dihydro-6-[4-(l,l-dimetyloetylo)fenylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on; 6-(3-chlorofenylo)-5,6-dihydro-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on;
6-[([l,r-bifenyl]-4-iłoksy)metylo]-5,6-dihydro-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on; 4-[2,3-dihydro-4-hydroksy-6-okso-5-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-yIo]benzonitryl; 6-(4-trifluorometylofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on; 6-(3,5-dichlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on; 6-(pentafluorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylofenylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on; i 6-(2-chlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku wybrany z grupy obejmującej: 6-[l,r-bifenyl]-4-ilo-6-butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on; 6-butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
6-[l,r-bifenyl]-4-ilo-6-butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-6-propylo-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3 - [(2-fenyloetylo)tio] -6-propylo-2H-piran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-pentylo-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-pentyło-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutyło)-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on; 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on;
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;i
180 634
5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on.
Wynalazek dotyczy także przeciwwirusowego środka farmaceutycznego do leczenia zakażenia lub choroby spowodowanej przez bakterie albo retrowirus, zawierający znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, który według wynalazku zawiera jako substancję czynną pochodne 5,6-dihydropiranonu o wzorze (I), w którym X, Z, Y, R^R/, R2, R3 iR4 mają wyżej podane znaczenia lub dopuszczalną farmaceutycznie sól takiego związku.
Związki o wzorze 1 są w stanie tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne dole addycyjne z kwasami i/lub zasadami. Wszystkie te formy są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1 obejmują sole pochodzące od nietoksycznych kwasów ogranicznych, takich jak chlorowodorowy, azotowy, fosforowy, siarkowy, bromowodorowy, j odo wodorowy, fluorowodorowy, fosforawy, itp., jak również sole pochodzące od nietoksycznych kwasów organicznych, takich jak alifatyczne kwasy jedno- lub dwukarboksylowe, kwasy alkaniolowe podstawione fenylem, kwasy hydroksyalkaloilowe, kwasy dwukarboksylowe, kwasy aromatyczne, alifatyczne i aromatyczne kwasy sulfonowe, itp. Sole te obejmują siarczan, pirosiarczan, dwusiarczan, siarczyn, dwusiarczyn, azotan, fosforan, pirofosforan, chlorek, bromek, jodek, octan, trifluorooctan, propionian, kaprylan, izomaślan, szczawian, malonian, bursztynian, suberylan, sebacynian, fumaran, maleinian, migdanal, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dinitrobenzoesan, ftalan, benzenosulfonian, toluenosulfonian, fenylooctan, cytrynian, mleczan, maleinian, winian, metanosulfonian, itp. Brane są pod uwagę sole z aminokwasami, takie jak argininian, itp. oraz glukonian, galakturonian (patrz np. S.M. Berge i współ. „Pharmaceutical Salts”, Journal ofPharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977).
Sole addycyjne z kwasami związków zasadowych wytwarza się przez kontaktowanie wolnej zasady z odpowiednią ilością pożądanego kwasu i wytworzeniu soli w zwykły sposób.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami tworzy się z metali lub amin, takich jak metale alkaliczne i ziem alkalicznych lub organiczne aminy. Przykładami metali, które są stosowane jako kationy są sód, potas, magnez, wapń, itp. Przykładami odpowiednich amin są Ν,Ν'-dibenzyloetylenodiamina, chloroprokaina, cholina, dietyloamina, dicykloheksyloamina, etylenodiamina, N-metyloglukamina i prokaina (patrz, np. S.M. Berge i współ. „Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977).
Sole addycyjne z zasadami tych kwasowych związków wytwarza się przez kontaktowanie wolnego kwasu i odpowiednią ilością pożądanej zasady i wytworzeniu soli w zwykły sposób.
Związki według wynalazku mogą istnieć w postaci niesolwatowanej jak również w postaci solwatowanej, wliczając w to postacie hydratowane.
Związki według wynalazku mają jedno lub większą liczbę centrów chiralnych i każde centrum może istnieć w konfiguracji R(D) lub S(L).
Związki według wynalazku można wytwarzać i podawać w różnorodny sposób, jako doustne i pozajelitowe postacie dawkowane. A więc, związki według wynalazku można podawać przez iniekcję, doskómie, podskórnie, dodwunastniczo. śródotrzewnowo. Związki według wynalazku można podawać przez inhalację, np. donosowo. Ponadto, związki według wynalazku można podawać przezskómie. Dla specjalistów w tej dziedzinie będzie oczywiste, że postacie dawkowane jako substancję aktywną nogą zawierać albo związek o wzorze 1, względnie odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną sól związku o wzorze 1.
Do wytwarzania środków farmaceutycznych ze związków według wynalazku stosuje się farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, które mogą być w postaci stałej lub ciekłej. Stałe postacie obejmująproszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i dyspergowalne granulki. Stały nośnik może być jedną lub większą liczbą substancji, które mogą działać jako rozcieńczalniki, środki zapachowe, środki wiążące, środki konserwujące, środki dezintegrujące tabletki i materiał otaczający kapsułki.
W proszkach, nośnikiem jest dokładnie rozdrobniona substancja stała, którą miesza się z dokładnie rozdrobnioną substancją czynną.
180 634
W tabletkach, substancję czynną miesza się z nośnikiem o niezbędnych właściwościach wiążących, w odpowiednich proporcjach i sprasowuje się w pożądany kształt i rozmiar.
Proszki i tabletki korzystnie zawierająod pięciu lub dziesięciu procent do około siedemnastu procent substancj i czynnej. Odpowiednimi nośnikami są węglan magnezowy, stearynian magnezowy, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe, itp. Określenie „wytwarzanie” obejmuje również formułowanie substancji czynnej otoczonej odpowiednim materiałem jako nośnikiem, tworząc w ten sposób kapsułkę, w której zawarta jest substancja czynna razem z innym nośnikiem lub bez niego, który jest z nią połączony. Podobnie, włączone sąopłatki lub tabletki do ssania. Do podawania doustnego odpowiednie są stałe postacie dawkowane, takie jak tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, opłatki i tabletki do ssania.
Do wytwarzania czopków służy wosk o niskiej temperaturze topnienia, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych, które najpierw topi się, dysperguje się jednorodnie z substancją czynną za pomocą mieszania. Następnie stopioną jednorodną mieszaninę wlewa się do form o dogodnej wielkości, chłodzi się w celu zestalenia.
Preparaty w postaci ciekłej obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje, np. w wodzie, lub w roztworach wody i glikolu propylenowego. Ciekłe preparaty do pozajelitowej iniekcji można formułować w postaci wodnych roztworów glikolu polietylenowego.
Wodne roztwory nadające się do podawania doustnego można wytwarzać przez rozpuszczenie substancji czynnej w wodzie i dodanie, jeżeli są pożądane, odpowiednich środków barwiących, zapachowych, stabilizujących i zagęszczających.
Wodne zawiesiny do podawania doustnego można wytwarzać przez dyspergowanie dokładnie rozdrobnionej substancji czynnej w wodzie z lepką substancją taką jak naturalne lub syntetyczne kleje, żywice, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa i inne dobrze znane środki ułatwiające tworzenie się zawiesiny.
Objęte są również stałe postacie preparatów, które przeznaczone są do przekształcania w ciekłe preparaty do podawania doustnego, bezpośrednio przed użyciem. Takie ciekłe postacie obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Preparaty te mogą zawierać oprócz substancji czynnej środki barwiące, środki zapachowe, stabilizatory, bufory, sztuczne i naturalne środki słodzące, środki dyspergujące, zagęszczacze, środki zwiększające rozpuszczalność, itp.
Preparaty farmaceutyczne mają korzystnie postać dawek jednostkowych. W takiej postaci preparat podzielony jest na dawkijednostkowe, zawierające odpowiednie ilości substancji czynnej. Dawki jednostkowe mogą być pakowane, przy czym opakowania zawierają tabletki, kapsułki i proszki we fiolkach lub ampułkach. Jednostkami dawkowanymi mogą być również same kapsułki, tabletki, opłatki lub tabletki do ssania albo odpowiednia liczba takich pakowanych form.
Ilość substancji czynnej w dawce jednostkowej może być zmieniana lub dostosowana w ilości 0,1 -100 mg i zależy od mocy danej substancji czynnej. Kompozycja może zawierać, jeżeli jest to pożądane, inne kompatybilne środki terapeutyczne.
W zastosowaniu terapeutycznym związki według wynalazku są antagonistami retrowirusowej proteazy i stosuje się je do leczenia zakażeń powodowanych przez retrowirusy, w tym HIV, jako środki do leczenia chorób spowodowanych przez AIDS i podaj e się je w początkowej dawce dziennej wynoszącej około 0,01-100 mg/kg. Korzystnajest dawka dzienna wynosząca około 0,01 -10 mg/kg. Dawki te jednak mogą zmieniać się w zależności od wymagań pacjenta, ostrości leczonego stanu i podawanego związku. Właściwą dawkę określa lekarz dla poszczególnej sytuacji. Na ogół, leczenie zapoczątkowuje się mniejszymi dawkami, które są mniejsze niż optymalna dawka związku. A następnie dawkę zwiększa się małymi skokami aż osiągnie się w danych warunkach optymalny skutek. Jeżeli jest to wskazane, dogodnie całkowitą dawkę dzienną dzieli się i podaje w odpowiednich porcjach w ciągu dnia.
180 634
Przedstawiony niżej schemat ilustruje wytwarzanie podstawionych dihydropironów III.
Schemat I
.NaH
2.nBuLi
l.rozc.NaOH
2.rozc.HC1
E = alkil, tioalkil
Acetylooctan metylu (I) poddaje się kolejno działaniu wodorku metalu, korzystnie wodorku sodowego, w tetrahydrofuranie (THF) albo eterze w od -20°C do +10°C i silnej zasady, zazwyczaj n-BuLi, w rozpuszczalniku, takim jak THF lub eter od -20°C do +10°C i otrzymuje się dianion. Reakcję tłumi się przy pomocy odpowiednio podstawionego aldehydu lub ketonu, po czym reakcję prowadzi się przez 15 minut do 24 godzin, a na koniec poddaje się obróbce, otrzymując β-ketolakton (dihydropiron) II. Związek II przekształca się w docelowe pirony III poddając działaniu odpowiednim środkiem elektrofilowym, takim jak tiotosylan, alkilohalidek, lub podobny związek, przy czym reakcję prowadzi się w roztworze etanolu lub DMF, zawierającym obojętną zasadę, takąjak trietyloamina, i/lub wodorowęglan sodowy w temperaturze 25°C-80°C.
W powyższej reakcji oraz innych syntezach związków według wynalazku, obecne w substancjach wyjściowych, związkach pośrednich lub produktach reakcji reaktywne grupy funkcyjne mogą podczas tych reakcji chemicznych być zabezpieczone za pomocą grup zabezpieczających, które uczyniąreaktywne grupy funkcyjne obojętnymi dla warunków reakcji. (Patrz np. T. W. Green i P.G. Wuts, Protective Groups in Organie Synthesis, Wyd. 2, John Wiley & Sons, Nowy Jork, NY 1991). A więc np. niżej wymienione grupy mogąbyć stosowane do zabezpieczania grupy aminowej hydroksylowej i innych grup o podobnej reakcyjności: karboksylowe grupy acylowe, takie jak etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl (BOC), β,β,β-trichloroetoksykarbonyl (TCEC), β-jodoetoksykarbonyl; grupy aryloksykarbonylowe, takie jak benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, fenoksykarbonyl; grupy trialkilosililowe, takie jak trimetylosilil i t-butylodimetylosilil (TBDMS); oraz grupy, takie jak trityl (trifenylometyl), tetrahydropiranyl, winyloksykarbonył, o-nitrofenylosulfenyl, difenylosulfinyl, p-toluenosulfonyl i benzyl. Po zakończeniu reakcji chemicznej grupa zabezpieczająca może być usuwana za pomocą procedur znanych specjalistom w tej dziedzinie. Np. grupę BOC można usuwać za pomocą acydolizy, grupę tritylowązapomocąhydrogenolizy, TBDMS poddając działaniu jonów fluorkowych, a TCEC poddając działaniu cynku.
Na schemacie II przedstawiono alternatywny sposób syntezy dihydropironów podstawionych w pozycji C-3.
180 634
Schemat II
V
Y = CH2, S, lub O
R4 = niepodstawiony lub podstawiony alkil lub aryl R = alkil γ zasada (2 równ.)
VI
Acetylooctan I poddaje się działaniu zasady, takiej jak wodorek sodowy lub etanolan sodowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF, eter lub alkohol, w od -20°C do 10°C, i otrzymany anion tłumi się za pomocą odpowiednio podstawionego halidku alkilowego lub benzylowego, zazwyczaj bromku lub jodku, z wytworzeniem ketoestru V (Y - CH2). Alternatywnie, chloroacetylooctan IV poddaje się reakcji z tiolem, korzystnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina, piperydyna lub pirydyna, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w od -10°C do +25°C, w wyniku czego otrzymuje się ketoester V (Y= S) (patrz, Z. Yoshida i współ., Tetrahedron 26: 2987 (1970). Pożądane tiole można wytwarzać z odpowiedniego fenolu stosując przegrupowanie Newmana-Kwarta (patrz np., H. Kwart i H. Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93: 7250 (1971); M.S. Newman i F.W. Hetzel, Org. Syn.Coll., tom VI: 824 (1988); M.S. Newman i H.A. Kames, J. Org. Chem. 31:3980 (1966)) lub z odpowiedniego jodobenzenu przez nukleofilowe przemieszczenie z tiomocznikiem w obecności katalizatora niklowego (K. Takagi, Chem. Letters, 1307 (1985)). Podobnie, reakcję związku IV z alkoholanem w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak benzen, DMF lub mieszanina THF i HMPA (triamid
180 634 heksametylofosforowy) w temperaturze od -10°C do 25°C, z wytworzeniem acetylooctanu V (Y = O) (patrz T. Sasaki i współ., Tetrahedron 38: 85 (1982)). Związek pośredni VI następnie przetwarzany w dihydropirony VI z zastosowaniem procedury przedstawionej na powyższym schemacie I.
Analogi, zawierające podstawniki aminowe w pozycji 3 można wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie III.
Schemat III
zasada
Ester VII poddaje się działaniu odpowiedniej zasady, takiej jak diizopropyloamidek litowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak THF lub eter, w temperaturze od -78°C do 0°C i otrzymany anion poddaje się reakcji z odpowiednio podstawionym środkiem acylującym, takim jak ester VIII, w wyniku czego otrzymuje się ketoester IX. Cyklizacja związku IX, przez poddanie działaniu odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek sodowy lub alkoholan sodowy prowadzi do wytworzenia pożądanego dihydropironów X.
Którykolwiek z 4-hydroksy-2H-piran-2-onów, taki jak związki III, VI lub X można skonstruować w ten sposób, że zawierają odpowiednią grupę odszczepialną (taką jak, atom chlorowca, octanową tosylową(tolueno-4-sulfonylową), itp.) w miejscu jednego podstawnika R, lub R2. Takie grupy odszczepialne można zastąpić pierwszo- lub drugorzędowymi aminami w celu zmiany podstawników Rt lub R2. Takie przemieszczenie można prowadzić w alkoholu, DMF lub DMSO w temperaturze od -10°C do 125°C. Podobnie, jeżeli R| lub R2 zawierajągrupę pokrewną do grupy kwasu karboksylowego, a następnie właściwości chemiczne tej grupy prowadzą do dalszego przekształcania podstawników Rj i R2. Takie reakcje obejmująestryfikację lub tworzenie grupy amidowej z zastosowaniem metod dobrze znanych w tej dziedzinie.
Ponadto, 4-hydroksy-2(lH)pirydynony, takie jak przedstawiony niżej związek XI, są znane (np. patrz M.J. Ashton i współ. Heterocycles, 28: (2) 1015 (1989)) i można je przekształcać w pożądane inhibitory proteazy i środki przeciwwirusowe analogiczne do 5,6-dihydropironów, stosując reakcje podobne do reakcji stosowanych w wyżej przedstawionym schemacie I dla konwersji związku II -> III.
180 634
OH
R
XI
Podstawione 1,3-cykloheksanodiony można wytwarzać w sposób opisany przez Werbela (patrz J. Med. Chem. 35: 3429-47 (1992) i cytowane tam publikacje). 1,3-Cykloheksanodiony można przekształcać w ich podstawione analogi stosując reakcje podobne do reakcji stosowanych do konwersji związku II —> III.
Pochodne tetrahydro(tio)piran-2,4-dionu można wytwarzać w sposób opisany w patencie St. Zjedn. Ameryki nr 4842638 i cytowanych tam publikacjach. Tetrahydro(tio)piran-2,4-diony można przekształcać w różne podstawione analogi stosując reakcje podobne do tych stosowanych do przekształcania związku II —> ΠΙ.
Pochodne, zawierające ugrupowanie tio w pozycji 3 można również wytwarzać w sposób przedstawiony na schemacie IV.
Dihydropiron II poddaje się działaniu odpowiedniego środka bromującego, takiego jak N-bromosukcynimid, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak t-butanol, przez 1-18 godzin. Otrzymanąbromowąpochodnązwiązku pośredniego XII poddaje się reakcji z tiolem, zazwyczaj w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak pirydyny lub piperydyny, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan w temperaturze od 0°C do +25C w wyniku czego otrzymujemy pożądany produkt XIII.
Alternatywną syntezę pochodnych, zawierających podstawnik węglowy w pozycji 3 przedstawiono na schemacie V.
180 634
Dihydropiron II poddaje się reakcji z odpowiednim chlorkiem kwasowym, a produkt przegrupowuje się zgodnie z opisem patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4842638 (1989) z wytworzeniem związku pośredniego XV. Grupę keto związku XV redukuje się do metylenu odpowiednim środkiem redukującym, takim jak cyjanoborowodorek sodowy lub wodór, w obecności katalizatora, z wytworzeniem związku XVI.
Na schemacie VI przedstawiono ewentualną metodę wytwarzania pewnych 4-hydroksy-2H-piran-2-onów (takich jak związek III lub VI) z kompleksem amidu, zawierającym łańcuchy boczne jako podstawniki R] łub R2.
Schemat VI
XX
XIX
180 634
Wstępnie wymagany kwas XVII wytworzony zgodnie z warunkami literaturowymi cyklizuje się do laktonu XVIII z DMF i dichlorometanie w temperaturze od 0°C do 75°C. Pierścień laktonowy otwiera się za pomocą odpowiednio podstawionej aminy albo bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku, takim jak toluen, w temperaturze od 75°C do 110°C z wytworzeniem ketonoamidu XIX. Amid ten XIX poddaje się działaniu dianionu opisanego w schemacie I z wytworzeniem laktonu XX, który jest identyczny ze związkiem II, w którym Rj oznacza nowy łańcuch, zawierający amid. Związek XX można przekształcać w związki docelowe z zastosowaniem warunków opisanych w schemacie I.
Związki według wynalazku mogą istnieć w ich postaciach tautomerycznych, tj. postaciach enolowych i ketonowych przedstawionych na schemacie I.
Podstawione fenyłopropiofenony wytworzono uwodorniając odpowiednie chalkony w tetrahydrofuranie stosując jako katalizator 5% Pd na BaSO4.
Chalkony wytworzono postępując zgodnie ze sposobem opisanym przez Kohlefa i Chadwell'a w Org. Synth. Coli. Vbl. I, 78, 1941.
Poniżej przedstawiono metody wytwarzania pochodnych 5,6-dihydropironu
Metoda ogólna 1.
Do zawiesiny przemytego heksanem wodorku sodowego w bezwodnym tetrahydrofuranie dodano kroplami acetylooctan metylu i całość mieszano w 0°C (15 minut do 1 godziny). Następnie w 0°C dodano n-butylolit i całość mieszano w 0°C (15 minut do 1 godziny). Do dianionu dodano aldehyd lub keton, w tetrahydrofuranie i całość mieszano w 0°C (15 minut do 24 godzin) i pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej (15 minut do 24 godzin). Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i całość mieszano przez okres od 15 minut do całej nocy. Po wyekstrahowaniu za pomocą eteru etylowego, fazę wodną w 0°C zakwaszono kwasem(2-6N HO) do pH 1-2 i fazę wodną wyekstraktowano octanem etylu lub CH2C12. Ekstrakty organiczne kwaśnego roztworu połączono, wysuszono nad MGSO2 i zatężono.
Przykład A.
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 13,67 g acetylooctanu metylu, 8,5 g 60% dyspersji NaH w oleju, 73,6 ml 1,6M n-butylolitu w heksanie, 10 g benzaldehydu i 300 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu aldehydu, całość mieszano przez 15 minut w -78°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej przez całą noc. Po zatężeniu substancję stałą odsączono (t.t. 145-146°C).
IHNMR(CDCl3)520,8-30,05(m,2H),3,5(d, lH),3,7(d, lH),5,7(dd, 1H), 7,3-7,5 (m,5H).
Przykład B.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-fenyIo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 12 g acetylooctanu metylu, 4,3 g 60% dyspersji NaH w oleju, 64,5 ml 1,6M n-butylolitu w heksanie, 10 g izowalerofenonu i 300 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu fenonu, całość mieszano 15 minut w -78° i 2 godziny w pokojowej temperaturze. Surową mieszaninę reakcyjną poddano chromatografii rzutowej stosując jako eluent heksan/octan etylu 6/40-40/60. Substancję stałą roztarto z eterem etylowym (t.t. 123,5-125°C).
^NMR^DCyóO^l (d, 3H), 0,89 (d, 3H), 1,6-1,7 (Μ, 1H), 1,91 (m, 2H), 2,90 (d, 1H), 2,95 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 7,25-7,45 (m, 5H).
Przykład C.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 5 ml acetylooctanu metylu, 2,0 g 60% dyspersji NaH w oleju, 25 ml 2,OM n-butylolitu w heksanie, 7,0 ml 4-metoksybenzaldehydu i 150 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu aldehydu, całość mieszano przez 15 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej przez całą noc. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 159-162°C (rozkład)).
180 634 'HNMR(CDC13)62,91 (dd, 2H), 3,57 (dd, 2H), 3,83 (s, 3H), 5,66 (dd, 1H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 2H).
