PL179904B1 - Pochodne 3-acyloamino-5-fenylo-1,4-benzodiazepin-2-onu, sposób ich wytwarzania oraz pochodne 3-amino-5-fenylo-1,4-benzodiazepin-2-onu PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Pochodne 3-acyloamino-5-fenylo-1,4-benzodiazepin-2-onu, sposób ich wytwarzania oraz pochodne 3-amino-5-fenylo-1,4-benzodiazepin-2-onu PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179904B1
PL179904B1 PL95307255A PL30725595A PL179904B1 PL 179904 B1 PL179904 B1 PL 179904B1 PL 95307255 A PL95307255 A PL 95307255A PL 30725595 A PL30725595 A PL 30725595A PL 179904 B1 PL179904 B1 PL 179904B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
alkyl
compound
derivatives
Prior art date
Application number
PL95307255A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307255A1 (en
Inventor
Alain Badorc
Pierre Despeyroux
Daniele Gully
Cointet Paul De
Daniel Frehel
Jeanpierre Maffrand
Original Assignee
Sanofi
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9401642A external-priority patent/FR2716194B1/fr
Application filed by Sanofi, Sanofi Sa filed Critical Sanofi
Publication of PL307255A1 publication Critical patent/PL307255A1/xx
Publication of PL179904B1 publication Critical patent/PL179904B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Pochodne 3-acyloamino-5-fenylo-1,4-benzodiazepin- 2-onu o wzorze 1, w którym: - RI oznacza grupe alkilowa (C 1-C4); - RII oznacza badz (i) grupe o wzorze 9, w którym W oz- nacza atom wodoru lub grupe (CH2)n COOR2, w której n oz- nacza liczbe od 1 do 3, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe (C 1-C4) alkilowy badz (ii) grupe o wzorze 8, w której Y oz- nacza tom chlorowca lub grupe alkilowa (C1-C3); - X1 , X2 i X3 sa identyczne lub rózne i oznaczaja grupe (C1-C3) alkilowa lub grupe (C1-C3) alkoksylowa; - X4 oznacza atom wodoru lub grupe (C1-C3) alkilowa; ich stereoizomery i ich sole addycyjne. 9. Pochodne 3-amino-5-fenylo-1,4-benzodiazepin- 2-onu o wzorze 2, w którym RI oznacza grupe (C1-C4) alki- lowa, X 1 , X2 i X3 , które sa takie same lub rózne, oznaczaja grupe (C1-C3) alkilowa lub (C1-C3) alkoksylowa, a X4 oznacza atom wodoru lub grupe (C1-C3) alkilowa W ZÓ R 2 W ZÓ R 1 SCHEMAT 1 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne 3-acyloamino-5-fenylo-l,4-benzodiazepin-2-onu o wzorze 1, w którym:
- Rj oznacza grupę alkilową (C,-C4);
- Rn oznacza bądź (i) grupę o wzorze 9, w którym W oznacza atom wodoru lub grupę (CH2)nCOOR2, w której n oznacza liczbę od 1 do 3, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę (CrC4) alkilową; bądź (ii) grupę o wzorze 8, w której Y oznacza tom chlorowca lub grupę alkilową (C!-C3);
- X,, X2 i X3 są identyczne lub różne i oznaczają grupę (C[-C3) alkoksylową;
- X4 oznacza atom wodoru lub grupę (CrC3) alkilową;
ich stereoizomery i ich sole addycyjne.
Przez termin rodnik alkilowy rozumie się rodnik alkilowy o łańcuchu od 1 do 4 atomów węgla, liniowy lub rozgałęziony.
Szczególną grupę związków według wynalazku stanowią związki o wzorze 1, w którym Xj jest podstawiony w pozycji 2, X2 jest podstawiony w pozycji 4, X3 jest podstawiony w pozycji 6 i X4 jest podstawiony w pozycji 3 albo 5 rodnika fenylowego.
Wśród tych związków korzystne są te, w których co najmniej trzy podstawniki Xb X2 i X3 lub X4 oznaczają alkil (CrC2) lub grupę alkoksylową (C1-C2), a w szczególności te wybrane spośród grup metylowej łub metoksylowej w pozycji 2, 4, 6 pierścienia aromatycznego; zwłaszcza korzystne jest, kiedy Rn oznacza indolil podstawiony lub nie.
Inną grupę preferowanych związków stanowią związki, w których dwa podstawniki spośród XH X2 i X3 lub X4 oznaczają odpowiednio grupę 2-(CrC3) alkoksylową i 6-(C]-C3) alkoksylową.
Związki według wynalazku mają wszystkie centrum asymetrii i mogą więc występować w formie izomerów optycznych. Niniejszy wynalazek obejmuje również te izomery, zarówno rozdzielone jak i w mieszaninie.
Sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi mogą być na przykład solami utworzonymi z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, azotowym, siarkowym, fosforowym, octowym, mrówkowym, propionowym, benzoesowym, maleinowym, fumarowym, bursztynowym, winowym, cytrynowym, szczawiowym, glioksylowym, asparaginowym, alkanosulfonowym, jak kwasy metano- lub etanosulfonowe, arylosulfonowe, jak kwasy benzenolub paratoluenosulfonowy i kwasy arylokarboksylowe.
Spośród produktów według wynalazku można w szczególności wymienić pochodne odpowiadające wzorowi 1, jak i ich sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi, charakteryzujące się tym, że w wymienionym wzorze 1 podstawnik Rn oznacza grupę R1Ia o wzorze 9, w którym W, Xb X2 i X3 i X4 mają znaczenia jak podano poprzednio.
Spośród korzystnych związków według wynalazku można wymienić następujące:
N-[2,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-2-okso-lH-l,4-benzodiazepin-3 -y lo] -1 Η-2-indolokarboksy amid;
kwas N-[2,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-2-okso-lH-l,4-benzodiazepin-3 -ylo]-2-aminokarbony!o-1 H-indol-1 -ilo]octowy;
{N-[2,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-2-okso-lH-l,4-benzodiazepin-3 -ylo]-2-aminokarbonyloindol-1 -ilo} octan metylu;
N-[2,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-2-okso-lH-l,4-benzodiazepin-3 -y lo] -1 H-indolo-2-karboksyamid prawoskrętny;
N-[2,3-dihydro-5-(2,3,6-trimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-2-okso-lH-l,4-benzodiazepin-3-ylo]-1H -2-indolokarboksyamid;
179 904
Przedmiotem wynalazku jest także sposób otrzymywania nowych pochodnych 3-acyloamino-5-fenylo-l,4-benzodiazepin-2-onu o wzorze 1, w którym
- R, oznacza grupę alkilową (CrC4);
- Rn oznacza bądź (i) grupę o wzorze 9, w którym W oznacza atom wodoru lub grupę (CH2)nCOOR2, w której n oznacza liczbę od 1 do 3, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę (C^Cz,) alkilową; bądź (ii) grupę o wzorze 8, w której Y oznacza atom chlorowca lub grupę alkilową (Cj-^);
- X], X2 i X3 są identyczne lub różne i oznaczają grupę (CrC3) alkilową lub grupę (CrC3) alkoksylową;
- X4 oznacza atom wodoru lub grupę (C]-C3) alkilową;
ich stereoizomerów i ich soli addycyjnych, polegający na tym, że poddaje się reakcji podstawioną pochodną benzenu o wzorze 3, w którym Xj, X2, X3 i X4 są takie jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 1, z bezwodnikiem kwasu izatynowego o wzorze 4, w którym R( ma znaczenie zdefiniowane powyżej, tak otrzymany difenyloketon o wzorze 5, w którym X,, X2, X3, X4 i Rj mają znaczenia zdefniniowane powyżej dla wzoru 1, poddaje się reakcji z halogenoketonem o wzorze Hal-CH2COC1, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu lub chloru, oraz cyklizacji otrzymując benzodiazepinę o wzorze 6, w którym X15 X2, X3, X4 i R, są takie jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 