Przykład D.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-[4-(metylotio)fenylo]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 10 ml acetylooctanu metylu, 4,0 g 60% dyspersji NaH w oleju, 60 ml 1,6M n-butylolitu w heksanie, 18,8 ml 4-metylotiobenzaldehydu i 200 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu aldehydu, całość mieszano przez 15 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej przez całą noc. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 139-141°C).
'HNMR (CDC13)5 2,51 (s, 3H),2,92 (dd, 2H), 3,58 (dd,2H),5,68 (dd, 1H), 7,27-7,31 (m,4H).
Przykład E.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylofenylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 10 ml acetylooctanu metylu, 3,7 g 60% dyspersji NaH w oleju, 58 ml 1,6M n-butylolitu w heksanie, 10,9 ml aldehydu toluilowego i 250 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu aldehydu, całość mieszano przez 15 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej przez całą noc. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 138-139°C).
'HNMR (CDC13)Ó 2,39 (s, 3H), 2,93 (dd, 2H), 3,58 (dd, 2H), 5,69 (dd, 1H), 7,23-7,31 (m, 4H).
Przykład F.
(±)-6-[4-( 1,1 -Dimetyloetylo)fenylo]-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 5,0 ml acetylooctanu metylu, 2,0 g 60% dyspersji NaH w oleju, 31,5 ml 1,6M n-butylolitu w heksanie, 9,0 g 4-(l,l-dimetyloetylo)benzaldehydu i 100 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu aldehydu, całość mieszano przez 15 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej przez całą noc. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 164-165°C).
'H NMR (CDC13) δ 1,33 (s, 9H), 2,94 (dd, 2H), 3,59 (dd, 2H), 5,69 (dd, 1H), 7,31 -7,47 (m, 4H).
Przykład G.
(±)-6-(4-Chlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 10 ml acetylooctanu metylu, 3,9 g 60% dyspersji NaH w oleju, 58 ml 1,6M n-butylolitu w heksanie, 13,5 g 4-chlorobenzaldehydu i 250 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu aldehydu, całość mieszano przez 15 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej przez całą noc. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 149150°C).
‘HNMR (CDC13)52,83 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,60 (dd, 2H), 5,67 (dd, 1H), 7,33-7,44 (m, 4H).
Przykład H.
(±)-6-(3-Chlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 5,0 ml acetylooctanu metylu, 2,0 g 60% dyspersji NaH w oleju, 25 ml 2,OM n-butylolitu w heksanie, 6,5 ml 3-chlorobenzaldehydu i 150 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu aldehydu, całość mieszano przez 15 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej przez całą noc. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą(t.t. 122-124°C).
'HNMR (CDC13)52,83 (dd, 1H), 2,96 (dd, 1H), 3,60 (dd, 2H), 5,68 (dd, 1H), 7,25-7,42 (m, 4H).
Przykład I.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-[4-(fenylometoksy)fenylo]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 5,0 ml acetylooctanu metylu, 2,0 g 60% dyspersji NaH w oleju, 25 ml 2,OM n-butylolitu w heksanie, 12,0 g 4-benzyloksybenzaldehydu i 150 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu aldehydu, całość mieszano przez 15 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury
180 634 pokojowej przez całą noc. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 165-166°C).
1HNMR(CDC13)62,91 (dd, 2H), 3,56 (dd, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,65 (dd, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,30-7,44 (m, 7H).
Przykład J.
(±)-6-[ 1, r-Bifenyl]-4-ilo-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 13,0 g acetylooctanu etylu, 5,3 g 60% dyspersji NaH w oleju, 60 ml 1,6M n-butylolitu w heksanie, 16,3 g 4-bifenylokarboksyaldehydu i 300 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu aldehydu, całość mieszano przez 15 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej przez całą noc. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 150-152°C).
Ή NMR (CDC13) δ 2,97 (dd, 2H), 3,60 (dd, 2H), 5,77 (dd, 1H), 7,27-7,68 (m, 9H).
Przykład K.
(±)-6- [ [(1,1 '-B ifenyl)-4-iloksy]metylo]-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 4,76 g acetylooctanu metylu, 1,97 g 50% dyspersji w oleju, 19,5 ml 2, IM n-butylolitu w heksanie, 8,7 g aldehydu [[l,T-bifenyl]-4-iloksy]octowego i 200 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu aldehydu, całość mieszano przez 60 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej przez całą noc. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 152-154°C).
1HNMR(CDC13)52,83 (dd, lH),2,95(dd, 1H), 3,61 (dd,2H),4,23 (dd, lH),4,38(dd, 1H), 5,03-5,07 (m, 1H), 6,94-6,98 (m, 2H), 7,30-7,57 (m, 7H).
Przykład L.
(±)-6-[l,l'-Bifenyl]-4-ilo-6-butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 13 g acetylooctanu etylu, 5,3 g 60% dyspersji NaH w oleju, 60 ml 1,6M n-butylolitu w heksanie, 21 g l-[l,l'-bifenyl]-4-ilo-l-pentanonu i 300 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu ketonu, całość mieszano przez 15 minut w -78°C i 2 godziny w temperaturze pokojowej. Surowej mieszaninie reakcyjnej pozwolono na zestalenie się, którąprzemyto CH2C12 i dwa razy octanem etylu (t.t. 165-170°C).
Ή NMR (d6-DMSO) δ 0,7-1,9 (m, 7H), 2,0 (m, 2H), 3,0 (s, 2H), 4,9 (s, 1H), 7,3-7,8 (m, 9H), 11,3 (s, 1H).
Przykład M.
(±)-4-[2,3-Dihydro-4-hydroksy-6-okso-2H-piran-2-ylo]-benzonitryl
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 5,0 ml acetylooctanu metylu, 2,0 g 60% dyspersji NaH w oleju, 25 ml 2,OM n-butylolitu w heksanie, 7,6 g 4-cyjanobenzaldehydu i 150 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu aldehydu, całość mieszano przez 10 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej przez całą noc. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 149-152°C).
1HNMR(CDC13)62,8O (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,65 (dd, 2H), 5,75 (dd, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,75 (d, 2H).
Przykład N.
(±)-6-(4-Trifluorometylofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 10 ml acetylooctanu metylu, 3,7 g 60% dyspersji NaH w oleju, 58 ml 1,6M n-butylolitu w heksanie, 11,5 g 4-trifluorometylobenzaldehydu i 250 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu aldehydu, całość mieszano przez 10 minut w 0°C, a następnie 30 minut w temperaturze pokojowej. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą(t.t. 155-156°C).
1HNMR(CDC13)62,83 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,58 (dd, 2H), 5,76 (dd, 1H), 7,50-7,76 (m, 4H).
Przykład O.
(±)-6-(3,5-Dichlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-on
180 634
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 2,5 ml acetylooctanu metylu, 1,0 g 60% dyspersji NaH w oleju, 12,5 ml 2,OM n-butylolitu w heksanie, 5,1 g 3,5-dichlorobenzaldehydu i 75 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu aldehydu, całość mieszano przez 10 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej przez całą noc. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 135-137°C).
1HNMR(CDCl3)52,78(dd, lH),2,97(dd, 1H),3,63 (dd,2H),5,64(dd, 1H), 7,31-7,40 (m,3H).
Przykład P.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(pentafluorofenylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 2,5 ml acetylooctanu metylu, 1,0 g 60% dyspersji NaH w oleju, 12,5 ml 2,OM n-butylolitu w heksanie, 3,4 ml pentafluorobenzaldehydu i 75 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu aldehydu, całość mieszano przez 10 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej przez całą noc. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 176-178°C).
lH NMR (CDC13) 52,89 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,70 (dd, 2H), 6,02 (dd, 1H).
Przykład Q.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylofenylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 2,5 ml acetylooctanu metylu, 0,8 g 60% dyspersji w oleju, 10 ml 2,OM n-butylolitu w heksanie, 2,6 ml 3-metylobenzaldehydu i 100 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu aldehydu, całość mieszano przez 10 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej przez całąnoc. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 137-138°C).
IHNMR(CDC13)52,38 (s, 3H), 2,88 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,57 (dd, 2H), 5,68 (dd, 1H), 7,16-7,33 (m, 4H).
Przykład R.
(±)-6-(2-Chlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 2,5 ml acetylooctanu metylu, 1,0 g 60% dyspersji NaH w oleju, 12,5 ml 2,OM n-butylolitu w heksanie, 3,3 ml 2-chlorobenzaldehydu i 75 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu aldehydu, całość mieszano przez 10 minut w 0°C, a następnie mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 124-125°C).
1HNMR(CDCl3)52,63(dd, lH),3,10(dd, 1H), 3,68 (dd,2H), 6,07 (dd, 1H), 7,3-7,65 (m,4H).
Przykład S.
(±)-6-Butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 2,7 ml acetylooctanu metylu, 1,1 g 60% dyspersji NaH w oleju, 12,5 ml 2,OM n-butylolitu w heksanie, 5,1 ml walerofenonu i 125 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu ketonu, całość mieszano przez 10 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej przez całąnoc. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 124-126°C).
>H NMR (CDC13)5 0,85 (t, 3H), 1,28 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 2,90 (dd, 2H), 3,30 (dd, 2H), 7,28-7,42 (m, 5H).
Przykład T.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-propylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 5 mmol acetylooctanu metylu, 5,5 mmol 60% dyspersji NaH w oleju, 5,5 mmol 1,6M n-butylolitu w heksanie, 5,5 mmol butyrofenonu i 14 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu ketonu, całość mieszano przez 90 minut w 0°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do nasyconego roztworu NH4C1 i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4, zatężono, pozostałość poddano chromatografii rzutowej jako eluent stosując heksan/octan etylu 80/20. Produkt aldolowy mieszano w temperaturze pokojowej w 100 ml 0, IN NaOH przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną
180 634 wykończono w sposób podany w Metodzie ogólnej 1, produkt utarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 131,5-132°C).
'HNMRiCDCybO^S (t, 3H), 1,1-1,4 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,90 (d, 1H),2,92 (d, 1H), 3,25 (d, 1H)3,35 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Przykład U.
(±)-5,6-Dihydro-6-pentylo-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 10 mmol acetylooctanu metylu, 11 mmol 60% dyspersji NaH w oleju, 10,5 mmol 1,6M n-butylolitu w heksanie, 10 mmol heksanofenonu i 28 ml tetrahydrofuranu. Podczas zatężania mieszaniny reakcyjnej wytrącił się stały osad, który roztarto z eterem i przesączono (t.t. 123-124°C).
1HNMR(CDCl3)60,83(t,3H), 1,1-1,4(m,6H), l,9-2,0(m,2H),2,90(d, 1H),2,92(d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H).
Przykład V.
(±)-5,6-Dihydro-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 25 mmol acetylooctanu metylu, 27,5 mmol 60% dyspersji NaH w oleju, 26,25 mmol 1,6M n-butylolitu w heksanie, 25 mmol izoheksanofenonu i 70 ml tetrahydrofuranu. Podczas zatężania mieszaniny reakcyjnej wytrącił się osad w postaci substancji stałej, który roztarto z eterem i przesączono (t.t. 134-136°C).
Ή NMR (CDC13) δ 0,83 (dd, 6H), 1,1-1,3 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,90 (d, 1H), 2,92 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H).
Przykład W.
5,6-Dihydro-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 20 mmol acetylooctanu metylu, 22 mmol 60% dyspersji NaH w oleju, 21 mmol 1,6M n-butylolitu w heksanie, 20 mmol benzofenonu i 70 ml tetrahydrofuranu. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej wytrącił się stały osad, który roztarto z eterem i przesączono (t.t. 170,5-173°C).
Ή NMR (CDC13) δ 3,18 (s, 2H), 3,4 (s, 2H), 7,3-7,5 (m, 10H).
Przykład X.
(±)-5,6-Dihydro-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono sposobem opisanym w Metodzie ogólnej 1 stosując 25 mmol acetylooctanu metylu, 27,5 mmol 60% dyspersji NaH w oleju, 26,25 mmol 1,6M n-butylolitu w heksanie, 25 mmol 3-fenylopropiofenonu i 70 ml tetrahydrofuranu. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej wytrącił się stały osad, który roztarto z eterem i przesączono (t.t. 130-130,55°C).
Ή NMR (CDC13) δ 2,2-2,4 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,0 (d, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 7,0-7,5 (m, 15H).
Przykład Y.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2(lH)-pirydynon
Tytułowy związek wytworzono na drodze dekarboksylacji estru metylowego kwasu 6fenylo-2,4-dioksopiperydyno-3-karboksylowego (wytworzonego w sposób opisany przez Ashtońai wsp.,Heterocycles 28: (2) 1015 (1989)) ogrzewając w acetonitryludo temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin (zgodnie ze sposobem podanym przez Toda i wsp., J. Antibiotics 23: (2) 173 (1980)). W wyniku usunięcia rozpuszczalnika otrzymano substancję stałą (t.t. 166-169°C).
ΉNMR (CDC13)δ 2,77 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 3,38 (s, 2H), 4,80 (dd, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,32-7,46 (m, 5H).
Przykład Z.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenoksymetylo-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 0,85 ml acetylooctanu metylu, 350 mg 60% dyspersji NaH w oleju, 5 ml 1,6M n-butylolitu w heksanie, 2,0 g 2-fenoksy-l-fenyloetanolu i 60 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu ketonu, całość mieszano
180 634 przez 15 minut w O°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 133-135°C).
'HNMR(DMSO-d6)53,03 (d, lH),3,35(d, lH),4,18(dd,2H), 4,90(s, 1H),6,92-6,95 (m, 3H), 7,24-7,49 (m, 7H), 11,56 (s, 1H).
Przykład Al.
(±)-6-(2-Benzo[l,3]dioksol-5-ilo-etylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 0,22 ml acetylooctanu metylu, 90 mg 60% dyspersji NaH w oleju, 1 ml 2,IM n-butylolitu w heksanie, 500 mg 3-(3,4-metylenodioksyfenylo)propiofenonu i 15 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu ketonu, całość mieszano przez 15 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 112-114°C).
'HNMR (CDC13) δ 2,20-2,28 (m, 2H), 2,37-2,44 (m, 1H), 2,61-2,69 (m, 1H), 2,95 (dd, 2H), 3,32 (dd, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,52-6,70 (m, 3H), 7,33-7,44 (m, 5H).
Przykład BI.
(±)-6-[2-(3,4-Dichlorofenylo)-etylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 1,7 ml acetylooctanu metylu, 630 mg 60% dyspersji NaH w oleju, 9,85 ml 1,6M n-butylolitu w heksanie, 4,0 g 3-(3,4-dichlorofenylo)propiofenonu i 150 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu ketonu, całość mieszano przez 15 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 145-147°C).
'HNMR (CDC13) δ 2,18-2,35 (m, 2H), 2,39-2,50 (m, 1H), 2,68-2,80 (m, 1H), 2,96 (dd, 2H), 3,36 (dd, 2H), 6,90-7,50 (m, 8H).
Przykład Cl.
(±)-6-[2-(4-Fluorofenylo)-etylo]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 3,1 ml acetylooctanu metylu, 1,2 g 60% dyspersji NaH w oleju, 18 ml 1,6M n-butylolitu w heksanie, 6,0 g 3-(4-fluorofenylo)propiofenonu i 200 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu ketonu, całość mieszano przez 15 minut w 0°C, a następnie pozwolono na ogrzanie się do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 155-157°C).
'HNMR (CDCl3)Ó2,23-2,29 (m, 2H), 2,42-2,52 (m, 1H), 2,67-2,78 (m, 1H), 2,97 (dd, 2H), 3,35 (dd, 2H), 7,34-7,47 (m, 5H), 6,91-7,07 (m, 4H).
Przykład Dl.
(±)-5,6-Dihydro-4-heksylo-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 25 mmol acetylooctanu metylu, 27,5 mmol 60% dyspersji NaH w oleju, 26,25 mmol 1,6M n-butylolitu w heksanie, 25 mmol heptanofenonu i 70 ml tetrahydrofuranu. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej wytrącił się stały osad, który roztarto z eterem i przesączono (t.t. 119-120,5°C).
'HNMR(CDCl3)ÓO,84(t,3H), 1,1-1,4 (m, 8H), 1,9-2,0 (m,2H), 2,89 (d, 1H),2,93 (d, 1H), 3,24 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H).
Przykład El.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylopentylo)-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 14,2 mmol acetylooctanu metylu, 15,6 mmol 60% dyspersji NaH w oleju, 14,9 mmol 1,6M n-butylolitu w heksanie, 14,2 mmol izoheptanofenonu i 50 ml tetrahydrofuranu. Izoheptanofenon otrzymano na drodze reakcji odpowiedniego chlorku kwasowego z A1C13 w benzenie, jak to opisał Vbgel w Practical Organie Chemistry 1978, 770-775. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej wytrącił się stały osad, który przekrystalizowano z octanu etylu (t.t. 124-125°C).
180 634 *H NMR (CDC13) δ 0,80 (d, d, 6H), 1,1-1,2 (m, 2H), 1,15-1,40 (m, 2H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,88 (d, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,3 (d, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H).
Przykład FI.
(±)-6-(Cyklopentylometylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 25 mmol acetylooctanu metylu, 27,5 mmol 60% dyspersji NaH w oleju, 26,25 mmol 1,6M n-butylolitu w heksanie, 25 mmol 2-cyclopentylo-l-fenylo-etanonie i 70 ml tetrahydrofuranu. 2-Cyklopentylo-l-fenyloetanon otrzymano poddając reakcji odpowiedni chlorek kwasowy z A1C13 w benzenie, jak to opisał Vogel w Practical Organie Chemistry 1978,770-775. Po zatężeniumieszaniny reakcyjnej wytrącił się stały osad, który przekrystalizowano z octanu etylu (t.t. 158-160°C).
’H NMR (DMSO-d6) δ 0,8-0,9 (m, 1H), 1,0-1,1 (m, 1H), 1,2-1,8 (m, 7H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,9 (ABq, 2H), 4,8 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 11,3 (s, 1H).
Przykład Gl.
(±)-3,4-Dihydro-4'-hydroksy-spiro [naftaleno-1 (2H),2'- [2H]-piran]-6'(3'H)-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 25 mmol acetylooctanu metylu, 27,5 mmol 60% dyspersji NaH w oleju, 26,25 mmol 1,6M n-butylolitu w heksanie, 25 mmol α-tetralonu i 70 ml tetrahydrofuranu. Produkt przekrystalizowano z układu rozpuszczalników octan etylu/eter etylowy (t.t. 117-119°C).
*HNMR(CDC13)δ 1,7-1,9 (m, 1H), 1,9-2,1 (m,2H), 2,1-2,3 (m, 1H), 2,7-3,0 (m,2H),2,95 (d, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,5 (s, 2H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H).
Przykład HI.
Kwas (±)-3-(3,6-Dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)propionowy
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 25 mmoli acetylooctanu metylu, 27,5 mmola 60% dyspersji w oleju, 26,25 mmola 1,6M n-butylolitu w heksanie, 50 ml tetrahydrofuranu i 25 mmoli 3-soli sodowej kwasu benzoilopropionowego w 60 ml tetrahydrofuranu. Sól sodową kwasu 3-benzoilopropionowego wytworzono poddając reakcji kwas (25 mmoli) z NaH przemytym heksanem (26,25 mmola) w tetrahydrofuranie w 0°C przez 30 minut. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH/CH3CO2H (90/10/0,2) i otrzymano lepką żywicę.
1HNMR(CDCl3)62,l-2,6(m,4H), 2,9 (d, lH),3,0(d, lH),3,3(d, lH),3,4(d, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H).
Przykład II.
Kwas (±)-4-(3,6-Dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)masłowy
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 25 mmoli acetylooctanu metylu, 27,5 mmola 60% dyspersji w oleju, 26,25 mmola 1,6M n-butylolitu w heksanie w 50 ml tetrahydrofuranu i 25 mmoli 4-soli sodowej kwasu benzoilomasłowego w 100 ml tetrahydrofuranu. Sól sodową kwasu 4-benzoilomasłowego wytworzono poddając reakcji kwas (25 mmole) z przemytym heksanem NaH (17,5 mmol) w tetrahydrofuranie w 0°C przez 25 minut. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH/CH3CO2H (99/1/0,1 -97,5/2,5/0,1) i otrzymano substancję stałą, którąprzekrystalizowano z octanu etylu (t.t. 134-137°C).
THNMR (DMSO-d6) δ 1,1-1,2 (m, 1H), 1,4-1,6 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,9 (ABq, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H).
Przykład Jl.
Kwas (±)-5-(3,6-Dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)walerianowy
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 25 mmoli acetylooctanu metylu, 27,5 mmola 60% dyspersji NaH w oleju, 26,25 mmola 1,6M n-butylolitu w heksanie w 50 ml tetrahydrofuranu i 25 mmoli soli sodowej kwasu 5-benzoiloWalerianowego w 100 ml tetrahydrofuranu. Sól sodową kwasu 5-benzoilowalerianowego wytworzono poddając reakcji kwas (25 mmoli) z przemytym heksanem NaH (27,5 mmol) w tetrahydrofuranie w 0°C przez 25 minut. Surowy stały produkt przekrystalizowano z octanu etylu (t.t. 136-140°C).
180 634 *H NMR (DMSO-d6) δ 0,8-1,0 (m, 1Η), 1,1-1,3 (m, 1H), l,3-l,5(m,2H), 1,8-2,0(m,2H), 2,1 (t, 2H), 2,9 (ABq, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 11,4 (bs, 1H), 12,0 (bs, 1H).
Przykład KI.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-pirydyn-4-ylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 90 mmoli acetylooctanu etylu, 99 mmoli 60% dyspersji NaH w oleju, 95 mmoli 1,6M n-butylolitu w heksanie i 90 mmoli 4-benzoilopirydyny i 250 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem octowym i surowy stały produkt przemyto lodowatą wodą (t.t. 148-150°C).
Przykład LI.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-[(metylofenyloamino)metylo]6-fenylo-2H-piran-2-on
2-(Metylofenyloamino)-l-fenylo-etanon wytworzono poddając reakcji N-metyloanilinę (50 mmoli), a-bromoacetofenon (50 mmoli), trietyloaminę (55 mmoli) w eterze etylowym w temperaturze pokojowej przez całą noc. Eter etylowy odparowano, zastąpiono p-dioksanem, i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 godzin. Stały chlorowodorek trietyloaminy przesączono. Przesącz zatężono, a substancję stałą przekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano pożądany związek w postaci substancji stałej (t.t. 118120°C).
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 6,7 mmoli acetylooctanu metylu, 7,3 mmola 60% dyspersji NaH w oleju, 7,0 mmoli 1,6M nbutylolitu w heksanie, 6,7 mmoli 2-(metylofenyloamino)-l-fenyloetanony i 40 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono stężonym HC1 do pH 7, a następnie za pomocą kwasu octowego do pH 3. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH (99/1) i otrzymano substancję stałą (t.t. 152-153°C).
1HNMR(CDC13)52,9 (d, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,1 (d, 1H), 3,2 (d, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,7 (ABq, 2H), 6,7-6,8 (m, 3H), 7,2-7,3 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 5H).
Przykład Ml.
(±)-N-Benzylo-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)-N-metylobutyramid
Amid benzylometylowy kwasu 5-okso-5-fenylowalerianowego wytworzono ogrzewając do wrzenia w warunkach powrotu skroplin N-metylobenzylaminę (10,5 mmola) i 6-fenylo-3,4dihydro-piran-2-on (10,5 mmola) w toluenie przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w pokojowej temperaturze. Całość wlano do 100 ml octanu etylu i 100 ml IN HC1. Ekstrakty organiczne przemyto 100 ml IN NaOH, 100 ml wody i wysuszono nad MgSO4. Surowy produkt poddano chromatografii rzutowej (CH2Cl2/MeOH 98/2) i otrzymano substancję ciekłą.
^NMR (CDCl3)52,0-2,2 (m, 2H), 2,5 (t, 2H), 2,93/2,96 (s/s, 3H), 3,0-3,2 (m, 2H), 4,5/4,6 (s/s, 2H), 7,1-7,6 (m, 8H), 7,8-8,0 (m, 2H).
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując 5,6 mmola acetylooctanu metylu, 6,1 mmola 60% dyspersji NaH w oleju, 5,9 mmola 1,6M n-butylolitu w heksanie, 5,6 mmola amidu benzylometylowego kwasu 5-okso-5feny lowalerianowego i 25 ml tetrahydrofuranu. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH (98/2) i otrzymano substancję stałą (t.t. 47-51°C).
'H NMR (DMSO-d6) δ 1,1-1,3 (m, 1H), 1,4-1,6 (m, 1H)1,8-2,0 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 2H), 2,75/2,81 (s/s, 3H), 2,85-3,1 (m, 2H), 4,4/4,5 (s/s, 2H), 4,85-4,9 (s/s, 1H), 7,1-7,4 (m, 10H), 11,36/11,38 (s/s, 1H).
Metoda ogólna 2.
Reagenty tiotosylanowe wytworzono poddając reakcji ilości równomolowe halidku alkilu i tiotosylanu potasu w absolutnym etanolu i ogrzewając do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny albo w DMF poddając mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 12 do 72 godzin. Rozpuszczalnik odpędzono i pozostałość roztworzono w octanie etylu i przemyto wodą.
180 634
Alternatywnie, dodano wodę i fazę wodną wyekstrahowano eterem etylowym lub octanem etylu. Ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią.
Alternatywnie, reagenty tiotosylanowe wytworzono w sposób opisany przez M.G. Ranasinghe i P.L. Fuchs'a w Syn. Comm. 18(3): 227 (1988).
Przykład AA. p-Toluenotiosulfonian benzylu.
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 2 stosując 0,05 mola chlorku benzylu, 0,05 mola tiotosylanu potasu w 150 ml etanolu. Pozostałość rozpuszczono w heksanie, zaszczepiono kryształem produktu i otrzymano 10,8 g (77%) p-toluenotiosulfonianu benzylu (t.t. 52-56,5°C).
Ή NMR (CDC13) δ 2,45 (s, 3H), 4,26 (s, 2H), 7,18-7,30 (m, 7H), 7,74 (d, 2H).
Przykład BB. p-Toluenotiosulfonian 2-fenyloetylu.
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z Metodą ogólną 2 stosując bromek fenetylu (0,088 mmola), tiotosylan potasu (0,088 mola) i absolutny etanol (250 ml). Otrzymano klarowną ciecz, którą zastosowano bez oczyszczania.
*HNMR(CDC13)62,47 (s, 3H), 2,92 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,84 (d, 2H).
Przykład CC. p-Toluenotiosulfonian 3-fenylopropylu.
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 2 stosując 1-bromo-3-fenylopropan (0,044 mmola), tiotosylan potasu (0,044 mmola) i absolutny etanol (125 ml), w wyniku czego otrzymano produkt w postaci oleju, który użyto bez oczyszczania.
Ή NMR (CDC13) δ 1,95 (kwint., 2H), 2,459 (s, 3H), 2,63 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 7,0-7,4 (m, 8H), 7,7 (d, 2H).
Przykład DD. p-Toluenotiosulfonian 2-fenoksyetylu.
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 2 stosując bromek 2-fenoksyetylu (0,025 mmola), tiotosylan potasu (0,025 mmola) i DMF (100 ml), w wyniku czego otrzymano substancję stałą.
Ή NMR (CDC13)62,45 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 4,14 (t, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,26 (t, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
Metoda ogólna 3.
Związki pośrednie 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-onu wytworzono poddając reakcji równomolowe ilości wymaganego 6-podstawionego 5,6-dihydro-4-hydroksy-2Hpiran-2-onu (wytworzonego w Metodzie ogólnej 1) z N-bromoimidem kwasu bursztynowego (1,0 równoważ.) w bezwodnym t-butanolu w ciemności. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rozdzielono między chloroform i wodę. Fazę organicznąprzemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono.
Przykład AAA. 3-Bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on.
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 3 stosując 4,0 mmole 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on (wytworzonego w przykładzie W) i 4,0 mmole NBS. Otrzymano produkt w postaci substancji stałej.
*H NMR (DMSO-d6) δ 3,68 (s, 2H), 7,27-7,40 (m, 10H).
Przykład BBB. (±)-3-Bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (+/-).
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 3 stosując 2,0 mmole 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie X) i 2,0 mmole NBS.
Ή NMR (DMSO-d6) 6 2,16-2,58 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 7,04-7,60 (m, 10H).
Przykład CCC. (±)-3-Bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-(3-metylobutyl)-6-fenylo-2H-piran-2-on.
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 3 stosując 2,0 mmole 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie V) i 2,0 mmole NBS.
Ή NMR (DMSO-d6) 6 0,80 (m, 6H), 1,00 (m, 1H), 1,14 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 7,25-7,52 (m, 5H).
180 634
Przykład DDD.Kwas(±)-5-[5-Bromo-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-3,6-dihydro-2Hpiran-2-ylo]walerianowy.
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 3 stosując 1,4 mmola 5-[4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-3,6-dihydro-2H-piran-2-ylo]Walerianowy (wytworzony w przykładzie Jl) i 1,4 mmola NBS.
'HNMR(DMSO-d6)50,94 (m, 1H), 1,22-1,40 (m, 3H), 1,92 (m, 2H), 2,13 (t, 2H), 3,28 (q, 2H), 7,16-7,52 (m, 5H).
Metoda ogólna 4.
Pożądane związki wytworzono przez wprowadzenie do naczynia reakcyjnego 5,6-dihydro2H-piran-2-onu, absolutnego etanolu, reagentap-toluenotiosulfonianowego i Et3N. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez okres 4 godzin do jednego tygodnia. Rozpuszczalnik odpędzono i pozostałość rozdzielono między IN HO i ĆH2C12 lub octan etylu. Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano CH2C12 lub octanem etylu. Fazy organiczne połączono i wysuszono nad MgSO4.
Przykład 1.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 2,1 mmola 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 10 ml absolutnego EtOH, 2,3 mmola ptoluenotiosulfonianu benzylu i 2,3 mmola Et3N w 5 ml absolutnego EtOH. Roztwór mieszano przez 3 dni w temperaturze pokojowej. W wyniku zatężenia pod próżnią otrzymano substancję stałą którą przeprowadzono w stan zawiesiny w eterze etylowym i octanie etylu. Substancję stałą przesączono i ług macierzysty zatężono i poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent CH2Cl2/MeOH (99/1 to 97/3). W wyniku połączenia produktów otrzymano 0,365 g (55%) pożądanego produktu w postaci substancji stałej (t.t. 150-151,5°C).
'HNMR(CDC13)52,65 (dd, 1H),2,78 (dd, 1H),3,85 (d, 1H),3,94 (d, 1H), 5,29 (dd, 1H), 7,2-7,4 (m, 11H).
Przykład 2.
(±)-5,6 -D ihydro-4-hy droksy-6 -feny lo-3 - [(2 -feny loetylo)tio] -2H-piran-2 -on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 2,1 mmola 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 6 ml absolutnego EtOH, 2,3 mmola p-toluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu w 6 ml absolutnego EtOH i 2,3 mmola trietyloaminy w 3 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując jako eluent CH2Cl2/MeOH (99/1 to 97/3). Wyodrębnionąlepkąpastę roztarto z eterem i otrzymano substancje stałą(t.t. 98-99°C).
‘HNMR (CDC13) 5 2,8-3,1 (m, 6H), 5,3 (dd, 1H), 7,1-7,7 (m, 11H).
Przykład 3.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(3-fenylopropylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 2,63 mmola 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-on, 7 ml absolutnego EtOH, 2,76 mmola ptoluenotiosulfonianu 3-fenylopropylu w 6 ml absolutnego EtOH i 2,89 mmola trietyloaminy w 2 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Produkt w postaci stałej roztarto z octanem etylu (t.t. 134-135°C).
‘HNMR(CDC13)ó 1,8 (kwint., 2H), 2,6-2,8 (m, 4H), 2,87 (dd, 1H), 3,01 (dd, 1H), 5,43 (dd, 1H), 7,1-7,5 (m, 10H), 7,81 (bs, 1H).
Przykład 4.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(2-fenoksyetylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,54 mmola 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 7 ml absolutnego EtOH, 0,57 mmola ptoluenotiosulfonianu 2-fenoksyetylu w 6 ml absolutnego EtOH i 0,06 mmola trietyloaminy w 2 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Produkt poddano chromatografii rzutowej i utarto z eterem etylowym otrzymując substancję stałą (t.t. 107-108°C).
180 634 ’HNMR(DMSO-d6)52,80 (dd, 1H), 2,9-3,0 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 4,07 (t, 2H), 5,47 (dd, 1H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,2-7,5 (m, 7H).
Przykład 5.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,61 mmola 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropyl)-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH, 0,67 mmola p-toluenotiosulfonianu benzylu w 3 ml absolutnego EtOH i 0,67 mmola trietyloaminy w 2 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Produkt poddano chromatografii rzutowej (CH2Cl2/MeOH 99,5/0,5) i otrzymano lepki olej.
1HNMR(CDCl3)50,72(d, 3H), 0,90 (d, 3H), 1,5-1,7 (m, 1H), 1,81 (dd, 1H), 1,91 (dd, 1H), 2,95 (ABq, 2H), 3,53 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 8H).
Przykład 6.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,61 mmola 6-izo-butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH, 0,67 mmola p-toluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu w 3 ml absolutnego EtOH i 0,67 mmola trietyloaminy w 2 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Produkt poddano chromatografii rzutowej (CH2Cl2/MeOH 99,5/0,5) i otrzymano lepki olej.
'HNMRCCDCybOJó (d, 3H), 0,89 (d, 3H), 1,5-1,7 (m, 1H), 1,87 (dd, 1H), 1,95 (dd, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 1H), 3,13 (ABq, 2H), 6,90-6,95 (m, 2H), 7,1-7,4 (m, 8H).
Przykład 7.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenylo)-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 300 mg 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenylo)-2H-piran-2-onu, 500 mg p-toluenotiosulfonianu benzylu i 1,0 ml trietyloaminy w 10 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej jako eluent stosując CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5) i otrzymano lepki olej, który utarto z eterem etylowym, w wyniku czego otrzymano substancję stałą (t.t. 168-170°C).
1HNMR(CDC13)52,6O (dd, lH),2,77(dd, 1H),3,82 (s, 3H), 3,89 (dd, 2H),5,23 (dd, 1H), 6,89-7,33 (m, 10H).
Przykład 8.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylotiofenylo)-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 480 mg 5,6dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylotiofelonylo)-2H-piran-2-onu, 620 mg p-toluenotiosulfonianu benzylu i 0,34 ml trietyloaminy w 10 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej jako eluent stosując CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5), w wyniku czego otrzymano lepki olej, który utarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 185-188°C).
'HNMR(CDC13)52,49 (s, 3H), 2,62 (dd, 1H), 2,75 (dd, 1H), 3,90 (dd, 2H), 5,25 (dd, 1H), 7,19-7,32 (m, 10H).
Przykład 9.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylofenylo)-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 123 mg 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylofenylo)-2H-piran-2-onu, 170 mg p-toluenotiosulfonianu benzylu i 0,90 ml trietyloaminy w 3 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Surowy produkt utarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 166-167°C).
180 634 'HNMR(CDC13)Ó2,36 (s, 3H), 2,62 (dd, lH),2,77(dd, 1H),3,94 (dd, 2H),5,25 (dd, 1H), 7,19-7,32 (m, 10H).
Przykład 10.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-[4-(l,l-dimetyloetylo)fenylo]-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 445 mg 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(l,l-dimetyloetylo)fenylo]-2H-piran-2-onu, 550 mg ptoluenotiosulfonianu benzylu i 0,3 ml trietyloaminy w 10 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Surowy produkt utarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 140-142°C).
'HNMR (CDC13)ó 1,32 (s, 9H), 2,65 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 3,89 (dd, 2H), 5,27 (dd, 1H), 7,18-7,43 (m, 10H).
Przykład 11.
(±)-6-(4-Chlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 250 mg 6-(4-chlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-onu, 315 mg p-toluenotiosulfonianu benzylu i 0,16 ml trietyloaminy w 8 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej stosując jako eluent CH?Cl2/metanol (100/0 do 95/5), w wyniku czego otrzymano lepki olej, który utarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 167-170°C).
'HNMR (CDC13)Ó2,62 (dd, 1H), 2,74 (dd, 1H), 3,90 (dd, 2H),5,21 (dd, 1H), 7,23-7,41 (m, 10H).
Przykład 12.
(±)-6-(3 -Chloro fenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3 - [(fenylometylo)tio] -2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 300 mg 6-(3-chlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-onu, 450 mg p-toluenotiosulfonianu benzylu i 1,0 ml trietyloaminy w 10 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej stosując jako eluent CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5), w wyniku czego otrzymano lepki olej, który utarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 139-142°C).
'HNMR(CDC13)62,64 (dd, 1H),2,73 (dd, 1H), 3,89 (dd, 2H), 5,25 (dd, 1H), 7,18-7,41 (m, 10H).
Przykład 13.
(±)-5,6-Dihydro-3-[(2-fenyloetylo)tio]-6-[4-(fenylometyloksy)fenylo]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 109 mg 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(fenyloetoksy)fenylo]-2H-piran-2-onu, 114 mg p-toluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu i 0,06 ml trietyloaminy w 3 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej jako eluent stosując CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5), w wyniku czego otrzymano lepki olej, który utarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 99101 °C).
'HNMR (CDC13)ó2,78 (dd, 1H),2,85 (dd, 1H), 2,92-3,11 (m, 4H),5,07 (s, 2H),5,30(dd, 1H), 6,97-7,44 (m, 14H), 7,62 (s, 1H).
Przykład 14.
(±)-5,6-Dihydro-6-(4-metoksyfenylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 300 mg 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenylo)-2H-piran-2-onu, 500 mg p-toluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu i 1,0 ml trietyloaminy w 10 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Surowy produkt utarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 112-115°C).
'HNMR (CDC13)52,78 (dd, lH),2,86(dd, 1H), 2,92-3,11 (m,4H),3,81 (s, 3H),5,31 (dd, 1H), 6,91-7,35 (m, 10H).
180 634
Przykład 15.
(±)-5,6-Dihydro-6-(4-metylotiofenylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 430 mg 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylotiofenylo)-2H-piran-2-onu, 585 mg ptoluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu i 0,3 ml trietyloaminy w 10 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Surowy produkt roztarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 135-137°C).
’HNMR(CDC13)52,48 (s, 3H), 2,77-3,10 (m, 6H), 5,32 (dd, 1H), 7,16-7,33 (m, 9H), 7,63 (s, 1H),
Przykład 16.
(±)-5,6-Dihydro-6-(4-metylofenylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 500 mg 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylofenylo)-2H-piran-2-onu, 720 mg p-toluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu i 0,4 ml trietyloaminy w 12 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej jako eluent stosując CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5), w wyniku czego otrzymano lepki olej, który utarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 112-113°C).
1HNMR(CDC13)52,36 (s, 3H), 2,79 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 2,91-3,10 (m, 4H), 5,33 (dd, 1H), 7,16-7,33 (m, 9H), 7,61 (s, 1H).
Przykład 17.
(±)-6-[l,T-Bifenyl]-4-ilo-5,6-dihydro-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 200 mg 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[l,T-bifenyl]-4-ilo-2H-piran-2-onu, 300 mg p-toluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu i 1,0 ml trietyloaminy w 10 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej jako eluent stosując CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5), w wyniku czego otrzymano lepki olej, który utarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 130-133°C).
Ή NMR (CDC13) δ2,84-2,89 (m, 2H), 2,96-3,12 (m, 4H), 5 42 (dd, 1H), 7,08-7,67 (m, 15H).
Przykład 18.
(±)-5,6-Dihydro-6- [4-( 1,1 -dimetyloety lojfenylo] -3 -[(2-fenyloetylo)tio] -2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 430 mg 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(l,l-dimetyloetylo)fenylo]-2H-piran-2-onu, 560 mg ptoluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu i 0,28 ml trietyloaminy w 10 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez 3 dni w temperaturze pokojowej. Surowy produkt utarto z eterem etylowym i otrzymano substancję stałą (t.t. 130-131°C).
Ή NMR (CDC13) δ 1,31 (s, 9H), 2,79-2,88 (m, 2H), 2,94-3,11 (m, 4H), 5,34 (dd, 1H), 7,16-7,43 (m, 9H), 7,61 (s, 1H).
Przykład 19.
(±)-6-(3 -chlorofenylo)-5,6-dihydro-3 - [(2-fenyloetylo)tio] -2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 300 mg 6-(3-chlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-onu, 500 mg p-toluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu i 1,0 ml trietyloaminy w 10 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej jako eluent stosując CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5), w wyniku czego otrzymano lepki olej, który roztarto z eterem etylowym otrzymując substancję stałą (t.t. 99-100°C).
'HNMR (CDC13)62,78-2,91 (m, 2H), 2,97-3,13 (m,4H), 5,32 (dd, 1H), 7,17-7,43 (m, 9H), 7,62 (s, 1H).
Przykład 20.
(±)-6-[[(l,r-Bifenyl)-4-iloksy]metylo]-5,6-dihydro-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 150 mg 6-[[(l,T-bifenyl)-4-iloksy]metylo]-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-onu, 185 mg
180 634 p-toluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu i 1,0 ml trietyloaminy w 5 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej stosując jako eluent CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5) i otrzymano lepki olej, który roztarto z eterem etylowym otrzymując substancję stałą (t.t. 124-126°C).
'H NMR (CDC13) δ 2,77 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 2,95-3,10 (m, 4H), 4,19-4,28 (m, 2H), 4,71-4,76 (m, 1H), 6,96-7,56 (m, 14H), 7,65 (s, 1H).
Przykład 21.
(±)-6-[l,r-Bifenyl)-4-ilo-6-butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując (0,388 mmola) 6-[l,l'-bifenyl]-4-ilo-6-butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH, (0,407 mmola) p-toluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu w 3 ml absolutnego EtOH i (0,426 mmola) trietyloaminy w 2 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Produkt poddano chromatografii rzutowej (CH2Cl2/MeOH 99/1), otrzymując substancję stałą, którąprzekrystalizowano z octanu etylu/eteru etylowego (t.t. 100-104°C).
^NMRiCDCyÓO^Ó (t, 3H), 1,15-1,5 (m, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H), 2,5-2,8 (m, 2H), 3,2 (ABq, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,2 (m, 3H), 7,3-7,7 (m, 9H).
Przykład 22.
(±)-4-[2,3Dihydro-4-hydroksy-6-okso-5-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-ylo]benzonitryl
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 250 mg 4-[2,3-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2H-piran-2-ylo]benzonitrylu, 385 mg p-toluenotiosulfonianu benzylu i 1,0 ml trietyloaminy w 10 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej stosując jako eluent CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5) i otrzymano lepki olej, który roztarto z eterem etylowym otrzymując substancję stałą (t.t. 148-151°C).
1HNMR(CDCl3)52,66-2,75 (m,2H),3,91 (dd,2H),5,33(dd, 1H),7,20-7,72 (m, 10H).
Przykład 23.
(±)-6-(4-Trifluorometylofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 211 mg 6-(4-trifluorometylofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-onu, 273 mg ptoluenotiosulfonianu benzylu i 1,0 ml trietyloaminy w 10 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej jako eluent stosując CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5) i otrzymano lepki olej, który roztarto z eterem etylowym otrzymując substancję stałą (t.t. 183-186°C).
*HNMR (CDC13). δ 2,65 - 2,77 (m, 2H), 3,92 (dd, 2H), 5,35 (dd, 1H), 7,19 - 7,68 (m, 10H).
P r z y k ła d 24.
(±)-6-(3,5-Dichlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 250 mg 6-(3,5-dichlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-onu, 320 mg ptoluenotiosulfonianu benzylu i 1,0 ml trietyloaminy w 10 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej jako eluent stosując CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5) i otrzymano lepki olej, który roztarto z eterem etylowym otrzymując substancję stałą (t.t. 147-149°Ć).
Ή NMR (CDC13) δ 2,61-2,74 (m, 2H), 3,90 (dd, 2H), 5,21 (dd, 1H), 7,18-7,36 (m, 9H).
Przykład 25.
(±)-6-(Pentafluorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 226 mg 6-(pentafluorofenylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-onu, 269 mg p-toluenotiosulfonianu benzylu i 1,0 ml trietyloaminy w 10 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej jako eluent stosując
180 634
CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5) i otrzymano lepki olej, który roztarto z eterem etylowym otrzymując substancję stałą (t.t. 113-115°C).