1, przy czym w przypadku, gdy Rj oznacza grupę (C2-C4) alkilową, związek o wzorze 6 może być również otrzymany w reakcji alkilowania amidu (związek o wzorze 6, w którym R( = H), przez działanie pochodną o wzorze AlkX, w którym Alk oznacza alkil-(C2-C4) a X oznacza atom chlorowca, korzystnie jodu, następnie wytwarza się oksym związku o wzorze 6 przez reakcję związku o wzorze 6 z tert-butanolanem potasu i nitrylem izoamylu, (CH3)2CH-CH2-CH2-ONO, po czym tak otrzymany oksym benzodiazepiny o wzorze 7, w którym Rj, X„ X2, X3 i X4 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru 1, poddaje się redukcji wodorem w obecności katalizatora, korzystnie rutenu na węglu, po czym tak otrzymany amionobenzodiazepin-2-on o wzorze 2, w którym Xb X2, X3, X4 i Rj mają znaczenia takie jak zdefiniowano dla wzoru 1, poddaje się reakcji albo z kwasem o wzorze RIIaCOOH, w którym RIIa oznacza grupę o wzorze 9, w której W ma znaczenie podane dla wzoru 1, lub z jedną z jego aktywnych form, albo z fenyloizocyjanianem o wzorze 10, w którym Y ma znaczenie takie jak zdefiniowano dla wzoru 1, po czym tak otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w sól.
Sposób według wynalazku zilustrowano na schemacie 1.
Zgodnie ze schematem 1, związki o wzorze 1 mogą być otrzymane przez kondensację podstawionego 3-amino-5-fenylo-l-metylo-l,4-benzodiazepin-2-onu o wzorze 2, w zwykłych warunkach acylowania grupy aminowej kwasem o wzorze RIIaCOOH, w którym wrażliwe grupy funkcyjne R1Ia zostały ewentualnie zabezpieczone lub aktywowaną formą kwasu, taką jak halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy lub ester aktywowany otrzymany z reagentów stosowanych w syntezie peptydów.
Jeżeli grupy funkcyjne zostały zabezpieczone, przeprowadza się po kondensacji odpowiednią reakcję odbezpieczenia, jeśli to konieczne.
Niektóre kwasy RIIaCOOH znane są również handlowo: inne są otrzymywane z zastosowaniem znanych metod dla analogicznych cząsteczek, szczególnie według metod opisanych w EP-A-432040.
Kiedy Rn oznacza grupę o wzorze 8, w której Y ma znaczenie takie jak zdefiniowano dla wzoru 1, moczniki związków o wzorze 1 mogą być otrzymywane w reakcji aminobenzodiazepiny o wzorze 2 z podstawionym fenyloizocyjanianem o wzorze 10, w którym Y ma znaczenie zdefiniowane poprzednio. Pochodne izocyjanianowe są dostępne handlowo lub można je otrzymać znanymi metodami.
3-amino-l,4-benzodiazepino-2-ony o wzorze 2 jak również związki pośrednie o wzorach 5, 6 i 7 są związkami nowymi.
Przedmiot wynalazku stanowią także nowe pochodne 3-amino-5-feynlo-l,4-benzodiazepin-2-onu o wzorze 2, w którym R, oznacza grupę (Cj-C4) alkilowa, Xb X2 i X3, które są
179 904 takie same lub różne, oznaczają grupę (CrC3) alkilową lub (CrC3) alkoksylową, a X4 oznacza atom wodoru lub grupę (CrC3) alkilową.
3-Aminobenzodiazepino-2-ony o wzorze 2 otrzymuje się według znanych i opisanych w literaturze metod, na przykład zgodnie ze zgłoszeniem patentowym WO93/07130, przez redukcję oksymu o wzorze 7 przez katalityczne uwodornienie lub redukcję z użyciem odpowiedniego metalu w warunkach kwasowych. Odpowiednie katalizatory z uwodorniania obejmują na przykład metale szlachetne, takie jak ruten lub rod, które mogą być naniesione na przykład na węgiel. Reakcję tę przeprowadza się korzystnie w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, na przykład metanol, w temperaturze od 60-70°C, korzystnie w 60°C. Odpowiednie metody redukcji z zastosowaniem metali obejmują zastosowanie cynku i kwasu trifluorooctowego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak kwas octowy, w temperaturze 40-50°C.