Ή NMR (CDC13) δ 2,50 (dd, 1H), 3,14 (dd, 1H), 3,90 (dd, 2H), 5,57 (dd, 1H), 7,19-7,365 (m, 6H).
Przykład 26.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylofenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 300 mg 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylofenylo)-2H-piran-2-onu, 515 mg p-toluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu i 1,0 ml trietyloaminy w 10 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej jako eluent stosując CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5) i otrzymano lepki olej, który roztarto z eterem etylowym otrzymując substancję stałą (t.t. 81-83°C).
‘ΗΝΜΑ(αχ:ΐ3)δ2,38 (s, 3H), 2,78-3,10(m, 6H), 5,35 (dd, 1H), 7,17-7,34 (m, 9H), 7,61 (s, 1H).
Przykład 27.
(±)-6-(2-Chlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 200 mg 6-(2-chlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-onu, 300 mg p-toluenotiosulfonianu benzylu i 1,0 ml trietyloaminy w 10 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej jako eluent stosując CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5) i otrzymano lepki olej, który roztarto z eterem etylowym otrzymując substancję stałą (t.t. 89-91°C).
1HNMR(CDCl3)62,58(dd, lH),2,80(dd, 1H), 3,92 (dd,2H), 5,64 (dd, 1H), 7,20-7,67 (m, 10H).
Przykład 28.
(±)-6-Butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 400 mg 6-butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 540 mg p-toluenotiosulfonianu benzylu i 1,0 ml trietyloaminy w 10 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej jako eluent stosując CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5) i otrzymano lepki olej.
Ή NMR (CDC13) δ 0,82 (t, 3H), 1,0-1,4 (m, 4H), 1,83-1,99 (m, 2H), 2,97 (dd, 2H), 3,63 (dd, 2H), 6,83-7,41 (m, 11H).
Przykład 29.
(±)-6-[l,T-Bifenyl]-4-ilo-6-butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując (0,388 mmola) 6-[l,T-bifenyl]-4-ilo-6-butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH, (0,407 mmola) p-toluenotiosulfonianu benzylu w 3 ml absolutnego EtOH i (0,426 mmola) trietyloaminy w 2 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Produkt poddano chromatografii rzutowej (CH2Cl2/MeOH 99/1) otrzymując substancję stałą (t.t. 45-52°C).
'HNMR(CDCl3)ó0,85 (t, 3H), 1,15-1,7 (m, 5H), 1,9-2,1 (m, 2H), 3,0 (ABq, 2H), 3,5 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,7 (m, 12H).
Przykład 30.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-6-propylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 1,08 mmola 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-propylo-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH, 1,29 mmola p-toluenotiosulfonianu benzylu w 10 ml absolutnego EtOH i 1,51 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Produkt poddano chromatografii rzutowej (heksan/octan etylu 75/25) otrzymując lepki olej.
Ή NMR (CDC13) δ 0,83 (t, 3H), 1,0-1,2 (m, 1H), 1,3-1,5 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,97 (ABq, 2H), 3,5 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 9H).
180 634
Przykład 31.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-6-propylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 1,08 mmola 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-propylo-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH, 1,29 mmola p-toluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu w 10 ml absolutnego EtOH i 1,51 mmol trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całąnoc. Produkt poddano chromatografii rzutowej (heksan/octan etylu 60/40) otrzymując lepki olej.
'HNMR(CDCl3)50,85 (t, 3H), 1,1-1,3 (m, 1H), 1,3-1,5 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,1 (ABq, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1-7,5 (m, 9H).
Przykład 32.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-pentylo-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,96 mmola 5,6-dihydro-6-pentylo-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH, 1,05 mmola p-toluenotiosulfonianu w 10 ml absolutnego EtOH i 1,05 mmol trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całąnoc. Produkt poddano chromatografii rzutowej (heksan/octan etylu 75/25) otrzymując lepki olej.
lH NMR (CDC13) δ 0,81 (t, 3H), l,0-l,4(m,6H), l,8-2,0(m, 2H),2,97 (ABq,2H),3,5 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
Przykład 33.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-pentylo-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,96 mmola 5,6-dihydro-6-pentylo-6-fenylo-2H-piran-2-on, 5 ml absolutnego EtOH, 1,05 mmola ptoluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu w 10 ml absolutnego EtOH i 1,05 mmol trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całąnoc. Produkt poddano chromatografii rzutowej (heksan/octan etylu 70/30) otrzymując lepki olej.
lHNMR(CDCl3)50,82 (t,3H), 1,0-1,4 (m, 6H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,13 (ABq, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 9H).
Przykład 34.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,96 mmola 5,6-dihydro-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH i 1,05 mmola p-toluenotiosulfonianu benzylu w 10 ml absolutnego EtOH i 1,15 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całąnoc. Produkt poddano chromatografii rzutowej (heksan/octan etylu 80/20) otrzymując lepki olej.
'HNMR(CDCl3)50,80(d,d6H), 0,9-1,1 (m, 1H), 1,2-1,3 (m, 1H), 1,3-1,5 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,97 (ABq, 2H), 3,5 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
Przykład 35.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,96 mmola 5,6-dihydro-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH, 1,05 mmola p-toluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu w 10 ml absolutnego EtOH i 1,05 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całąnoc. Produkt poddano chromatografii rzutowej (heksan/octan etylu 80/20) otrzymując lepki olej.
Ή NMR (CDCl3)5 0,80 (d,d, 6H), 1,0-1,15 (m, 1H), 1,2-1,3 (m, 1H), 1,4-1,5 (m, 1H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,15 (ABq, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 9H).
Przykład 36.
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-3-[(2-fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,94 mmola 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH, 1,13 mmola
180 634 p-toluenotiosulfonianu benzylu w 10 ml absolutnego EtOH i 1,31 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całąnoc. Produkt poddano chromatografii rzutowej (CH2Cl2/MeOH 100/0-98/2) otrzymując substancję stałą, (t.t. 4447,5°C).
’H NMR (CDC13) δ 3,34 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 14H).
Przykład 37.
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,94 mmola 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on, 5 ml absolutnego EtOH, 1,13 mmola ptoluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu w 10 ml absolutnego EtOH i 1,31 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Produkt w postaci stałej roztarto z eterem etylowym otrzymując substancję stałą (t.t. 153-154,4°C).
'HNMR (CDC13)62,3 (t, 2H), 2,6 (t, 2H), 3,49 (s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1-7,6 (m, 14H).
Przykład 38.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,85 mmola 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH, 1,02 mmola p-toluenotiosulfonianu benzylu w 10 ml absolutnego EtOH i 1,19 mmola trietyłoaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całąnoc. Produkt poddano chromatografii rzutowej (heksan/octan etylu 80/20) otrzymując lepki olej.
Ή NMR (CDC13) δ 2,1-2,4 (m, 3H), 2,7-2,8 (m, 1H), 3,0 (ABq, 2H), 3,5 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 14H).
Przykład 39.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,85 mmola 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH, 1,02 mmola p-toluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu w 10 ml absolutnego EtOH i 1,19 mmol trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całąnoc. Produkt w postaci stałej roztarto z eterem otrzymując substancję stałą (t.t. 56-58°C).
Ή NMR (CDC13) δ 2,2-2,5 (m, 5H), 2,6-2,8 (m, 3H), 3,2 (ABq, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 14H).
Przykład 40.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2(lH)-pirydynon
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 105 mg 5,6dihydroXhydroksy-6-fenyk>2(lH)-pirydynonu, 175 mg p-toluenotiosulfonianu 2-fenyloetylu i 0,1 ml trietyloaminy w 5 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej jako eluent stosując CH2Cl2/metanol (100/0 do 97/3) i otrzymano lepki olej, który roztarto z eterem etylowym otrzymując substancję stałą (t.t. 111-113°C).
Ή NMR (CDC13) δ 2,80-3,03 (m, 6H), 4,70 (t, 1H), 5,75 (s, 1H), 7,16-7,40 (m, 11H).
Przykład 41 (±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenoksymetylo-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 200 mg 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenoksymetylo-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 210 mg p-toluenotiosulfonianubenzylu i 0,125 ml trietyloaminy w 5 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całąnoc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono zapomocąchromatografii rzutowej jako eluent stosując CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5) w wyniku czego otrzymano substancję stałą(t.t. 161-163°C).
180 634 'HNMR (CDCl3)53,10 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,97 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 6,84-7,52 (m, 16H).
Przykład 42.
(±)-6-[2-(Benzo[l,3]dioksol-5-ilo)etylo]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 165 mg 6-[2-(benzo[ 1,3]dioksol-5-ilo)etylo]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-on, 150 mg p-toluenotiosulfonianu benzylu i 0,075 ml trietyloaminy w 5 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej jako eluent stosując CH2/Cl?/metanol (100/0 do 95/5) i otrzymano substancję stałą (t.t. 45-50°C). '
Ή NMR (CDC13) δ 2,08-2,30 (m, 3H), 2,62-2,71 (m, 1H),2,98 (dd, 2H),3,53(d, 1H),3,76 (d, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,50-6,86 (m, 5H), 7,06-7,26 (m, 4H), 7,33-7,44 (m, 5H).
Przykład 43.
(±)-6-[2-(3,4-Dichlorofenylo)etylo]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[fenylomety lo) tio] -2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 365 mg 6-[2-(3,4-dichlorofenylo)etylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 310 mg ptoluenotiosulfonianu benzylu i 0,15 ml trietyloaminy w 5 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej jako eluent stosując CH2Cl?/metanol (100/0 do 95/5) i otrzymano substancję stałą (t.t. 43-50°C). ' 'H NMR (CDC13) δ 2,07-2,16 (m, 1H), 2,21-2,28 (m, 2H), 2,71-2,77 (m, 1H), 2,99 (dd, 2H), 3,54 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 6,84-6,91 (m, 3H), 7,10-7,45 (m, 11H).
Przykład 44.
(±)-6-[2-(4-Fluorofenylo)etylo]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 312 mg 6-[2-(4-fluorofenylo)etylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 310 mg p-toluenotiosulfonianu benzylu i 0,15 ml trietyloaminy w 5 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej, jako eluent stosując CH2Cl2/metanol (100/0 do 95/5) i otrzymano substancję stałą(t.t. 86-90°C).
'H NMR (CDC13) δ 2,08-2,3 5 (m, 3H), 2,70-2,77 (m, 1H), 2,99 (dd, 2H), 3,54 (d, 1H), 3,77 (d, 1H), 6,85-7,44 (m, 15H).
Przykład 45.
(±)-5,6-Dihydro-6-heksylo-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,91 mmola (±)-5,6-dihydro-6-heksylo-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH, 1,1 mmola p-toluenotiosulfonianu benzylu w 5 ml absolutnego EtOH i 1,27 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH (99,5/0,5) i otrzymano lepką żywicę.
'HNMR(CDC13)ÓO,81 (t, 3H), 1,0-1,4 (m, 8H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,97 (ABq, 2H), 3,5 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
Przykład 46.
(±)-5,6-Dihydro-6-heksylo-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,91 mmola (±)-5,6-dihydro-6-heksylo-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH. 1,09 mmola p-toluenotiosulfonianu fenyloetylu w 5 ml absolutnego EtOH i 1,27 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH (99,75/0,25-99/1) i otrzymano lepką żywicę.
180 634 'HNMR(CDC13)50,84 (t, 3H), 1,0-1,4 (m, 8H), l,8-2,0(m,2H),2,2-2,3 (m, 1H),2,3-2,5 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,13 (ABq, 2H), 6,9 (dd, 2H), 7,1-7,5 (m, 8H).
Przykład 47.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylopentylo)-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 1 mmol (±)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylopentylo)-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH, 1,2 mmola p-toluenotiosulfonianu benzylu w 5 ml absolutnego EtOH, i 4 ramole NaHCO3 w 5 ml absolutnego EtOH. Całość ogrzano do 50°C przez 1,5 godziny i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH (100/0 - 99/1) i otrzymano lepką żywicę.
Ή NMR (CDC13)5O,78 (d, 6H), 1,0-1,5 (m, 5H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,97 (ABq, 2H), 3,5 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
Przykład 48.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylopentylo)-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 1 mmol (±)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylopentylo)-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH, 1,2 mmola p-toluenotiosulfonianu fenyloetylu w 5 ml absolutnego EtOH i 1,4 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze 50°C. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując heksan/octan etylu (80/20) i otrzymano lepką żywicę.
'HNMR(CDCl3)50,79 (d, 6H), 1,0-1,5 (m,5H), 1,8-2,0 (m,2H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,14 (ABq, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1-7,5 (m, 8H).
Przykład 49.
(±)-6-Cyklopentylometylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 1 mmol 6-cyklopentylometylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH, 1,2 mmola p-toluenotiosulfonianu benzylu w 5 ml absolutnego EtOH i 4 mmole NaHCO3 w 5 ml absolutnego EtOH. Całość ogrzano do 120°C przez 15 minut. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując heksan/octan etylu (75/25), a następnie CH2Cl2/MeOH (99,5/0,5) i otrzymano lepką żywicę.
'H NMR (CDC13) 50,8-1,0 (m, 1 Η), 1,0-1,2 (m, 1H), 1,3-1,6 (m, 5H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,97 (dd, 1H), 2,07 (dd, 1H), 2,97 (ABq, 2H), 3,5 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,4 (m, 9H).
Przykład 50.
(±)-6-Cyklopentylometylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 1 mmol (±)-6-cyklopentylometylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 5 ml absolutnego EtOH, 1,2 mmola p-toluenotiosulfonianu fenyloetylu w 5 ml absolutnego EtOH i 1,4 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując heksan/octan etylu (75/25- 60/40) i otrzymano lepką żywicę.
ΉΝΜΕφΜΒΟ^δΟ,δ-Ι,Οίπι, 1H), 1,0-1,1 (m, 1H), 1,2-1,8 (m, 7H), 1,9-2,1 m, 2H), 2,3 (t, 2H), 2,5-2,6 (m, 2H), 3,25 (s, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 8H).
Przykład 51.
(±)-3,4-Dihydro-4'~hydroksy-5'- [(fenylometylo)tio] -spiro- [naftaleno-1 (2H),2'- [2H]piran]-6'(3H)-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 1,1 mmola (±)-3,4-dihydro-4'-hydroksy-spiro-[naftaleno-l(2H),2'-[2H]piran]-6'(3'H)-onu, 5 ml absolutnego EtOH, 1,3 mmola p-toluenotiosulfonianu benzylu w 5 ml absolutnego EtOH i 1,5 mola triety
180 634 loaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując heksan/octan etylu (90/10-60/40), a następnie roztarto z eterem otrzymując substancję stałą (t.t. 143-145°C).
Ή NMR (CDC13)δ 1,5-1,8 (m, 2H), 1,8-2,1 (m, 2H), 2,6 (d, 1H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,0 (dd, 1H), 3,9 (ABq, 2H), 7,0-7,2 (m, 1H), 7,2-7,4 (m, 7H), 7,4-7,5 (m, 1H).
Przykład 52.
(±)-3,4-Dihydro-4'-hydroksy-5'-[(2-fenyloetylo)tio]-spiro[naftaleno-l(2H),2'-[2H]piran]-6'(3H)-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 1,1 mmola (±)-3,4-dihydro-4'-hydroksy-spiro[naftaleno-l(2H),2'-[2H]piran]-6'(3H)-onu, 5 ml absolutnego EtOH, 1,3 mmola p-toluenotiosulfonianu fenyloetylu w 5 ml absolutnego EtOH i 1,5 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całąnoc. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH (100/0-98/2) i otrzymano substancję stałą, którą przekrystalizowano z CH2Cl2/eter etylowy otrzymując substancję stałą (t.t. 125-126,5°C).
Ή NMR (CDC13) δ 1,6-1,9 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 1H), 2,1-2,3 (m, 2H), 2,7-3,3 (m, 8H), 7,1-7,4 (m, 7H), 7,5-7,7 (m, 2H).
Przykład 53.
Kwas (±)-3-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-5-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-ylo)propionowy
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,95 mmola kwasu (±)-3-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)propionowy, 5 ml absolutnego EtOH, 1,1 mmola p-toluenotiosulfonianu fenyloetylu w 5 ml absolutnego EtOH i 2,3 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując CHnCL/MeOH/MeCO?H (95/5/0,05) otrzymując substancję stałą, którąprzekrystalizowano z octanu etylu (t.t. 150,5-152°C).
Ή NMR (CDC1.3) δ 2,1-2,9 (m, 8H), 3,15 (ABq, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 8H).
Przykład 54.
Kwas (±)-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-5-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-ylo)masłowy
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 1,8 mmola kwasu (±)-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)-masłowego, 5 ml absolutnego EtOH, 2,1 mmola p-toluenotiosulfonianu fenyloetylu w 5 ml absolutnego EtOH i 4,3 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH/MeCO2H (95/5/0,05) i otrzymano amorficzną substancję stałą.
Ή NMR (CDC13) δ 1,4-1,6 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 1H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 3H), 2,4-2,5 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,15 (ABq, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1-7,5 (m, 8H).
Przykład 55.
Kwas (±)-5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-5-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-ylo)walerianowy
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 1,8 mmola kwasu (±)-5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)-walerianowego, 10 ml absolutnego EtOH, 2,2 mmola p-toluenotiosulfonianu fenyloetylu w 10 ml absolutnego EtOH i 4,3 mmola trietyloaminy w 10 ml absolutnego EtOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH/MeCO2H (99/1/0,05) i otrzymano substancję stałą (t.t. 113119,5°C).
'HNMR(CDCl3)50,8-l,l (m, 1H), 1,1-1,3 (m, 1H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H),2,1 (t, 2H), 2,2 (t, 2H), 2,5-2,8 (m, 2H), 3,2 (ABq, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1-7,4 (m, 8H), 11,5 (bs, 1H), 11,9 (bs, 1H).
180 634
Przykład 56.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-6-pirydyn-4-ylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,47 mmola (±)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-pirydyn-4-ylo-2H-piran-2-onu, 0,56 mmola ptoluenotiosulfonianu fenyloetylu w 5 ml absolutnego EtOH, 2 mmole NaHCO3 i 0,65 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Produkt w postaci substancji stałej roztarto z octanem etylu (t.t. 203205°C).
'HNMR(DMSO-d6)52,l (t, 2H), 2,5 (t, 2H), 3,7 (ABq, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,1-7,6 (m, 10H), 8,6 (d, 2H).
Przykład 57.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-[(metylofenyloamino)metylo]-6-fenylo-3-[(2fenyloetylojtio] -2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,55 mmola kwasu (±)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[(metylofenyloamino)metylo]-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 0,61 mmola p-toluenotiosulfonianu fenyloetylu w 5 ml absolutnego EtOH, 2,2 mmola NaHCO3, i 0,61 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez całą noc, a następnie przez 2 godziny w 50°C. Produkt w postaci substancji stałej poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH (99/1) i otrzymano substancję stałą (t.t. 48-57°C).
‘HNMR(CDC13)52,2-2,3 (m, 1H), 2,3-2,5 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,15 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,7 (ABq, 2H), 6,7-6,9 (m, 3H), 7,1-7,6 (m, 12H).
Przykład 58.
(±)-4-(3,6-Dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-5-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-ylojbutyramid
Do kolby reakcyjnej o pojemności 50 ml wprowadzono 0,75 mmola kwasu (±)-4-(3,6-dihydro4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)propionowego, 1,5 mmola 4-metylomorfoliny i 7,5 ml CH2C12. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano 1,5 mmola chloromrówczanu metylu w 3,5 ml CH2C12. Całość mieszano w 0°C przez 2 godziny. Przez naczynie przepuszczono amoniak przez 10-15 minut, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 0°C i następnie przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do octanu etylu i IN HC1, fazę wodną wyekstrahowano 2x octanem etylu, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Surowy produkt reakcji poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH/MeCO2H (98/2/0,05) i otrzymano (±)-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-4-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)-butyramid w postaci substancji stałej (t.t. 51-54°C).
Ή NMR (DMSOd6) δ 1,0-1,2 (m, 1H), 1,3-1,6 (m, 1H), 1,8-2,0 (m,4H), 2,9 (ABq,2H), 4,8 (s, 1H), 6,6 (s, 1H) 7,2 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H), 11,4 (bs, 1H).
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,42 mmola (±)-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)-butyramidu, 5 ml absolutnego EtOH, 0,58 mmola p-toluenotiosulfonianu benzylu w 5 ml absolutnego EtOH, 1,67 mmola NaHCO3 i 0,42 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH (90/10) i otrzymano żądany związek w postaci substancji stałej (t.t. 47,5-53°C).
'HNMR (DMSOd6)δ 1,0-1,3 (m, 1H), 1,3-1,6 (m, 1H), 1,7-2,1 (m, 4H), 3,1 (s, 2H), 3,5 (ABq, 2H), 6,7 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 11H), 11,4 (s, 1H).
Przykład 59.
Amid kwasu (±)-5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-5-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-ylo)walerianowego
Do kolby reakcyjnej o pojemności 50 ml wprowadzono 1,2 mmola kwasu (±)-5-(3,6dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenyIo-2H-piran-2-ylo)walerianowego, 2,4 mmola 4-metylomorfoliny i 10 ml CH2C12. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano 2,4 mmola chlo
180 634 romrówczanu metylu w 3 ml CH2C12. Całość mieszano w 0°C przez 2 godziny. Przez naczynie przepuszczano amoniak przez 10-15 minut i mieszaninę reakcyjną mieszając przez 30 minut ochłodzono 0°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do octanu etylu i IN HC1, fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Surową substancję stałą roztarto z CH?C12 i otrzymano amid kwasu (±)-5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2ylojwalerianowego w postaci substancji stałej (t.t. 173-174°C).
‘HNMR (DMSO-d6)50,8-l,0 (m, 1H), 1,1-1,3 (m, 1H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,8-2,0 (m,4H), 2,9 (ABq, 2H), 4,8 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,2-7,5 (m, 5H), 11,4 (s, 1H).
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,60 mmola amidu kwasu (±)-5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)walerianowego 5 ml absolutnego EtOH, 0,85 mmola p-toluenotiosulfonianu fenyloetylu, 2,4 mmola NaHCO3 i 0,60 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH (90/10), a następnie roztarto z eterem otrzymując substancję stałą (mięknącą w 100-105°C, całkowicie topiącą się 120°C).
'HNMR(DMSO-d6)50,9-l,l (m, 1H), 1,1-1,3 (m, 1H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,8-2,0 (m,4H), 2,2 (t, 2H), 2,5-2,6 (m, 2H), 3,2 (s, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,1-7,6 (m, 9H), 11,5 (bs, 1H).
Przykład 60.
(±)-N-Benzy lo-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-5 - [(fenylometylo)tio] -2H-piran-2-ylo)butyramid
Do kolby reakcyjnej o pojemności 50 ml wprowadzono 0,75 mmola kwasu (±)-4-(3,6dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)propionowego, 1,5 mmola 4-metylomorfoliny i 7,5 ml CH2C12. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano 1,5 mmola chloromrówczanu metylu w 3,5 ml CH2C12. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 godziny. Dodano benzyloaminę (1,6 mmola) w CH2C12 (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 0°C, a następnie przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do octanu etylu i IN HCl, fazę wodną wyekstrahowano 2x octanem etylu, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Surową mieszaninę reakcyjną poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH (99/1).
Otrzymany karbaminian (200 mg) zhydrolizowano poddając działaniu 0,1 N HCl (20 ml) w p-dioksanie (4 ml) przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i otrzymano (±)-4-(3,6dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)-butyramid N-benzylu.
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,33 mmola (±)-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)-butyramidu Nbenzylu, 5 ml absolutnego EtOH, 0,47 mmola p-toluenotiosulfonianu benzylu w 5 ml absolutnego EtOH, 1,33 mmolaNaHCO3 i 0,33 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH (95/5) i otrzymano pożądany związek w postaci substancji stałej (t.t. 48-52°C).
* H NMR (DMSO-d6) δ 1,1-1,3 (m, 1H), 1,4-1,6 (m, 1H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 3,1 (s, 2H), 3,6 (ABq, 2H), 4,2 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,1 -7,5 (m, 13H), 8,3 (t, 1 Η), 11,4 (bs, 1H).
Przykład 61.
Benzyloamid kwasu (±)-5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-5-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-ylo)walerianowego
Do kolby reakcyjnej o pojemności 50 ml wprowadzono 0,83 mmola kwasu (±)-5-(3,6dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)walerianowego, 1,65 mmola 4-metylomorfoliny, i 10 ml CH2C12. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano 1,65 mmola chloromrówczanu metylu w 5 ml CH2C12. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 godziny. Dodano benzyloaminę (1,7 mmola) w CH2C12 (5 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do octanu etylu i IN HCl, fazę wodną wyekstrahowano 2x octanem etylu, wysuszono nad MgSO4, i zatężono. Surową mieszaninę reakcyjną przeniesiono dalej bez oczyszczania.
180 634
Otrzymany karbaminian (200 mg) zhydrolizowano poddając działaniu 0,1 N HC1 (20 ml) w p-dioksanie (4 ml) przez 8 godzin w temperaturze pokojowej i otrzymano amid benzylowy kwasu (±)-5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)walerianowego.
* H NMR (DMSO-d6) δ 0,8-1,0 (m, 1H), 1,1-1,3 (m, 1H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,9 (ABq, 2H), 4,2 (ABq, 2H), 4,85 (s, 1H), 7,1-7,5 (m, 10H), 8,2 (bt, 1H), 11,4 (s, 1H).
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,58 mmola amid N-benzylowy kwasu (±)-5-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2Hpiran-2-yl)walerianowego, 5 ml absolutnego EtOH, 0,82 mmola p-toluenotiosulfonianu benzylu, 2,34 mmola NaHCO3 i 0,82 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Produkt poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH (99/1) i otrzymano pożądany związek w postaci substancji stałej (t.t. 47-49°C).
'H NMR (CDC13) δ 1,0-1,2 (m, 1H), 1,3-1,5 (m, 1H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 2H), 2,9 (ABq, 2H), 3,5 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,4 (m, 2H), 5,7 (bt, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 13H).
Przykład 62.
(±)-N-Benzylo-4-(3,6-Dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-5-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2 -y lo)-N-metylobutyramid
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 stosując 0,66 mmola (±)-N-benzylo-4-(3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo)-N-metylobutyramidu, 0,92 mmola p-toluenotiosulfonianu benzylu w 5 ml absolutnego EtOH, 2,63 mmola NaHCO3, i 0,92 mmola trietyloaminy w 5 ml absolutnego EtOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 2 godziny w 50°C. Produkt w postaci stałej poddano chromatografii rzutowej stosując CH2Cl2/MeOH (99/1 -98/2) i otrzymano substancjąstałą(t.t. 47-49°C).
* H NMR (CDC13) δ 1,5-1,8 (m, 2H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,3 (ABq, 2H), 2,84/2,91 (s/s, 3H), 2,98-3,02 (m, 2H), 3,5 (dd, 1H), 3,7 (dd, 1H), 4,46/4,55 (s/s, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 13H).
Metoda ogólna 5
Pożądane związki wytworzono przez dodanie odpowiedniego chlorku kwasowego (1,05 równoważnika) do roztworu 5,6-dihydro-2H-piran-2-onu (1,0 równoważnik), trietyloaminy (1,05 równoważnika) i THF w 5°C. Zawiesinę mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej i następnie rozcieńczono octanem etylu i wodą. Fazę organiczną przemyto lodowato zimnym 1 N HC1 i solanką, wysuszono nad MgSO4, i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w toluenie, poddano działaniu katalitycznego DMAP i ogrzewano w 80-85°C przez 4 do 8 godzin. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą. Fazę organicznąprzemyto lodowato zimnym 1 N HC1 i solanką, wysuszono (MgSO4), i zatężono. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując heksanem:octanem etylu 5:1, i otrzymano 3acylowany związek pośredni. Substancję tę rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym, poddano działaniu cyjanoborowodorku sodowego (2 równoważniki) i mieszano w temperaturze pokojowej przez dwie godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, zakwaszono stężonym HC1 i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), zatężono i otrzymano pożądany związek.
Przykład 63.
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-3-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 5 stosując 2,0 mmola 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-onu, 2,1 mmola chlorku fenyloacetylu, 2,1 mmola trietyloaminy i 10 ml THF, po czym 10 ml toluenu i katalitycznego DMAP. W wyniku chromatografii pozostałości otrzymano 1,5 mmola 3-acylowego związku pośredniego. Redukcję tej pochodnej acylowej przeprowadzono za pomocą3 mmola cyjanoborowodorku sodowego. Produkt roztarto z eterem (t.t. 158-159°C).
Ή NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,07-7,17 (m, 3H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,35 (m, 8H).
180 634
Alternatywnie, tytułowy związek można wytworzyć w następujący sposób. Zawiesinę 0,25 g (6,2 mmola) wodorku sodowego w 5 ml bezwodnego THF ochłodzono do 0°C w atmosferze azotu i poddano działaniu roztworu 1,40 g (6,0 mmola) 2-(2-fenyloetylo)acetylooctanu etylu w THF (2 ml). Roztwór mieszano w 0°C przez dziesięć minut, poddano działaniu 4,3 ml 1,4 M nbutylolitu i mieszano przez dalsze piętnaście minut. Następnie dodano roztwór 0,55 g (3,0 mmole) benzofenonu w THF (3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez dwie godziny. Dodano wodę (75 ml) i całość mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Roztwór przemyto eterem. Fazę wodną zakwaszono do pH 2 i 6 N HC1 i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem:heksanem 1:1 i substancję stałą przesączono i wysuszono otrzymując pożądany związek.
Przykład 64.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-3-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 5 stosując 2,0 mmole 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 2,1 mmola chlorku fenyloacetylu, 2,1 mmola trietyloaminy i 10 ml THF, a następnie dodając 10 ml toluenu i katalitycznego DMAP. W wyniku chromatografii pozostałości otrzymano 1,0 mmol acylowego związku pośredniego. Redukcję tego związku pośredniego przeprowadzono 2 ramolami cyjanoborowodorku sodowego. Otrzymano produkt w postaci substancji stałej (t.t. 125-126°C).
’HNMR(DMSO-d6)50,76(m, 7H), l,12(m,lH), l,38(m, 1H), 1,87 (m, 2H), 2,27-2,46 (m, 4H), 2,97 (q, 2H), 6,98-7,38 (m, 10H).
Przykład 65.
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-3-(3-fenylopropylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 5 stosując 2,5 mmole 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-onu, 2,7 mmola chlorku fenyloacetylu, 2,8 mmola trietyloaminy i 20 ml THF, po czym dodano 20 ml toluenu i katalityczny DMAP. W wyniku chromatografii pozostałości otrzymano 1,0 mmol 3-acylowego związku pośredniego. Redukcję tej pochodnej acylowej przeprowadzono za pomocą 3 mmoli cyjanoborowodorku sodowego. Produkt roztarto z eterem otrzymując tytułowy związek (t.t. 61-63°C).
'HNMR (DMSO-d6)δ 1,35 (m, 2H), 2,05 (t, 2H), 2,14 (t, 2H), 3,42 (bs, 2H), 6,92 (m, 2H), 7,17-7,40 (m, 13H).
Przykład 66.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3,6-bis-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 5 stosując 3,0 mmole 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-onu, 3,2 mmola chlorku hydrocynamoilu, 3,2 mmola trietyloaminy i 30 ml THF, po czym dodano 30 ml toluenu i katalityczny DMAP. W wyniku chromatografii pozostałości otrzymano 1,5 mmola 3-acylowego związku pośredniego. Redukcję tej acylowej pochodnej przeprowadzono za pomocą 3 mmoli cyjanoborowodorku sodowego. Produkt roztarto z eterem:heksanem (1:5) i otrzymano związek tytułowy (t.t. 68-70°C).
'HNMR (DMSO-d6)62,20 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,42-2,59 (m, 4Hplus DMSO), 3,06 (q, 2H), 7,00 (dd, 2H), 7,07-7,43 (m, 13H).
Metoda ogólna 6
Pożądane związki wytworzono dodając piperydynę (1,05 równoważnik) do zimnego (łaźnia lodowa) roztworu 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-2H-piran-2-onów (1,0 mmol, wytworzonego zgodnie z Metodą ogólną 3), wymagany tiol (1,05 mmola) i dichlorometan (20 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 do 48 godzin. Dodano wodę i wyodrębniono fazę organiczną, wysuszono nad MgSO4 i zatężono.
Przykład 67.
4-Hydroksy-3-(2-izopropylofenylotio)-5,6-dihydro-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 1,0 mmola 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-onu (wytworzony
180 634 w przykładzie AAA), 1,05 mmola 2-izopropylobenzenotiolu i 1,05 mmola piperydyny w 20 ml dichlorometanu. Produkt roztarto z eterem otrzymując substancję stałą (t.t. 216-217°C).
Ή NMR (DMSO-d6)5 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 3,20 (m, 1H), 3,77 (bs, 2H), 5,64 (d, 1H), 6,45 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,32-7,48 (m, 10H).
Przykład 68.
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-3-fenylotio-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 0,96 mmola 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie AAA), 1,0 mmol benzenotiolu i 1,0 mmol piperydyny w 20 ml dichlorometanu. Produkt roztarto z heksanem:eterem (1:1) otrzymując substancję stałą (t.t. 78-80°C).
Ή NMR (DMSO-d6) δ 3,37 (bs, 2H), 6,35 (m, 2H), 6,93 (m, 3H), 7,29-7,49 (m, 10H).
Przykład 69.
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(3-metylofenylotio)-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 1,3 mmola 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie AAA), 1,4 mmola 3-metylobenzenotiolu i 1,4 mmola piperydyny w 25 ml dichlorometanu. Produkt roztarto z heksanem:eterem (1:1) otrzymując substancję stałą, którą rozpuszczono w 2N NaOH, przemyto eterem, zakwaszono do pH 2 i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono otrzymując substancję stałą (t.t. 58-60°C).
*HNMR (DMSO-d6) δ 2,07 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 6,06 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,78 (m, 2H), 7,25-7,47 (m, 10H).
Przykład 70.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-3-fenylotio-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 1,50 mmola 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie BBB), 1,60 mmola benzenotiolu i 1,60 mmola piperydyny w 30 ml dichlorometanu. Produkt roztarto z heksanem:eterem (1:1) otrzymując substancję stałą. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw chloroformem, a następnie 5% metanolem w chloroformie, otrzymując tytułowy związek (t.t. 58-60°C).
ΉNMR (DMSO-d6) δ 2,22-2,39 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,46 (q, 2H), 6,48 (m, 2H), 6,98 (m, 3H), 7,15 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,46 (m, 5H).
Przykład 71.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(2-izopropylofenylotio)-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-one
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 1,50 mmola 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie BBB), 1,60 mmola 2-izopropylobenzenotiolu i 1,60 mmola piperydyny w 30 ml dichlorometanu. Produkt roztarto z heksanem:eterem (1:1) otrzymując substancję stałą. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym najpierw eluuj ąc chloroformem i następnie 5% metanolem w chloroformie i otrzymano tytułowy związek (t.t. 66-67°C).
'HNMR(DMSO-d6)ó 1,16 (t, 6H), 2,21-2,35 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,42 (q, 2H), 5,88 (d, 1H), 6,56 (t, 1H), 6,94 (t, 1H), 7,13 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (m, 5H).
Przykład 72.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(3-metylofenylotio)-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 2,0 mmole 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie BBB), 2,2 mmola 3-metylobenzenotiolu i 2,2 mmola piperydyny w 30 ml dichlorometanu. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw chloroformem, a następnie 5% metanolem w chloroformie i otrzymano tytułowy związek (t.t. 68-70°C).
180 634
Ή NMR (DMSO-d6) δ 2,06 (s, 3H), 2,18-2,36 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 3,38 (2H + H2O), 6,26 (d, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,83 (t, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (m, 5H).
Przykład 73.
Kwas (±)-5-[3,6-dihydro-4-hydroksy-5-(2-izopropylofenylo- tio)-6-okso2-fenylo-2H-(piran-2-ylo]walerianowy
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 1,1 mmola kwasu 5-[5-bromo-3,6-dihydro-4-hydroksy-6-okso-2-fenylo-2H-piran-2-ylo]walerianowego (wytworzonego w przykładzie DDD), 1,3 mmola 2-izopropylobenzenotiolu i 1,3 mmola piperydyny w 20 ml dichlorometanu. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując najpierw 5% metanolem w chloroformie, a następnie mieszaniną 9:1:0,5 chloroformem:metanol:kwas octowy i otrzymano tytułowy związek (t.t. 145-146°C).
'H NMR (DMSO-d6) δ 1,07-1,19 (t plus m, 7H), 1,25 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,41 (2H + H2O), 5,81 (d, 1H), 6,54 (t, 1H), 6,93 t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,29-7,44 (m, 5H).
Przykład 74.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-3-(2-izopropylofenylotio)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 2,0 mmole 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie CCC), 2,2 mmola 2-izopropylobenzenotiolu i 2,2 mmola piperydyny w 30 ml dichlorometanu. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym najpierw eluując chloroformem, a następnie 5% metanolem w chloroformie i otrzymano tytułowy związek (t.t. 64-66°C).
'HNMR (DMSO-d6)δ0,80 (m, 6H), 0,95 (m, 1 Η), 1,17 (t, 7H), 1,42 (m, 1 Η), 1,93 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,45 (2H + H2O), 5,84 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,40 (m, 5H).
Przykład 75.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-3-fenylotio-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 1,5 mmola 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie CCC), 1,6 mmola benzenotiolu i 1,6 mmola piperydyny w 20 ml dichlorometanu. Surowy produkt poddano chromatografii najpierw eluując chloroformem, a następnie 5% metanolem w chloroformie i otrzymano tytułowy związek (t.t. 154-155°C).
Ή NMR (DMSO-d6) δ 0,80 (m, 6H), 0,97 (m, 1H), 1,16 (m, 2H), 1,42 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 3,40 (2H + H2O), 6,45 (m, 2H), 6,93 (m, 3H), 7,37 (m, 5H).
Przykład 76.
2-[[5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-2-okso-6-fenylo-2H-piran-3-ylo]tio]benzoesan metylu
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 1,9 mmola 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie CCC), 2,2 mmola tiosalicylan metylu i 2,1 mmola piperydyny w 30 ml dichlorometanu. Surowy produkt poddano chromatografii najpierw eluując chloroformem, a następnie 5% metanolem w chloroformie i otrzymano tytułowy związek (t.t. 115-116°C).
'HNMR(DMSO-d6)ÓO,80(m, 6H), 1,0(m, 1H), l,17(m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,96 (m,2H), 3,4 (2H + H2O), 3,81 (s, 3H), 6,02 (bd, 1H), 6,88 (t, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,80 (dd, 1H).
Przykład 77.
Kwas (±)-2-[(5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-2-okso-6-fenylo-2H-piran-3-ylo] tio]benzoesowy
Roztwór 0,3 mmola związku wytworzonego w przykładzie 77 w 15 ml 1 N wodorku sodowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Roztwór przemyto eterem i następnie zakwaszono do pH 2,0 za pomocąó N kwasu solnego. Roztwór wyekstrahowano octanem etylu i ekstrakt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, zatężono i otrzymano tytułowy związek (t.t. 99-101°C).
180 634
Ή NMR (DMSO-d6) δ 0,80 (m, 6H), 0,95 (m, 1H), 1,15 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,91 (m, 2H), 3,4 (2H + H2O), 6,05 (d, 1H), 6,85 (bt, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,79 (dd, 1H).
Przykład 78.
(±)-5,6-Dihydro-3-(2-s-butylofenylotio)-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 1,6 mmola 3 -bromo-5,6-dihydroM-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie AAA), 1,7 mmola 2-s-butylobenzenotiolu i 1,7 mmola piperydyny w 25 ml dichlorometanu. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym najpierw eluując chloroformem, a następnie 5% metanolem w chloroformie i otrzymano tytułowy związek (t.t. 161-162°C).
Ή NMR (DMSO-d6) δ 0,81 (t, 3H), 1,15 (d, 3H), 1,43-1,64 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 5,65 (dd, 1H), 6,47 (t, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,34-7,48 (m, 10H), 12,4 (bs, 1H).
Przykład 79.
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(2-metoksyfenylotio)-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 1,5 mmola 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie AAA), 1,6 mmola 2-metoksybenzenotiolu i 1,6 mmola piperydyny w 25 ml dichlorometanu. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym najpierw eluując chloroformem, a następnie 5% metanolem w chloroformie i otrzymano tytułowy związek (t.t. 170-172°C).
'HNMRfDMSO-d^óSJófbs, 5H),5,44(dd, 1H), 6,26 (t, lH),6,85(m, 1H),6,91 (t, 1H), 7,34-7,50 (m, 10H).
Przykład 80.
(±)-5,6-Dihydro-3-(2-s-butylofenylotio)-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 2,0 mmole 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie BBB), 2,1 mmola 2-s-butylobenzenotiolu i 2,1 mmola piperydyny w 25 ml dichlorometanu. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym najpierw eluując chloroformem, a następnie 5% metanolem w chloroformie i otrzymano tytułowy związek (t.t. 67-68°C).
1HNMR(DMSO-d6)óO,82 (q, 3H), 1,09 (t,3H), 1,46-1,61 (m,2H),2,26(m,2H),2,35(m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,47 (q, 2H), 5,90 (t, 1H), 6,56 (t, 1H), 6,94 (t, 1H), 7,07-7,18 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (m, S H).
Przykład 81.
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(4-metylo-2-izopropylofenylotio)-6,6-difenylo-2B-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 2,0 mmole 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie AAA), 2,1 mmola 4-metylo-2-izopropylobenzenotiolu i 2,1 mmola piperydyny w 30 ml dichlorometanie. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym najpierw eluując chloroformem, a następnie 5% metanolem w chloroformie (t.t. 185-186°C).
'HNMR (DMSO-d6)6 1,17 (d, 10 Hz, 6H), 2,15 (s, 3H), 3,17 (m, 1H), 3,76 (bs, 2H),
5,56 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,32-7,47 (m, 10H).
Przykład 82.
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(3-metoksyfenylotio)-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 1,8 mmola 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie AAA), 2,0 mmole 3-metoksybenzenotiolu i 2,0 mmole piperydyny w 25 ml dichlorometanu. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym najpierw eluując chloroformem, a następnie 5% metanolem w chloroformie (t.t. 61-62°C).
'HNMR(DMSO-d6)b3,63 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 5,64 (bd, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 6,74 (t, 1H), 7,32-7,47 (m, 10H).
180 634
Przykład 83.
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(5-metylo-2-izopropylofenylotio)-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 2,0 mmole 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie AAA), 2,1 mmola 5-metylo-2-izopropylobenzenotiolu i 2,1 mmola piperydyny w 30 ml dichlorometanu. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym najpierw eluując chloroformem, a następnie 5% metanolem w chloroformie (t.t. 183-184°C).
‘HNMR(DMSO-d6)ó 1,15 (d, 6H), 1,85 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,80 (bs, 2H), 5,88 (bs, 1H), 6,77 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,32-7,47 (m, 10H).
Przykład 84.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(5-metylo-2-izopropylofenylotio)-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 2,0 mmole 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie BBB), 2,1 mmola 5-metylo-2-izopropylobenzenotiolu i 2,1 mmol piperydyny w 30 ml dichlorometanu. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym najpierw eluując chloroformem, a następnie 5% metanolem w chloroformie (t.t. 66-67°C).
Ή NMR (DMSO-d6) δ 1,16 (m, 6H), 1,87 (s, 3H), 2,26 (m, 3H), 2,57 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,43 (q, 2H), 6,01 (bs, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,03-7,27 (m, 6H), 7,37-7,47 (m, 5H).
Przykład 85.
5,6-Dihydro-3-(4-chloro-2-izopropylofenylotio)-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 2,0 mmole 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie AAA), 2,1 mmola 4-chloro-2-izopropylobenzenotiolu i 2,1 mmola piperydyny w 30 ml dichlorometanu. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując najpierw chloroformem, a następnie 5% metanolem w chloroformie (t.t. 95-96°C).
'HNMR(DMSO-d6)ó 1,16 (d, 6H), 3,23 (m, 1H), 3,73 (bs, 2H), 5,60 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,32-7,48 (m, 10H).