Oksymy o wzorze 7 otrzymuje się w reakcji azotynu izoamylu w obecności zasady takiej jak alkoholany metali alkalicznych na przykład tert-butanolan potasu, według na przykład M.G. Bock i inni, J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239.
Benzodiazepiny o wzorze 6 otrzymuje się według M.G. Bock i inni, J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239 przez cyklizację pomiędzy halogenoketonem Hal-CH2-COCl i defenyloketonem o wzorze 5, również otrzymanym według Bock i inni. Difenyloketon o wzorze 5 otrzymuje się przez kondensację bezwodnika kwasu izatynowego o wzorze 4, w którym Rt oznacza wodór lub metyl.
W przypadku gdy Rj oznacza alkil (C2-C4), benzodiazepiny o wzorze 6 otrzymuje się przez alkilowanie związku o wzorze 6, w którym Rt = H, w obecności wodorku alkalicznego, takiego jak wodorek sodu w rozpuszczalniku organicznym jak dimetyloformamid, w obecności czynnika alkilującego AlkX, w którym Alk oznacza alkil Cj-C4, a X oznacza chlorowiec, korzystnie jod, zgodnie z EP-167919.
3-aminobenzodiazepin-2-ony o wzorze 2 mogą być otrzymywane zarówno przez zastosowanie lub adaptację metod podanych w zgłoszeniach patentowych WO93/07130, EP-167919, EP-540039 lub według B.E. Evans, J. Med. Chem. 1988, 31, 2235.
Inną alternatywą otrzymywania 3-aminobenzodiazepin-2-onów, w szczególności tych, w których fenyl w pozycji 5 jest tetrapodstawiony, jest adaptacja dla tych związków metody opisanej przez M.G. Bock i innych w J. Org. Chem. 1987, 52, 3232. Otrzymywanie difenyloketonu może być dokonane według J. R. Lewis i inni, Tetrahedron, 1981, 37, 209 przez reakcję 2-metylo-l,3-benzoksazyn-4-onu z arylolitem.
Otrzymywanie związków optycznie czystych o wzorze 1 prowadzi się stosując i adaptując procedurę stosowaną przez M.G. Bock’a i innych, J. Org. Chem., 1987, 52, 3232-3239 i według sposobu otrzymywania przedstawionego na schemacie 2.
Przeprowadzono pomiary powinowactwa in vitro związków według wynalazku w stosunku do receptorów CCKA.
Powinowactwa te są zawarte w zakresie od 0,5 do 100 nM, przy czym selektywność do receptorów CCKA w stosunku do selektywności do receptorów CCKB, może dochodzić do współczynnika 10 000, jak na przykład dla związku z przykładu VIII.
Inne związki według wynalazku (związki z Przykładów XIII i XIV) mają powinowactwo do receptora CCKB identyczne lub wyższe od powinowactwa do receptora CCKA.
Badanie efektu agonistycznego w stosunku do receptorów CCKA przeprowadzono przez pomiar sekrecji amylazy, zrealizowany następująco. Gronka trzustkowe otrzymano przez trawienie enzymatyczne (kolagenazą) trzustki szczura poddanego głodówce przez 18 godzin. Próbki (485 μΐ) inkubowano w 37°Ć przez 30 minut w obecności wzrastającego stężenia agonisty według metody Jensena i innych J. Biol. Chem., 1982, 257, (10), 5554. Inkubację zatrzymywano przez 15 sekundowe wirowanie. Supernatant przechowywano w kąpieli lodowej dla zmierzenia zawartości amylazy według techniki Ceska i inni Clin. Chim. Acta, 1969, 26, 437 (reagent phadebas). Związki testowane rozpuszczano w dimetylosulfotlenku, następnie w buforze inkubacyjnym.