Przykład 86.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(4-metylo-2-izopropylofenylotio)-6-fenylo-6-(2fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 2,0 mmole 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie BBB), 2,1 mmola 4-metylo-2-izopropylobenzenotiolu i 2,1 mmola piperydyny w 30 ml dichlorometanu. Produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując najpierw chloroformem, a następnie 5% metanolem w chloroformie (t.t. 75-76°C).
‘HNMR (DMSO-d6) δ 1,15 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,19-2,36 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,44 (q, 2H), 5,82 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10-7,18 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,44 (m, 5H).
Przykład 87.
(±)-2-[[5,6-Dihydro-4-hydroksy-2-okso-6-(2-fenyloetylo)-6-fenylo-2H-piran-3-ylo]tio]benzoesan metylu .
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 6 stosując 1,9 mmola 3-bromo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-onu (wytworzonego w przykładzie BBB), 2,2 mmola tiosalicylanu metylu i 2,1 mmola piperydyny w 30 ml dichlorometanu. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując najpierw chloroformem, a następnie 5% metanolem w chloroformie i otrzymano tytułowy związek (t.t. 91-92°C).
‘HNMR(DMSO-d6)62,25 (m, 2H), 2,38 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 3,44 (q, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,06 (bd, 1H), 6,90 (t, 1H), 7,05-7,52 (m, 11H), 7,81 (dd, 1H).
180 634
Metoda ogólna 7
Pożądane związki wytworzono przez wprowadzenie do naczynia reakcyjnego 5,6dihydropiro-2H-piran-2-onu, absolutnego etanolu, reagenta p-toluenotiosulfonianowego (wytworzonego w Metodzie ogólnej 2), wodorowęglanu sodowego i Et3N. Mieszaninę następnie kolejno ogrzano do 40°C przez 4 do 48 godzin. Mieszaninę następnie rozcieńczono H2O, zakwaszono stęż. HC1 i produkt wyekstrahowano eterem etylowym, CH2C12 lub octanem etylu. Fazy organiczne połączono i wysuszono Na2SO4.
Przykład 88.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-feny lo-6-(2-feny loetylo)-3-[(2-trifluorometylofenylo)metylotio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 1 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,250g, 0,850 mmola), p-toluenotiosułfonian (2-trifluorometylo)-benzylu (0,350 g, 1,02 mmol), Et3N (0,280 ml, 2,00 mmole), NaHCO3 (0,68 mmola), (0,50 g), absolutny etanol (3,0 ml). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2,100% CH2C12 do 2% metanolu w CH2C12) otrzymując substancję stałą (0,316 g, t.t. 59-62°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,603-7,581 (m, 1H), 7,432-7,026 (m, 13H), 3,780 (d, 1H, J= 14 Hz), 3,69 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,310 (d, 1H, J= 17,5 Hz), 3,220 (d, 1H, J= 17,5 Hz), 2,5677-2,505 (m, 1H), 2,253-2,157 (m, 3H).
Przykład 89.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(2,5-dimetylofenylo)metylotio]-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,850 mmola),p-toluenotiosulfonian2,5-dimetylobenzylu (0,312 g, 1,02 mmola), Et3N (0,230 ml, 1,60 mmola), NaHCO3 (0,071 g, 0,85 mmola) i absolutny etanol (3,0 ml). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 2% metanolu w CH2C12) otrzymując substancję stałą (0,116 g, t.t. 54-56°C), którą wysuszono pod próżnią.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,498 (bs, 1H), 7,405-7,380 (m, 4H), 7,327-7,285 (m, 1H), 7,258-7,221 (m, 2H), 7,168-7,128 (m, 1H), 7,090 (d, 2H, J=7,5 Hz), 6,970 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,890 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,821 (s, 1H), 3,600 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,505 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,250 (d, 1H, J = 17 Hz), 3,176 (d, 1H, J = 17), 2,619-2,564 (m, 1H), 2,235-2,168 (m, 9H).
Przykład 90.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(naftalen-l-ylometylotio)-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,20 g, 0,68 mmola), p-toluenotiosulfonian 1-naftalen-1-ylometylu (0,27 g, 0,82 mmola), Et3N (0,18 ml, 1,3 mmola), NaHCO3 (0,68 mmola) i absolutny etanol (3,0 ml). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12) otrzymując substancję stałą (0,158 g, t.t. 132-134°C).
'HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 11,533 (bs, 1H), 8,177 (d, 1H, J= 8Hz), 7,886 (dd, 1H, J = 2 Hz, J=7 Hz), 7,761 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,501-7,05 (m, 14H), 4,120 (d, 1H, J= 12 Hz), 3,995 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,274 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,194 (d, 1H, J = 18 Hz), 2,636-2,581 (m, 1H), 2,288-2,169 (m, 3H).
180 634
Przykład 91.
(±)-3-(Bifenyl-2-ilometylotio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,85 mmol), p-toluenotiosulfonian bifenyl-2-ilometylu (0,360 g, 1,02 mmola), Et3N (0,14 ml, 1,0 mmol), NaHCO3 (0,85 mmola) i absolutny etanol (5,0 ml). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 1% metanol w CH2C12) otrzymując substancję stałą (0,317 g, t.t. 58-60°C).
'HŃMR(400MHz, DMSO-d6)611,569 (bs, 1H), 7,429-7,066 (m, 19H), 3,528 (d, 1H,J = 12 Hz), 3,477 (d, 1H, J= 12 Hz), 3,280 (dd, 1H,J= 17Hz),3,183 (d, 1H, J= 17Hz), 2,607-2,502 (m, 1H), 2,246-2,144 (m, 3H).
Przykład 92.
(±)-3-(2-Chlorofeny lornety lotio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-feny lo-6-(2fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,85 mmola), p-toluenotiosulfonian 2-chlorobenzylu (0,320 g, 1,02 mmola), Et3N (0,14 ml, 1,0 mmola) i absolutny etanol (5,0 ml). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 2% metanolu w CH2C12) otrzymując substancję stałą (0,317 g, t.t. 53-55°C).
‘HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,551 (bs, 1H), 7,435-7,005 (m, 13H), 6,800 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz), 3,750 (d, 1H, J= 13 Hz), 3,620 (d, 1H, 13 Hz), 3,251 (d, 1H, J= 17 Hz),
3,171 (d, 1H, J = 17 Hz), 2,595-2,542 (m, 1H), 2,233-2,125 (m, 3H).
Przykład 93.
(±)-3-(2-Chlorofenylometylotio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(3-metylobutylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,85 mmola), p-toluenotiosulfonian 2-chlorobenzylu (0,390 g, 1,24 mmola), Et3N (0,17 ml, 1,24 mmola), absolutny etanol (5,0 ml), NaHCO3 (0,5 g). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 2% metanolu w CH2C12) z wytworzeniem gęstego oleju (0,36 g), który wysuszono pod próżną.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,388-7,267 (m, 6H), 7,181 (td, 1H, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz), 7,052 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,800 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J- 7,5 Hz), 3,718 (d, 1H, J= 13 Hz), 3,596 (d, 1H, J= 13Hz),3,112(s,2H), 1,921-1,797 (m,2H), 1,402-1,320 (m, 1H), 1,156-1,065 (m, 1H), 0,844-0,739 (m, 7H).
Przykład 94.
(±)-3-(Bifen-2-ylometylotio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutyIo)-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-metylobutylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,96 mmola), ptoluenotiosulfonian 2-metylobifenylu (0,439 g, 1,24 mmola), Et3N (0,17 ml, 1,24 mmol), absolutny etanol (3,0 ml), NaCO3 (0,5 g). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżniąi pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2,100% CH2C12 do 2% metanol w CH2C12) otrzymując substancję stałą (0,33 g, t.t. 49-51°C).
180 634
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,425-7,153 (m, 13H), 7,74 (dd, 1H, J = 1 Hz, J = 7 Hz), 3,480 (dd, 2H, J = 12 Hz, J = 17 Hz), 3,149 (dd, 2H, J = 17 Hz, J = 22 Hz), 1,921 -1,821 (m, 2H), 1,402-1,336 (m, 1H), 1,161-1,071 (m, 1H), 0,847-0,707 (m, 7H).
Przykład 95.
(±)-5,6-Dihydro-3-(2,5-dimetylofenylometylotio)-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,96 mmola), p-toluenotiosulfonian 2,5-dimetylobenzylu (0,380 g, 1,24 mmola), Et3N (0,17 ml, 1,24 mmola), absolutny etanol (3,0 ml), NaHCO3 (0,5 g). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 2% metanolu w CH2C12) otrzymując gęsty olej (0,286 g).
ΉNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,433 (bs, 1H), 7,380-7,251 (m, 5H), 6,973 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,905 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,187 (s, 1H), 3,584 (d, 1H, J= 11,5 Hz), 3,481 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 3,133 (s, 2H), 2,209 (s, 3H), 2,184 (s, 3H), 1,933-1,858 (m, 2H), 1,421-1,355 (m, 1H), 1,177-1,086 (m, 1H), 0,870-0,751 (m, 7H).
Przykład 96.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(3-metoksyfenylometylotio)-6-fenylo-6-(2feny loety lo)-2H-piran-2 -on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,85 mmola), p-toluenotiosulfonian 3-metoksybenzylu (0,340 g, 1,11 mmola), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmola), absolutny etanol (3,0 ml), NaHCO3 (0,5 g). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH9C12 do 2% metanolu w CH2C12) otrzymując gęsty olej (0,286 g).
'HŃMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 77,411-7,376 (m, 4H), 7,361-7,280 (m, 1H), 7,235 (t, 2H, J=7 Hz), 7,146 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,078-7,019 (m, 3H), 6,769 (d, 1H, J=2 H), 6,762-6,698 (m, 1H), 6,555 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,694 (s, 3H), 3,670 (d, 1H, J= 13 Hz), 3,585 (d, 1H, J= 13 Hz), 3,220 (d, 1H, J = 17 Hz), 3,158 (d, 1H, J= 17), 2,590-2,525 (m, 1H), 2,219-2,141 (m, 3H).
Przykład 97.
(±)-3-(Bifenyl-2-ilometylotio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,94 mmola), ptoluenotiosulfonian 2-metylobifenylu (0,389 g, 1,1 mmola), Et3N (0,26 ml, 1,9 mmola), absolutny etanol (5,0 ml), NaHCO3 (0,5 g). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2,100% CH2C12 do 2% metanolu w CH2C12) otrzymując gęsty olej (0,286 g).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)ó 11,770 (bs, 1H), 7,434-7,148 (m, 18H), 6,969 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,595 (s, 2H), 3,407 (s, 2H).
Przykład 98.
(±)-3-(3-Chlorofenylometylotio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,85 mmola), p-toluenotiosulfonian (3-chlorofen-l-ylo)metylu (0,340 g, 1,11 mmola), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmola), absolutny etanol (3,0 ml), NaHCO3 (0,5 g). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Rozpuszczalnik następnie usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 2% metanolu w CH2C12) otrzymując gęsty olej (0,155 g).
180 634
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,420-7,060 (m, 13H), 6,848 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,688 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,597 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,219 (d, 1H, J = 17 Hz), 3,153 (d, 1H, J = 17 Hz), 2,592-2,526 (m, 1H), 2,241-2,129 (m, 3H).
Przykład 99.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(2-fenyloetylo)-6-fenylo-3-[((3-trifluorometylo)fenylo)metylotio]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,85 mmola), p-toluenotiosulfonian (3-trifluorometylofen-lylo)metylu (0,380 g, 1,11 mmola), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmola), absolutny etanol (3,0 ml), NaHCO3 (0,5 g). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 2% metanolu w CH2C12) otrzymując gęsty olej (0,273 g).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,60 (bs, 1H), 7,523-7,481 (m, 2H), 7,392-7,124 (m, 9H), 7,064 (d, 2H, J = 8 Hz), 3,794 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,703 (d, 1H, J = 13 Hz), 1,162 (s, 2H), 2,583-2,525 (m, 1H), 2,233-2,124 (m, 3H).
Przykład 100.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(3-metylofenylometylotio)-6-fenylo-6-(2fenyloetylo) -2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,85 mmola), p-toluenotiosulfonian (3-metylofen-l-ylo)metylu (0,298 g, 1,02 mmola), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmola), absolutny etanol (5,0 ml), NaHCO3 (0,5 g). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO9, 100% CH2C12 do 2% metanolu w CH2C12) otrzymując gęsty olej (0,242 g).
‘HNMR (400 MHz, DMSO-d6)5 11,427 (bs, 1H), 7,423-7,374 (m, 4H), 7,330-7,288 (m, 1H), 7,238 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,154 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,086-7,007 (m, 2H), 6,952 (d, 2H, J = 6 Hz), 6,790 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,630 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,544 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,227 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 3,153 (d, 1H, J= 17,5 Hz), 2,567 (bt, 1H J= 12 Hz), 2,244-2,132 (m, 3H).
Przykład 101.
(±)-3-[4-Hydroksy-2-okso-6-(2-fenyloetylo)-6-fenylo-5,6-dihydro-2H-piran-3ylotiometylo]benzonitryl
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,85 mmola), p-toluenotiosulfonian (3-cyjanofenylo-l-ylo)metylu (0,309 g, 1,02 mmola), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmola), absolutny etanol (5,0 ml), NaHCO3 (0,5 g). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 2% metanolu w CH2C12) otrzymując substancję stałą(0,242 g, t.t. 58-60°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,572 (bs, 1H), 7,585 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,499 (s, 1H), 7,426-7,078 (m, 10H), 7,066 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,736 (d, 1H, J= 13,5 Hz), 3,637 (d, 1H, J = 13,5 Hz), 3,185 (AB, 2H, JAB = 17,5 Hz), 2,570-2,511 (m, 1H), 2,207-1,074 (m, 3H).
Przykład 102.
(±)-3-(2-Chlorofenylometylotio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,94 mmola), ptołuenotiosulfonian (2-chlorofen-l-ylo)metylu (0,304 g, 1,10 mmola), Et3N (0,26 ml, 1,9 mmola), absolutny etanol (5,0 ml), NaHCO3 (0,5 g). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 2% metanolu w CH2C12) otrzymując substancję stałą(0,123 g, t.t. 153-155°C).
180 634 'HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7,415-7,271 (m, 11H), 7,187 (td, 1H, J= 1,3 Hz, J = 7 Hz), 7,047 (td, 1H, J = 1,3 Hz, J = 7 Hz), 6,658 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, J=7 Hz), 3,610 (s, 2H), 3,582 (s, 2H).
Przykład 103.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-3-[(trifluorometylofenylo)metylotio] -2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(3-metylobutylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,94 mmola), p-toluenotiosulfonian 3-trifluorometylobenzylu (0,43 g, 1,24 mmola), Et3N (0,17 ml, 1,24 mmola), absolutny etanol (5,0 ml), NaHCO3 (0,5 g). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto with H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2,100%CH2Cl2do 1,5% metanolu w CH2C12) otrzymując gęsty olej (0,364 g).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,523-7,503 (m,2H), 7,318-7,232 (m, 6H), 7,188 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,781 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,689 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,076 (AB, 2H, JAB = 14 Hz), 1,869-1,783 (m, 2H), 1,380-1,314 (m, 1H), 1,141-1,040 (m, 1H), 0,828-0,727 (m, 7H).
Przykład 104.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(3-metoksyfenylometylotio)-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(3-metylobutylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,94 mmola), p-toluenotiosulfonian 3-metoksybenzylu (0,385 g, 1,24 mmola), Et3N (0,17 ml, 1,24 mmola), absolutny etanol (3,0 ml), NaHCO3 (0,5 g). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto with H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 1,5% metanolu w CH2C12) otrzymując gęsty olej (0,364 g).
lH NMR (400 MHz, DMSO-t^) δ 7,365-7,243 (m, 5H), 7,071 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,754-6,715 (m, 2H), 6,562 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,699 (s, 3H), 3,651 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,567 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,098 (s,2H), 1,869-1,819 (m,2H), 1,387-1,321 (m, 1H), 1,125-1,066 (m, 1H), 0,809-0,702 (m,7H).
Przykład 105.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-(3-metylofenylometylotio)-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(3-metylobutylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,94 mmola), p-toluenotiosulfonian (3-metylofen-l-ylo)metylu (0,36 g, 1,24 mmola), Et3N (0,17 ml, 1,24 mmola), absolutny etanol (3,0 ml), NaHCO3 (0,5 g). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 1,5% metanolu w CH2C12) otrzymując gęsty olej (0,290 g).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,384-7,262 (m, 5H), 7,054 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,979 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 6,937 (s, 1H), 6,782 (d, 1H, 7,5 Hz), 3,609 (d, 1H, J= 12,5 Hz), 3,524 (d,
1H, J = 12,5 Hz), 3,108 (s, 2H), 2,226 (s, 3H), 1,902-1,803 (m, 2H), 1,398-1,332 (m, 1H), 1,149-1,059 (m, 1H), 0,849-0,709 (m, 7H).
Przykład 106.
(±)-3-(Benzo[l,3]dioksol-5-ilometylotio)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 7 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,85 mmola),p-toluenotiosulfonianbenzo[l,3]dioksol-5-ilometylu (0,36 g, 1,02 mmola), Et3N (0,25 ml, 1,81 mmola), absolutny etanol (3,0 ml), NaHCO3 (0,5 g). Mieszaninę ogrzewano do 40°C przez 16 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym (100 ml) i przemyto H2O. Następnie
180 634 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 1,5% metanolu w CH,C12) otrzymując substancję stałą(0,290 g, t.t. 53-55°C).
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6)5 11,404 (bs, 1H), 7,449-7,249 (m, 5H, 7,239-7,216 (m, 2H), 7,168-7,124 (m, 1H), 7,077 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,683 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,607 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,390 (dd, 1H, J= 1,5 Hz, J= 8 Hz), 5,942 (d, 2H, J=2 Hz), 3,600 (d, 1H, J= 13 Hz), 3,509 (d, 1H, J= 13 Hz), 3,195 (AB, 2H, JAB= 17 Hz), 2,595-2,511 (m, 1H), 2,244-2,094 (m, 3H).
Metoda ogólna 8
Pożądane związki wytworzono wprowadzając do naczynia reakcyjnego 5,6-dihydro-2Hpiran-2-on i bezwodny dichlorometan, a następnie dodając chlorek kwasowy i Et3N. Całość mieszano przez 15 minut, a następnie rozcieńczono eterem etylowym. Mieszaninę następnie przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (2x) i fazę organiczną wysuszono MgSO4. Rozpuszczalnik następnie usunięto pod próżnią, pozostałość ponownie rozpuszczono w CH3CN i następnie poddano działaniu Et3N i cyjanohydryną acetonu. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym. Mieszaninę reakcyjną następnie przemyto 1,0 N HC1, wysuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość następnie rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym i poddano działaniu NaBH3CN. Reakcję prowadzono przez 30 minut, a następnie poddano działaniu solanki. Mieszaninę następnie wyekstrahowano octanem etylu, fazy organiczne połączono, wysuszono nad MgSO4, i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią.
Przykład 107.
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6,6-difenyIo-3-fenylometylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,940 mmola), Et3N (0,13 ml, 0,94 mmola), chlorek benzoilu (0,109 ml, 0,94 mmola), CH2C12 (2,0 ml), acetonitryl (5,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,01 ml, 0,09 mmola), Et3N (0,27 ml, 1,9 mmola), lodowaty kwas octowy (10,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,133 g, 2,11 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 4/1 heksan/octan etylu do 3/2 heksan/octan etylu) i otrzymano substancję stałą (0,105 g, 63-65°C).
‘HNMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11,136 (s, 1H), 7,501-7,280 (m, 11H), 6,997-6,932 (m, 2H), 6,566 (d, 2H, J = 7 Hz), 3,530 (s, 2H), 3,432 (s, 2H).
Przykład 108.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-3-fenylometylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,850 mmola), Et3N (0,26 ml, 1,94 mmola), chlorek benzoilu (0,109 ml, 0,94 mmola), CH2C12 (2,0 ml), acetonitryl (5,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,04 ml, 0,43 mmola), Et3N (0,26 ml, 1,9 mmola), lodowaty kwas octowy (10,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,151 g, 2,4 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 2% MeOH w CH2C12) i otrzymano gęsty olej (0,384 g).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,922 (bs, 1H), 7,395-7,315 (m, 5H), 7,297-7,126 (m, 3H), 7,084-7,028 (m, 5H), 6,775-6,611 (m, 2H), 3,423 (s, 2H), 3,248 (d, 1H, J = 17 Hz), 3,175 (d, 1H, J = 17 Hz), 2,619-2,551 (m, 1H), 2,292-2,227 (m, 3H).
Przykład 109.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(2-metylofenylo)metylo]-6-fenylo-6-(2fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,850 mmola), Et3N (0,12 ml, 0,85 mmola), chlorek 2-metylobenzoilu (0,11 ml, 0,85 mmola), CH2C12 (5,0 ml), acetonitryl (4,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,04 ml, 0,43 mmola), Et3N (0,24 ml, 1,7 mmola), lodowaty kwas octowy (10,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,151 g, 2,4 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej
180 634 (SiO9, 100% CH2C12 do 2% MeOH w CH2C12) i otrzymano substancję stałą (0,195 g, t.t. 109111°Ć).
‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,886 (bs, 1H), 7,457-7,359 (m, 5H), 7,242 (t, 2H? J = 7 Hz), 7,169-7,130 (m, 1H), 7,097 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,001 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,937 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,695 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,215 (d, 1H, J=7,5 Hz), 3,292 (d, 1H, J= 17 Hz), 3,169 (d, 1H, J= 17 Hz), 2,643-2,584 (m, 1H), 2,50-2,475 (2H + rozpuszczalnik), 2,296-2,182 (m, 3H), 2,125 (s, 3H).
Przykład 110.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(3-metylofenylo)-metylo]-6-fenylo-6-(2fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,850 mmola), Et3N (0,12 ml, 0,85 mmola), chlorek 3-metylobenzoilu (0,12 ml, 0,89 mmola), CH2C12 (3,0 ml), acetonitryl (5,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,037 ml, 0,40 mmola), Et3N (0,24 ml, 1,8 mmola), lodowaty kwas octowy (5,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,16 g, 2,6 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH9C12 do 2% MeOH w CH2C12) i otrzymano substancję stałą (0,250 g, t.t. 53-55°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)ó 10,884 (bs, 1H), 7,418-7,310 (m, 5H), 7,231 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,148-7,122 (m, 1H), 7,071 (d,2H, J = 7Hz), 6,929 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,843 (d, 1H,J = 7,5 Hz), 6,587 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,545 (s, 1H), 3,398 (AB, 2H, JAB= 15,5 Hz), 3,248 (d, 1H, J = 17 Hz), 3,125 (d, 1H, J= 17 Hz), 2,607-2,511 (m, 1H), 2,338-2,159 (m, 3H), 2,094 (s, 3H).
Przykład 111.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(3-metylofenylo)metylo]-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on (0,300 g, 1,13 mmola), Et3N (0,16 ml, 1,15 mmola), chlorek 3-metylobenzoilu (0,15 ml, 1,13 mmola), CH2C12 (4,0 ml), acetonitryl (4,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,05 ml, 0,58 mmola), Et3N (0,32 ml, 2,3 mmola), lodowaty kwas octowy (4,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,28 g, 4,5 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2,100% CH2C19 do 1% MeOH w CH2C12) i otrzymano substancję stałą (0,223 g, t.t. 57-59°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,112 (bs, 1H), 7,414-7,270 (m, 10H), 6,875-6,812 (m, 2H), 6,429-6,392 (m, 2H), 3,527 (s, 2H), 3,409 (s, 2H), 2,060 (s, 3H).
Przykład 112.
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(2-metylofenylo)metylo)-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on (0,300 g, 1,13 mmola), Et3N (0,16 ml, 1,15 mmola), chlorek 2-metylobenzoilu (0,15 ml, 1,13 mmola), CH2C12 (4,0 ml), acetonitryl (4,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,05 ml, 0,58 mmola), Et3N (0,32 ml, 2,3 mmola), lodowaty kwas octowy (4,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,28 g, 4,5 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH9C12 do 1% MeOH w CH2C12) i otrzymano substancję stałą (0,135 g, t.t. 169-171 °C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,102 (bs, 1H), 7,444-7,260 (m, 1 OH), 6,981 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,900 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,577 (t, 1H, J = 7 Hz), 5,897 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,557 (s, 2H), 3,341 (s, 2H), 2,115 (s, 3H).
Przykład 113.
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-3-[(2-trifluorometylofenylo)metylo]-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,300 g, 1,02 mmola), Et3N (0,15 ml, 1,1 mmola), chlorek 2-metylobenzoilu (0,21 ml, 1,02 mmola), CH2C12 (4,0 ml), acetonitryl (4,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,04 ml, 0,47 mmola), Et3N (0,29 ml, 2,1 mmola), lodowaty kwas octowy (3,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,20 g,
180 634
3,1 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH7C19 do 1% MeOH w CH2C12) i otrzymano olej (0,102 g).
Ή ŃMR (400 MHz, DMSO-d6)511,21 (bs, 1H), 7,584 (d, 1H, J= 8 Hz), 7,457-7,030 (m, 12H), 6,179 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,594 (s, 2H), 3,362 (d, 1H, J = 17 Hz), 3,249 (d, 1H, J = 17 Hz), 2,686-2,603 (m, 1H), 2,374-2,182 (m, 3H).
Przykład 114.
5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(2-izopropylofenylo)metylo]-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on (0,300 g, 1,15 mmola), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmola), chlorek 2-izopropylobenzoilu (1,02 mmola), CH2C12 (4,0 ml), acetonitryl (4,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,05 ml, 0,5 mmola), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmola), lodowaty kwas octowy (5,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,50 g, 8,5 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2,100% CH2C12 do 1% MeOH w CH2C12) i otrzymano substancję stałą (0,128 g, 224-226°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11,180 (bs, 1H), 7,445-7,235 (m, 1 OH), 7,109 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,970 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,515 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,841 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 3,560 (s, 2H), 3,463 (s, 2H), 1,174-1,094 (m, 7H).
Przykład 115.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3 -mety lobutylo)-3 - [(3 -metylofenylo)metylo)-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(3-metylobutylo)-2H-piran-2-on (0,300 g, 1,15 mmola), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmola), chlorek 3-metylobenzoilu (0,15 ml, 1,15 mmola), CH2C12 (4,0 ml), acetonitryl (4,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,05 ml, 0,5 mmola), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmola), lodowaty kwas octowy (4,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,51 g, 8,1 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 0,5% MeOH w CH2C12) i otrzymano substancję stałą (0,252 g, 53-55°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,376-7,244 (m, 5H), 6,915 (t, 1H, J = 7,5Hz), 6,831 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,549 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,509 (s, 1H), 3,369 (AB, 2H, JAB = 14,4 Hz), 3,112 (AB, 2H,Jab= 17,5 Hz), 2,088 (s,3H), 1,962 (m,2H), 1,416-1,333 (m, 1H), 1,152-1,061 (m, 1H), 0,898-0,726 (m, 7H).
Przykład 116.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-3-fenylometylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-on (0,300 g, 1,15 mmola), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmola), chlorek benzoilu (0,13 ml, 1,15 mmola), CH2C12 (4,0 ml), acetonitryl (4,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,05 ml, 0,5 mmola), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmola), lodowaty kwas octowy (4,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,51 g, 8,1 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 1% MeOH w CH2C12) i otrzymano substancję stałą (0,215 g, 46-48°C).
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,864 (bs, 1H), 7,375-7,248 (m, 7H), 7,026-7,000 (m, 2H), 6,737-6,713 (m, 1Η), 3,393-3,332 (2H, zaciemniony przez rozpuszczalnik), 3,110 (AB, 2H,JAB= 17 Hz), 1,933-1,870 (m, 2H), 1,402-1,353 (m, 1H), 1,132-1,084 (m, 1H), 0,891-0,710 (m, 7H).
Przykład 117.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-(3 -metylobutylo)-3 - [(2-metylofenylo)metylo] -6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-on (0,300 g, 1,15 mmola), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmola), chlorek 2-metylobenzoilu (0,15 ml, 1,15 mmola), CH2C12 (4,0 ml), acetonitryl (4,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,05 ml, 0,5 mmola), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmola), lodowaty kwas octowy (4,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,51 g,
180 634
8,1 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C17 do 1% MeOH w CH2C12) i otrzymano substancję stałą (0,215 g, t.t. 46-48°C).
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6)510,829 (bs, 1H), 7,395-7,303 (m, 5H), 6,994 (d, 1H, J=7 Hz), 6,927 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,674 (t, 1H, J - 7 Hz), 6,149 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,305 (AB, 2H, JAB — 17 Hz), 3,158 (AB, 2H, JAB = 17,5 Hz), 2,115 (s, 3H), 1,988-1,854 (m, 2H), 1,439-1,356 (m, 1H), 1,177-1,087 (m, 1H), 0,943-0,852 (m, 1H), 0,792-0,767 (m, 6H).
Przykład 118.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3 -[(3-metoksy feny lo)metylo]- 6-feny lo-6-(2fenyloetylo)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,300 g, 1,02 mmola), Et3N (0,15 ml, 1,1 mmola), chlorek 2-metoksybenzoilu (0,17 ml, 1,02 mmola), CH2Cł2 (4,0 ml), acetonitryl (4,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,05 ml, 0,5 mmola), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmola), lodowaty kwas octowy (5,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,47 g, 7,5 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 1% MeOH w CH2C12) i otrzymano substancję stałą (0,227 g, 62-64°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,823 (bs, 1H), 7,436-7,362 (m, 5H), 7,265 (t, 2H, 7,176-7,098 (m, 3H), 7,022 (td, 1H, J = 1 Hz, J = 8 Hz), 6,815 (d, 1H, J=7,5 Hz), 6,400 (td, 1H, J= 1 Hz, J = 7,5 Hz), 5,952 (dd, 1H, J = 1 Hz, J = 7 Hz), 3,716 (s, 3H), 3,391-3,169 (m, 4H), 2,650-2,582 (m, 1H), 2,354-2,182 (m, 3H).
Przykład 119.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(naftalen-l-ylo)metylo]-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on (0,300 g, 1,13 mmola), Et3N (0,160 ml, 1,15 mmola), chlorek 1 -naftoilu (1,13 mmol), CH2C12 (6,0 ml), acetonitryl (4,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,05 ml, 0,5 mmol), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmol), lodowaty kwas octowy (6,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,50 g, 7,9 mmol). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 1,5% MeOH w CH2C12) i otrzymano substancję stałą (0,120 g, 203-205°C (rozkład)).
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,223 (bs, 1H), 8,057 (d, 1H, J=7 Hz), 7,855-7,821 (m, 1H), 7,603 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,514-7,302 (m, 12H), 6,866 (dd, 1H, J = 6,5 Hz, J= 8 Hz), 5,975 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,874 (s, 2H), 3,621 (s, 2H).
Przykład 120.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(2-izopropylofenylo)metylo]-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-on (0,300 g, 1,15 mmola), Et3N (0176 ml, 1,2 mmola), chlorek 2-izopropylobenzoilu (1,15 mmola), CH2C12 (4,0 ml), acetonitryl (4,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,05 ml, 0,5 mmola), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmola), lodowaty kwas octowy (5,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,50 g, 8,1 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12) i otrzymano substancję stałą (0,118 g, 124-126°C).
’HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ 10,855 (bs, 1H), 7,395-7,306 (m, 5H), 7,115 (dd, 1H, J= 1 Hz, J = 7,5 Hz), 6,991 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,622 (td, 1H, J = 1 Hz, J = 7 Hz), 6,123 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,422 (s,2H), 3,210-3,102 (m,3H), 1,975-1,871 (m, 2H), 1,437-1,731 (m, 1H), 1,142-1,084 (m, 7H), 0,938-0,807 (m, 1H), 0,791-0,766 (m, 6H).
Przykład 121.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-3-[(2-izopropylofenylo)metylo])-6-fenylo-6-(2fenyloetylo)- 2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,300 g, 1,02 mmola), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmola), chlorek 2-izopropylobenzoilu
180 634 (1,02 mmola), CH2C12 (4,0 ml), acetonitryl (4,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,05 ml, 0,5 mmola), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmola), lodowaty kwas octowy (4,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,45 g, 7,1 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO7, 100% CH2C12) i otrzymano substancję stałą (0,130 g, 73-74°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,424-7,328 (m, 6H), 7,259-7,222 (m, 2H), 7,197-7,082 (m, 3H), 6,996 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,638 (td, 1H, J = 1,5 Hz, J = 8 Hz), 6,195 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,440 (s, 2H), 3,268-3,133 (m, 2H), 2,630-2,528 (m, 1H), 2,332-2,147 (m, 3H), 2,332-2,147 (m, 7H).
Przykład 122.
(±)-3 - [(2-Chlorofenylo)metylo]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3 -metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-2H-piran-2-on (0,300 g, 1,15 mmola), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmola), chlorek 2-chlorobenzoilu (0,15 ml, 1,15 mmola), CH2C12 (4,0 ml), acetonitryl (4,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,05 ml, 0,5 mmola), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmola), lodowaty kwas octowy (4,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,720 g, 11,5 mmola). Oczyszczono poddając końcowąpozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH7C12) i otrzymano substancję stałą (0,165 g, 51-53°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,062 (bs, 1H), 7,425-7,275 (m, 6H), 7,072 (td, 1H, J = 1,5 Hz, J = 7,5 Hz), 6,774 (td, 1H, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz), 6,059 (dd, 1H, J = 1,2 Hz, J = 7,5 Hz), 3,428 (AB, 2H, JAB = 16,5 Hz), 3,191 (AB, 2H, = 17 Hz), 1,964-1,884 (m, 2H), 1,450-1,384 (m, 1H), 1,163-1,118 (m, 1H), 0,951 (m, 1H), 0,802-0,776 (m, 6H).
Przykład 123.
(±)-3-[(2-Chlorofenylo)metylo]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on (0,300 g, 1,13 mmola), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmola), chlorek 2-chlorobenzoilu (0,14 ml, 1,15 mmola), CH2C12 (4,0 ml), acetonitryl (4,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,05 ml, 0,5 mmola), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmola), lodowaty kwas octowy (4,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,50 g, 7,9 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12 do 0,5% MeOH w CH2C12) i otrzymano substancję stałą (0,130 g, 185-187°C).
'HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,351 (bs, 1H), 7,464-7,282 (m, 1H),7,054 (t, 1H,J = 7 Hz), 6,679 (td, 1H, J = 1 Hz, J=7,5 Hz), 5,797 (d, 1H, J= 7 Hz), 3,586 (s, 2H), 3,472 (s, 2H).
Przykład 124.
(±)-6-Cyklopentylometylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-fenylometylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 6-cyclopentylometylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-2H-piran-2on (0,300 g, 1,10 mmola), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmola), chlorek benzoilu (0,13 ml, 1,10 mmola), CH2C12 (4,0 ml), acetonitryl (4,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,05 ml, 0,5 mmola), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmola), lodowaty kwas octowy (4,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,50 g, 7,9 mmola). Oczyszczono poddając końcowąpozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12) i otrzymano substancję stałą (0,188 g, 53-55°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 10,849 (bs, 1H), 7,371-7,284 (m, 5H), 7,040-7,004 (m, 3H), 6,747-6,724 (m, 2H), 3,395 (s, 2H), 3,117 (AB, 2H, JAB = 17,5 Hz), 2,059-1,950 (m, 2H), 1,652-1,578 (m, 2H), 1,561-1,289 (m, 5H), 1,021-0,844 (m, 2H).
Przykład 125.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-pentylo-6-fenylo-3-fenylometylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-n-pentylo-6-fenylo-2H-piran-2-on (0,300 g, 1,15 mmola), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmola), chlorek benzoilu (0,13 ml, 1,15 mmola), CH2C12 (4,0 ml), acetonitryl (4,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,05 ml, 0,5 mmola), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmola), lodowaty kwas octowy (4,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,50 g, 7,9 mmola).
180 634
Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 100% CH2C12) i otrzymano olej (0,215 g).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,850 (bs, 1H), 7,367-7,287 (m, 5H), 7,018-7,002 (m, 3H), 6,724-6,700 (m, 2H), 3,380 (AB, 2H, JAB = 14 Hz), 3,096 (AB, 2H, JAB = 17 Hz), 1,950-1,820 (m, 2H), 1,230-1,100 (m, 5H), 1,080-0,920 (m, 1H), 0,775 (t, 3H, J = 7 Hz).
Przykład 126.
3-[(3-Chlorometylofenylo)metylo]-5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 8 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on (0,300 g, 1,13 mmola), Et3N (0,17 ml, 1,2 mmola), chlorek 3-(chlorometylo)benzoilu (0,13 ml, 1,13 mmola), CH2C17 (5,0 ml), acetonitryl (5,0 ml), cyjanohydrynę acetonu (0,05 ml, 0,5 mmola), Et3N (0,35 ml, 2,5 mmola), lodowaty kwas octowy (6,0 ml), cyjanoborowodorek sodowy (0,50 g, 7,9 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 4/1 heksan/octan etylu do 3/2 heksan/octan etylu) i otrzymano substancję stała (0,118 g, 135-137°C).
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6)ó 11,211 (s, 1H), 7,418-7,280 (m, 1 OH), 7,088 (d, 1H, 7,5 Hz), 6,975 (t, 1H, J=7,5 Hz), 6,689 (s, 1H), 6,513 (d, 1H, J=7,5 Hz), 4,498 (s, 2H), 3,540 (s, 2H), 3,447 (s, 2H).
Przykład 127.
5,6-Dihydro-3-(benzoilokarbonylo)-4-hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on
Pożądane związki wytworzono wprowadzając do naczynia reakcyjnego 5,6-dihydro-4hydroksy-6,6-difenylo-2H-piran-2-on (0,500 g, 1,88 mmola) i bezwodny dichlorometan (10,0 ml), a następnie dodając chlorek benzoilu (0,22 ml, 1,88 mmola) i Et3N (0,28 ml, 2,0 mmola). Mieszaninę mieszano przez 15 minut, a następnie rozcieńczono eterem etylowym. Mieszaninę następnie przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 (2x) i fazy organiczne wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik następnie usunięto pod próżnią, a pozostałość ponownie rozpuszczono w CH3CN i następnie poddano działaniu Et3N (0,56 ml, 4,0 mmole) i cyjanohydryny acetonu. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin, a następnie rozcieńczono eterem etylowym. Mieszaninę następnie przemyto 1,0 N HCl, wysuszono Na2SO4, a rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 3/2 heksan/octan etylu) i otrzymano substancję stałą (0,357 g, 66-68°C).
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,495-7,208 (m, 15H), 3,558 (s, 2H).
Przykład 128.
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6,6-dipentylo-3-fenylometylotio-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej 4 otrzymując olej.
Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,3-7,14 (m, 5H), 3,8 (s, 2H), 2,54 (s, 2H), 1,5-1,35 (m, 4H), 1,26-1,11 (m, 12H), 0,87-0,80 (t, 6H).
Przykład 129.
(±)-5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(2-izopropylo-5-metylofenylo)tio]-2( 1 H)-pirydynon
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej III stosując 95,6 mg 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-2(lH)-pirydynonu, 180 mg estru S-2-izopropylo-5metylofenylu kwasu tolueno-4-sulfonowego (wytworzonego zgodnie z metodą opisaną przez Ranasinghe i Fuchs, Synthetic Communications 18: 227, (1988)) i 0,08 ml trietyloaminy w 5 ml absolutnego etanolu. Roztwór w temperaturze pokojowej mieszano przez całą noc. W wyniku oczyszczania za pomocą chromatografii rzutowej stosując jako eluent CH2Cl2/izopropanol (99/1 do 95/5) otrzymano substancję stałą (t.t. 184-186°C).
'H NMR (400 MHz, CDC13)Ó 1,28 (d, 3H), 1,29 (d, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,98 (d, 2H), 3,52 (qn, 1H), 4,85 (t, 1H), 5,63 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,35-7,44 (m, 5H), 7,55 (s 1H).
Przykład 130.
4-Hydroksy-3-[(l-izopropylo-4,4-dimetylo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ilo)tio]-6-fenylo-5,6-dihydro-2H-piran-2-on
180 634
Pożądane związki wytworzono wprowadzając do naczynia reakcyjnego 4-hydroksy-6,6difenylo-5,6-dihydro-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,85 mmola) i bezwodny t-butanol (4,5 ml), a następnie dodano n-bromosukcynimid (0,151 g, 0,850 mmola). Mieszaninę mieszano w ciemności przez 1 godzinę, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość następnie rozpuszczono w CH2C12 i mieszaninę przemyto H2O. Fazę organiczną następnie wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymanąpozostałość następnie ponownie rozpuszczono w CH7C12 (6,0 ml) i poddano działaniu l-izopropyloimidazolidyno-2-tionu (0,184 g, 1,28 mmola, wytworzonego metodą opisaną przez A.F. McKa/a i współpr., J. Am. Chem. Soc. 1956,78,1618.), a następnie piperydyny (0,084 ml, 0,85 mmola). Mieszaninę mieszano przez 14 godzin w ciemności, a następnie rozcieńczono dodatkowo CH2C12 i mieszaninę przemyto H2O. Fazę organiczną następnie wysuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymaną pozostałość w postaci substancji stałej następnie poddano chromatografii kolumnowej (SiO2, 1/1 CH2Cl2/octan etylu do 14/4/1 CH2Cl2/octan etylu/metanol) i otrzymano substancję stałą, którąponownie w CH2C12, przesączono przez sączek z włókna szklanego i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując tytułowy związek (0,234 g, t.t. 160-162°C (rozkład)).
*H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,732 (s, 1H), 7,420-7,336 (m, 4H), 7,277-7,212 (m, 3H), 7,137 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,080-7,060 (m, 2H), 3,970-3,904 (m, 1H), 3,842 (t, 2H, J = 10Hz), 3,602-3,517 (m, 2H), 2,925 (AB, 2H, JAB = 16 Hz), 2,617-2,540 (m, 1H), 2,315-2,240 (m, 1H), 2,160-2,025 (m, 2H), 1,206-1,180 (m, 6H).
Przykład 131.
4-Hydroksy-3-[(l-izopropylo-l,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylo)tio]-6-fenylo-5,6dihydro-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w przykładzie 40 stosując następujące substraty: 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-2H-piran-2-on (0,250 g, 0,850 mmola), t-butanol (3,5 ml), n-bromosukcynimid (0,151 g, 0,85 mmola), CH2C12 (6,0 ml), l-izopropylotetrahydropirymidyno-2-tion (0,270 g, 1,70 mmola, wytworzonego zgodnie z metodą opisaną przez A.F. McKa/a i współpr., J. Am. Chem. Soc. 78:1618 (1956)), piperydyny (0,084 ml, 0,85 mmola). Oczyszczono poddając końcową pozostałość chromatografii kolumnowej (SiO2, 1/1 CH2Cl2/octan etylu do 2/14/1 octan etylu/CH2Cl2/metanol) i otrzymano substancję stałą którąponownie rozpuszczono w CH2C12, przesączono przez sączek z włókna szklanego i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując tytułowy związek (0,356 g, t.t. 103-105°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,440-7,371 (m, 4H), 7,296 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,233 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,139 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,077 (d, 2H, J = 7 Hz), 6,515 (bs, 1H), 4,365-4,300 (m, 1H), 3,335-3,308 (m, 2H), 3,024-2,924 (m, 4H), 2,624-2,584 (m, 1H), 2,341-2,265 (m, 1H), 2,156-2,061 (m, 2H), 1,763-1,737 (m, 2H), 1,201-1,180 (m, 6H).
Przykład 132.
(±)-6-(2-Benzo[l,3]dioksol-5-ilo-etylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(2-izopropylo-5-metylo-fenylotio)-2H-piran-2-on
Tytułowy związek wytworzono w sposób opisany w Metodzie ogólnej iii stosując 400 mg 6-(2-benzo[l,3]dioksol-5-iloetylo)-5,6-dihydro-6-fenylo-2H-piran-2-onu, 415 mg estru kwasu tolueno-4-tiosulfonowego i S-(2-izopropylo-5-metylofenylu i 0,17 ml trietyloaminy w 20 ml absolutnego etanolu. Roztwór mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Oczyszczono metoda chromatografii rzutowej stosując jako eluent heksany/izopropanol (90/10 do 50/50) i otrzymano substancję stałą (t.t. = 83-85°C) *H NMR (CDC13) δ 1,21 (d, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,20-2,40 (m, 3H), 2,60-2,75 (m, 1H), 3,30 (dd, 2H), 3,42 (q, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H), 7.64 (br.s, 1H).