179 904
Związki według wynalazku zachowują się jak agoniści receptorów CCK, mając CE50 (stężenie produktu, które indukuje 50% odpowiedzi maksymalnej uzyskanej z samym CCK) rzędu nanomoli.
Wykazany w tym modelu in vitro efekt agonistyczny został potwierdzony in vivo w wydzielinie żółciowej u myszy na czczo według procedury opisanej przez D. Gully i innych w European J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19. Związki podawano doustnie na godzinę przed uśmierceniem. Z woreczka żółciowego pobierano próbkę, następnie ważono. Wyniki wyrażono w mg/kg wagi ciała wykazują dla związku z Przykładu XVII na przykład wartość DE50 0,3 mg/kg.
W konsekwencji związki o wzorze 1 znajdują zastosowanie jako agoniści receptorów CCK do otrzymywania leków przeznaczonych do leczenia pewnych zaburzeń przewodu pokarmowego, otyłości, cukrzycy, zaburzeń zachowań emocjonalnych, płciowych, zaburzeń pamięci, psychoz, a w szczególności schizofrenii, w chorobie Parkinsona i w różnych zaburzeniach układu żołądkowo-j elito wego.
Związki o wzorze 1 są mało toksyczne, ich toksyczność daje się pogodzić z zastosowaniem ich jako leków do leczenia zaburzeń i chorób wyżej wymienionych.
Związki o wzorze 1 mogą być stosowane w preparatach farmaceutycznych podawanych ssakom, w tym ludziom, dla leczenia wyżej wymienionych chorób.
Dawkowanie zmienia się w zależności od sposobu leczenia i rodzaju schorzenia i może wahać się np. od 0,05 do 100 mg dziennie dla osób dorosłych doustnie.
Związki według wynalazku stanowią składniki czynne kompozycji farmaceutycznych. Kompozycje te realizowane są w taki sposób, że mogą być podawane jelitowo lub pozajelitowo.
W kompozycjach farmaceutycznych zawierających związki według niniejszego wynalazku dla podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, przezskómego, miejscowego lub doodbytniczego, składnik aktywny może być stosowany w formie jednostkowych dawek, w mieszaninie z klasycznym, farmaceutycznym podłożem, zwierzętom i ludziom. Formy jednostkowych dawek obejmują formy doustne takie jak pastylki, kapsułki, proszki, granulki i roztwory lub zawiesiny doustne, formy podjęzykowe i policzkowe, podskórne, domięśniowe, dożylne, do nosa, do oczu lub formy doodbytnicze.
Jeśli wytwarza się kompozycję stałą w formie tabletek, miesza się główny składnik aktywny z nośnikiem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub temu podobne. Można tabletkę powlec sacharozą lub innym odpowiednim materiałem lub można potraktować ją w taki sposób, że ma albo przedłużone lub opóźnione działanie, polegające na uwalnianiu w sposób ciągły określonych ilości składnika aktywnego.
Preparat w postaci kapsułek otrzymuje się mieszając składnik aktywny z rozcieńczalnikiem i wprowadzając uzyskaną mieszaninę do kapsułek miękkich lub twardych.
Preparat w formie syropu lub eliksiru może zawierać składnik aktywny połączony ze środkiem słodzącym, korzystnie akalorycznym, metyloparabenem i propyloarabenem jako środkami antyseptycznymi, jak również czynnikiem nadającym smak i odpowiedni kolor.
Proszki lub granulki dyspergowalne w wodzie mogą zawierać składnik aktywny w mieszaninie z czynnikami dyspergującymi lub środkami zwilżającymi lub środkami tworzącymi zawiesinę, jak poliwinylopirolidon, jak również środki słodzące lub środki regulujące smak.
Dla podawania doodbytniczego stosuje się czopki, które są wytwarzane ze spoiwem topiącym się w temperaturze odbytu, jak na przykład masło kakaowe lub polietylenoglikole.