Przykład 133.
Środek farmaceutyczny
Przykład ilustruje typowy środek farmaceutyczny, który można sporządzać z zastosowaniem związków według wynalazku.
180 634
Środek farmaceutyczny w postaci tabletki
Składnik Ilość (mg)
5,6-Dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on 25
Składnik Ilość (mg)
Laktoza 50
Skrobia kukurydziana (do mieszania) 10
Skrobia kukurydziana (do pasty) 10
Stearynian magnezowy (1%) 5
Razem: 100
2H-Piran-2-on, laktozę i skrobię kukurydzianą (do mieszania) mieszano do uzyskania jednolitej masy. Skrobię kukurydzianą (do pasty) przeprowadzono w stan zawiesiny w 200 ml wody i podczas mieszania ogrzewano do uzyskania postaci pasty. Pastę zastosowano do granulowania zmieszanych proszków. Mokre granulki przepuszczono przez sito nr 8 i wysuszono w temperaturze 80°C. Suche granulki pokryto środkiem poślizgowym, 1% stearynianem magnezowym i sprasowano tabletki. Tabletki te można podawać człowiekowi 1-4 razy dziennie w celu leczenia zakażenia lub choroby spowodowanej przez retrowirus i/lub bakterie.
Oznaczanie hamowania proteazy HIV
Materiały początkowe
Bufor DTT: 1,0 mM ditiotreitol (DTT) wytworzono ex tempore rozpuszczając w 0,1% glikolu polietylenowym (cięż, cząst. 8000) 80 mM NaOAc, 160 mM NaCl, 1,0 mM EDTA i doprowadzano do pH 4,7 za pomocą HC1.
Proteaza HIV-1: Enzym otrzymano z firmy Bachem Bioscience Inc. Nie rozcieńczony enzym odmrożono z -80°C i 50-krotnie rozcieńczono buforem DTT. Roztwór zawsze utrzymuje się w 0°C w lodowatej wodzie i stosuje się w doświadczeniu w ciągu 20 minut po rozmrożeniu.
Substrat enzymu: Substrat III z firmy Bachem Bioscience Inc. oznacza undekapeptyd H-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-p-mtrofenyloalanino-Glu-Ala-norleucyno-Ser-NH2 (czystość > 97%). Sporządzony 200 μΜ roztwór podstawowy w buforze DTT przechowywano na lodzie. Codziennie przygotowywano świeży roztwór substratu.
Testowany związek: 10 mM inhibitor (I) w dimetylosulfotlenku (DMSO) rozcieńczono do 200 μΜ zapomocąbuforaDTT. Zapomocą2% DMSO w buforze DTT z 200 μΜ roztworu podstawowego sporządzono 10 μΜ roztwór podstawowy. Dwa roztwory inhibitora stosuje się do sporządzenia końcowych roztworów [I] = 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,5, i 0 μΜ za pomocą 2% DMSO w buforze DTT w każdym wgłębieniu reakcyjnym (całkowita objętość inhibitora wynosi 50 μΐ).
Testy
Do każdego zagłębienia reakcyjnego wprowadza się 20 μΐ substratu (końcowe stężenie 40 μΜ), 50 μΐ inhibitora (o takim stężeniu, że końcowe rozcieńczenie będzie wytwarzać testowane stężenie) i 20 μΐ buforu DTT. Płytkę reakcyjną(96 zagłębień) inkubuje się w 37°C przez co najmniej 5 minut.
Podczas wstrząsania płytki reakcyjnej do zagłębienia reakcyjnego dodaje się 10 μΐ rozcieńczonej proteazy. Niezwłocznie po wstrząsaniu przez 10 sekund, płytkę zawraca się do bloku grzejnego w 37°C (końcowa objętość reakcji 100 μΐ).
180 634
Reakcję inkubuje się przez 5 minut w temperaturze 37°C. Reakcję zatrzymuje się przez umieszczenie płytki w wytrząsarce i dodanie 20 μΐ 10% kwasu trifluorooctowego (TFA) i wytrząsanie przez 10 sekund. Następnie ilość proteolizy określono przez rozdzielenie nierozszczepionego substratu i dwóch rozszczepionych produktów za pomocą HPLC z odwróconą fazą, a mierząc absorbancję przy 220 nm określono względne powierzchnie piku tych trzech składników. Względne powierzchnie piku stosuje się do obliczenia % konwersji produktu jako funkcję stężenia inhibitora. Dane wykreślają zależność % zwalczania (stosunek % konwersj i w obecności i braku inhibitora x 100) od stężenia inhibitora i oblicza się go z równania Y = 100/l+(X/IC50)A, w którym IC50 oznacza stężenie inhibitora przy 50% hamowaniu, a A oznacza nachylenie krzywej hamowania.
Wyniki przedstawiono w tabeli I.
Tabela I
Wyniki hamowania proteazy HIV
Przykład 50% hamowanie: Stężenie [μΜ]
2 L9
5 0,40
13 2,5
21 1,1
28 0,26
34 0,12
36 0,26
38 0,050
39 0,60
43 0,32
49 0,088
51 2,00
55 0,005
56 0,65
60 0,22
65 0,39
69 0,11
70 0,10
74 0,028
89 0,14
91 0,27
93 0,22
94 1,09
106 0,110
113 0,079
118 0,097
180 634
Działanie przeciwko HIV-1
Stosując ogólne metody podane przez Pauwels'a i współpr. (J. Yirol. Methods, 16,171-185, 1987) i Mann'a i współpr. (AIDS Research and Humań Retrovirus es, 253-255, 1989 (testy antywirusowe czynnego zakażenia HIV-1 przeprowadzono na linii komórkowej H9. Hodowle zakażono partiami w 1 ml pożywki RPM11640/10% cielęcej surowicy płodowej, zawierającej 103 dawek zakażających HIVlinb dla uzyskania efektywnej wielokrotności zakażenia wynoszącej 0,01. Po 2 godzinach absorpcji wirusa komórki jednokrotnie przepłukano i posiano na 96-zagłębieniowe płytki do mikromiareczkowania z gęstością 104 komórek na zagłębienie. Dodano badane związki do uzyskania pożądanego stężenia leku i 0,1% DMSO w końcowej objętości wynoszącej 200 pl. Analogicznie niezarażone hodowle poddano testowi cytotoksyczności ΧΤΤ w 7 dni po zakażeniu. Hodowle badano ze względu na replikację wirusa w teście odwrotnej transkryptazy w 4 i 7 dni po zakażeniu.
Działanie przeciwwirusowe w komórkach H9
Przykład Stężenie dla uzyskania 50% ochrony [μΜ]
93 29
94 39
106 8
113 26
118 59
Połączenie inhibitora proteazy z innymi sposobami leczenia AIDS, jak np. (lecz nie tylko) zastosowanie inhibitorów odwrotnej transkryptazy AZT lub ddC, może mieć działanie synergiczne. J.C.Craig i współ. Antiviral Chem. Chemother, 4/3: 161-166 (1993); E.V.Connelli współ., Antimicrob. Agents Chemother., 38: 348-352 (1994); D.M. Lambert i współ. AntiviralRes., 21: 327342 (1993); A.M.Caliendo i współ. Clin. Infect.Dis., 18/4: 516-524 (1994).
Związki według niniejszego wynalazku wykazują działanie przeciwbakteryjne w badaniu metodą rozcieńczenia przez mikromiareczkowanie, opisaną przez Heifetza i współ. Antimicr.Agents.& Chemother., 6: 124 (1974); publikację tę włącza się do niniejszego zgłoszenia jako odnośnik literaturowy.
Stosując powyższą metodę odniesienia, uzyskano następujące wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC, w pg/ml) dla przykładowych związków według wynalazku, działających na kliniczne istotne Gram-dodatnie bakterie chorobotwórcze, które w ostatnich latach stały się wysoce oporne na konwencjonalne sposoby leczenia.
Aktywność przeciwbakteryjna
Przykład 71 Przykład 106 Przykład 132
Gronkowiec złocisty H228 25 50 6,25
Gronkowicc złocisty UC-76 25 100 12,5
Paciorkowiec kałowy MGH2 100 50 25
Paciorkowiec zapalenia płuc 5V-1 25 50 12,5
Paciorkowiec ropny C203 25 50 25
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, pochodne 5,6-dihydropiranonu o wzorze (I)
    w którym
    X oznacza grupę hydroksylową;
    Z oznacza atom tlenu;
    Y oznacza atom tlenu lub grupę NH;
    Rj i R/ oznaczają atom wodoru;
    R2 i R3 oznaczają grupę fenylową ewentualnie podstawioną prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą (C^jalkilową, grupą (CM)alkoksylową, 1-5 atomami chlorowca, grupą (CM)alkilotio, grupą fenylową, grupą fenylo(C^alkoksylową, grupą cyjanową, grupą trifluorometylową; prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę (Cj^jalkilową ewentualnie podstawioną grupą (l,l'-bifenyl)-4-iloksylową, grupą fenylową, przy czym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona 1-2 atomami chlorowca, grupą fenoksylową, grupą benzo[l,3]dioksol-5-ilową, grupą cyklopentylową, grupą o wzorze -COOH, grupą (CM)alkilofenyloaminową, grupą o wzorze -CONH2, -CONH(CH2C6H5) łub -CON(CH3)(CH2C6H5); grupę pirydyn-4-ylową;
    względnie R2 i R3 razem wzięte tworzą grupę spironaftalenową;
    R4 oznacza grupę [fenylo(CM)alkilo]tio, przy czym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę trifluorometylową, prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę (C1.4)alkilową, (CM)alkoksylową, grupę fenylową, atom chlorowca, grupę cyjanową; grupę [fenoksy(CM)alkilo]tio; grupę fenylotio, przy czym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupą trifluorometylową prostołańcuchowąlub rozgałęzioną grupę (CM)alkilową, grupę (CM)alkoksylową, atom chlorowca, grupę o wzorze -COOCH3 lub -COOH; grupę fenylo(CM)alkilową, przy czym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą (CM)alkilową, grupą (CM)alkoksylową, grupą trifluorometylową, atomem chlorowca; grupę [(naftalen-l-ylo)metylo]tio; grupę (naftalen-1-ylojmetylową grupę benzoilokarbonylową; grupę (l-izopropylo-4,4-dimetylo-4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ilo)tio; i grupę (l-izopropylo-l,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylo)tio;
    lub dopuszczalną farmaceutycznie sól takiego związku.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
    5,6- dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3 - [(2-fenyloetylo)tio] -2( 1 H)p i rydynon; i 4-hydroksy-3-[(2-izopropylo-5-metylofenylo)tio]-6-fenylo-5,6-dihydro-lH-pirydyn-2-on.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6- dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3 - [(2-fenyloetylo)tio] -2H-piran-2-on;
    180 634
    5,6- dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3 - [(3 -fenylopropylo)tio] -2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(2-fenoksyetylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metoksyfenylo)-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylotiofenylo)-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(4-metylofenylo)-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-[4-(l,l-dimetyloetylo)fenylo]-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
    6-(4-chlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
    6-(3-chlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-3-[(2-fenyloetylo)tio]-6-[4-fenylometoksy)fenylo]-2H-piran-2-on;
    5,6 -dihydro-6- (4-metoksy feny lo)-3 - [(2 -feny 1 oety 1 o) t i o] -2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-6-(4-metylotiofenylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-6-(4-metylofcnylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on;
    6-[l,l'-bifenyl)-4-ilo-5,6-dihydro-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-6-[4-(l,l-dimetyloetylo)fenylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on;
    6-(3-chlorofenylo)-5,6-dihydro-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on;
    6-[([l,r-bifenyl]-4-iloksy)metylo]-5,6-dihydro-3-[(2-fenyIoetylo)tio]-2H-piran-2-on;
  4. 4-[2,3-dihydro-4-hydroksy-6-okso-5-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-ylo]benzonitryl;
    6-(4-trifluorometylofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on; 6-(3,5-dichlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
    6-(pentafluorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
  5. 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylofenylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on; i 6-(2-chlorofenylo)-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on.
    4. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
  6. 6-[l,r-bifenyl]-4-ilo-6-butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(2-metylopropylo)-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on; 6-butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
    6-[l,r-bifenyl]-4-ilo-6-butylo-5,6-dihydro-4-hydroksy-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-6-propylo-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-6-propylo-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-pentylo-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-pentylo-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo)-6-fenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-(3-metylobutylo-6-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6,6-difenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on;
    5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-3-[(fenylometylo)tio]-2H-piran-2-on;i 5,6-dihydro-4-hydroksy-6-fenylo-6-(2-fenyloetylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2H-piran-2-on.
    5. Przeciwwirusowy środek farmaceutyczny do leczenia zakażenia lub choroby spowodowanej przez bakterie albo retrowirus, zawierający znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną pochodne 5,6dihydropiranonu o wzorze (I)
    180 634 w którym
    X oznacza grupę hydroksylową;
    Z oznacza atom tlenu;
    Y oznacza atom tlenu lub grupę NH;
    R, i R/ oznaczają atom wodoru;
    R2 i R3 oznaczają grupę fenylową ewentualnie podstawioną prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę (CM)alkilową grupę (C1.4)alkoksylową, 1-5 atomami chlorowca, grupę (CM)alkilotio, grupę fenylową, grupę fenylo(CM)alkoksylową grupę cyjanową, grupę trifluorometylową prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę (C ^(alkilową ewentualnie podstawioną grupą (1,1 '-bifenyl)-4-iloksylową grupą fenylową przy czym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona 1-2 atomami chlorowca, grupą fenoksylową, grupą benzo[l,3]dioksol-5-il ową grupą cyklopenty lo wą grupą o wzorze -COOH, grupą (C M)alkilofenyloaminową grupą o wzorze -CONH2, -CONH(CH2C6H5) lub -CON(CH3)(CH2C6H5); grupę pirydyn-4-ylową względnie R2 i R3 razem wzięte tworzą grupę spironaftalenową
    R4 oznacza grupę [fenylo(C M)alkilo]tio, przy czym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę trifluorometylową prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę (CM)alkilową (C1.4)alkoksylową grupę fenylową atom chlorowca, grupę cyjanową grupę [fenoksy(CM)alkilo]tio; grupę fenylotio, przy czym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona 1-2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupą trifluorometylową prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę (C^jalkilową grupę (CM)alkoksylową atom chlorowca, grupę o wzorze -COOCH3 lub -COOH; grupę fenylo(C1.4)alkilową przy czym grupa fenylowa jest ewentualnie podstawiona prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupą (CM)alkilową grupą (CM)alkoksylową grupą trifluorometylową atomem chlorowca; grupę [(naftalen-l-ylo)metylo]tio; grupę (naftalen-1ylojmetylową grupę benzoilokarbonylową grupę (l-izopropylo-4,4-dimetylo-4,5-dihydro— lH-imidazol-2-ilo)tio; i grupę (l-izopropylo-l,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylo)tio;
    lub dopuszczalną farmaceutycznie sól takiego związku.
    * * *
PL94314483A 1993-11-19 1994-10-26 Nowe zwiazki, pochodne 5,6-dihydropiranonu i przeciwwirusowy srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL180634B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15544393A 1993-11-19 1993-11-19
US08/319,821 US5789440A (en) 1993-11-19 1994-10-12 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
PCT/US1994/012234 WO1995014011A2 (en) 1993-11-19 1994-10-26 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314483A1 PL314483A1 (en) 1996-09-16
PL180634B1 true PL180634B1 (pl) 2001-03-30

Family

ID=26852339

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94314483A PL180634B1 (pl) 1993-11-19 1994-10-26 Nowe zwiazki, pochodne 5,6-dihydropiranonu i przeciwwirusowy srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5936128A (pl)
EP (1) EP0729463B1 (pl)
JP (1) JP3698435B2 (pl)
AT (1) ATE217871T1 (pl)
AU (1) AU680064B2 (pl)
BG (1) BG63012B1 (pl)
CA (1) CA2176041A1 (pl)
CZ (1) CZ291856B6 (pl)
DE (1) DE69430671T2 (pl)
DK (1) DK0729463T3 (pl)
EE (1) EE9600045A (pl)
ES (1) ES2176263T3 (pl)
FI (1) FI962021A (pl)
HR (1) HRP940936B1 (pl)
HU (1) HUT75225A (pl)
IL (1) IL111673A (pl)
MD (2) MD1560G2 (pl)
NO (1) NO315117B1 (pl)
NZ (1) NZ275318A (pl)
PL (1) PL180634B1 (pl)
PT (1) PT729463E (pl)
RO (1) RO117850B1 (pl)
RU (1) RU2160733C2 (pl)
SI (1) SI0729463T1 (pl)
SK (1) SK283240B6 (pl)
TJ (1) TJ320B (pl)
WO (1) WO1995014011A2 (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997014812A2 (en) * 1995-10-16 1997-04-24 Chiron Corporation Method of screening for factors that modulate gene expression
DK0861085T3 (da) 1995-11-13 2005-11-21 Vitaleech Bioscience N V Antivirale isolater opnået fra igler
US5834506A (en) * 1996-11-01 1998-11-10 Warner-Lambert Company Dihydropyrones with improved antiviral activity
US6087455A (en) * 1997-12-19 2000-07-11 Shell Oil Company Process for hydrogenation of macromolecular organic substrates
NZ510013A (en) * 1998-09-11 2003-11-28 Warner Lambert Co Dihydropyrones with selected heterocycles replacing the phenyls bearing polar substituents used as HIV protease inhibitors
DE10030094A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Bayer Ag Phenylsubstituierte 5,6-Dihydro-pyron-Derivate
DE10100175A1 (de) * 2001-01-04 2002-07-11 Bayer Ag Hetarylsubstituierte Homotetram-und Homotetronsäuren
DOP2003000641A (es) 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
US7148226B2 (en) 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
PL1781662T3 (pl) 2004-08-18 2011-08-31 Pfizer Inhibitory zależnej od RNA polimerazy RNA wirusa zapalenia wątroby typu C, i kompozycje i terapie wykorzystujące je
WO2009126305A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 The Trustees Of Columbia University Glucose metabolism modulating compounds
WO2015070226A1 (en) 2013-11-11 2015-05-14 Kuality Herbceutics Llc Kava derived therapeutic compounds and methods of use thereof
CN108026084A (zh) * 2015-05-07 2018-05-11 夸利蒂赫布丘蒂克斯公司 治疗化合物及其使用方法
WO2017218617A1 (en) * 2016-06-14 2017-12-21 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-sulfonylpyridin-2(1h)-ones as apj receptor agonists
MX2019004232A (es) 2016-10-17 2019-08-01 Genentech Inc Compuestos terapéuticos y métodos para utilizarlos.
GB201707856D0 (en) 2017-05-16 2017-06-28 Arctic Pharma As Compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3206276A (en) * 1961-09-28 1965-09-14 Minerals Engineering Company Process for recovery of pure v2o5 from vanadium bearing materials
US3206476A (en) * 1962-06-04 1965-09-14 Sterling Drug Inc 3-substituted-4-hydroxy-6-aryl-2-pyrones and preparation
US3818046A (en) * 1972-12-18 1974-06-18 Dow Chemical Co Sulfur-containing hydroxy pyrones and alkali metal salts thereof
US3931235A (en) * 1972-12-18 1976-01-06 The Dow Chemical Company Process for preparing sulfur-containing hydroxy pyrones
IL85347A0 (en) * 1987-02-11 1988-07-31 May & Baker Ltd Cyclic diones
WO1989007939A2 (en) * 1988-03-01 1989-09-08 The Upjohn Company Coumarins to inhibit reverse transcriptase in humans
JPH03227923A (ja) * 1990-01-30 1991-10-08 Sawai Seiyaku Kk ひと免疫不全ウイルス疾患処置剤
CA2121363A1 (en) * 1991-11-18 1993-05-27 Mehrdad Badie User selectable noise cancelling for portable microphones
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
IL108459A0 (en) * 1993-02-05 1994-04-12 Opjohn Company 4-Hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl [B] pyran-2-ones useful for treating infections due to hiv and other retroviruses

Also Published As

Publication number Publication date
CZ136896A3 (en) 1997-12-17
DK0729463T3 (da) 2002-09-09
US5936128A (en) 1999-08-10
ATE217871T1 (de) 2002-06-15
DE69430671D1 (de) 2002-06-27
HUT75225A (en) 1997-04-28
CA2176041A1 (en) 1995-05-26
MD1560G2 (ro) 2001-07-31
CZ291856B6 (cs) 2003-06-18
JP3698435B2 (ja) 2005-09-21
IL111673A0 (en) 1995-01-24
AU680064B2 (en) 1997-07-17
EE9600045A (et) 1996-10-15
WO1995014011A3 (en) 1995-06-29
SK64696A3 (en) 1997-03-05
HRP940936A2 (en) 1997-08-31
NO315117B1 (no) 2003-07-14
FI962021A0 (fi) 1996-05-13
FI962021A (fi) 1996-07-12
NO962018D0 (no) 1996-05-15
ES2176263T3 (es) 2002-12-01
JPH09505292A (ja) 1997-05-27
RU2160733C2 (ru) 2000-12-20
MD1560F2 (en) 2000-11-30
NO962018L (no) 1996-07-04
MD960172A (en) 1999-01-31
SK283240B6 (sk) 2003-04-01
HRP940936B1 (en) 2003-12-31
TJ320B (en) 2001-10-22
AU8090094A (en) 1995-06-06
WO1995014011A2 (en) 1995-05-26
PL314483A1 (en) 1996-09-16
PT729463E (pt) 2002-10-31
NZ275318A (en) 1999-06-29
BG63012B1 (bg) 2001-01-31
HU9601349D0 (en) 1996-07-29
IL111673A (en) 1999-04-11
DE69430671T2 (de) 2002-11-21
BG100563A (bg) 1996-12-31
EP0729463A1 (en) 1996-09-04
SI0729463T1 (en) 2002-08-31
RO117850B1 (ro) 2002-08-30
EP0729463B1 (en) 2002-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3684426B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
EP1142887B1 (en) 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
PL180634B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne 5,6-dihydropiranonu i przeciwwirusowy srodek farmaceutyczny PL PL PL PL PL
RU2136674C1 (ru) Производные пирона, фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
KR100447557B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
KR100441361B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
AU687465B2 (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
HUT74888A (en) Pyrone derivaties as protease inhibitors and antiviral agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051026