Dla podawania pozajelitowego, do nosa lub do oczu stosuje się zawiesiny wodne, roztwory soli izotonicznych lub sterylne roztwory do iniekcji, które zawierają środki dyspergujące i/lub środki zwilżające farmakologicznie akceptowalne, na przykład propylenoglikol lub glikol butylenowy.
Składniki aktywne mogą być formułowane również w formie mikrokapsułek, ewentualnie z jednym łub większą ilością nośników lub dodatków.
179 904
Kompozycja może występować w formie dawki jednostkowej zawierającej od 0,05 do 100 mg składnika aktywnego.
Poniżej opisano w przykładach realizację wynalazku jak również wytwarzanie pewnych związków pośrednich do syntezy (Przykłady I-VII).
Temperaturę topnienia, mierzoną w kapilarze, wyrażono w stopniach Celsjusza.
Podane poniżej przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając go.
Przykład I.
(2,6-Dimetoksy-4-metylofenylo)-(2-metyloaminofenylo)keton (Związek 1)
Do roztworu 30 g 3,5-dimetoksytoluenu w 400 ml tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze -20°C, 129 ml butylolitu (1,6 M roztwór w heksanie). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną doprowadza się do temperatury 0°C i następnie miesza przez 1 godzinę. Oziębia się do -20°C i dodaje się porcjami 36,67 g bezwodnika kwasu N-metyloizatynowego. Pozwala się na powrót do temperatury pokojowej i miesza przez 2 godziny, następnie dodaje się 500 ml wody i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organicznąprzemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluent: toluen-octan etylu-9/1. Frakcje czystego produktu zatęża się pod próżnią, a pozostałość krystalizuje z eteru izopropylowego, filtruje i suszy. Otrzymuje się beżowe kryształy o temperaturze topnienia 215°C. Wydajność = 78%.
Tym samym sposobem można otrzymać następujące związki:
(2,4,6-trimetoksyfenylo)-(2-metyloaminofenylo)keton:
Tt. = 190°C; Wydajność: 86% (Związek 2) (2,3,6-trimetoksy-4-metylofenylo)-(2-metyloaminofenylo)keton;
Tt. = 141°C; Wydajność: 81% (Związek 3)
Przykład II.
N-[2-(2,6-dimetoksy-4-metylobenzoilo)fenylo]-N-metylobromoacetamid (Związek 4)
Do mieszaniny 10 g (2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-(2-metyloaminofenylo)ketonu w 100 ml dichloromtanu i 20 ml wody, ochłodzonej do -10°C, wkrapla się 6,34 g chlorku bromoacetylu w 20 ml dichlorometanu. Pozwala się na osiągnięcie przez mieszaninę reakcyjną temperatury otoczenia, następnie miesza się intensywnie przez 2 godziny. Dekantuje się, sukcesywnie przemywa fazę organiczną wodą suszy nad siarczanem sodu, odparowuje do suchą otrzymując beżowe kryształy o temp, topnienia 121 °C; Wydajność = 99%.
W ten sam sposób można otrzymać poniższe związki:
N-[2-(2,4,6-trimetoksybenzoilo)fenylo]-N-metylobromoacetamid:
Tt. = 118°C; Wydajność = 92% (Związek 5)
N-[2-(2,3,6-trimetoksy-4-metylobenzoilo)fenylo]-N-metylobromoacetamid;
olei; Wydajność - 100% (Związek 6)
Przykład III.
l,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-l,4-benzodiazepin-2-on (Związek 7)
Rozpuszcza się 14 g N-[2-(2,6-dimetoksy-4-metylobenzoilo)fenylo]-N-metylo-bromoacetamidu w 300 ml metanolu oziębionego do -10°C i przez dwie godziny przepuszcza się amoniak. Ogrzewa się mieszaninę reakcyjnąpod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, a następnie odparowuje do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie i fazę organiczną sukcesywnie przemywa wodą suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluent: dichlorometan-metanol-95/5.
Zatężenie frakcji produktu czystego daje białe kryształy o temp, topnienia 200°C; Wydajność = 89%.
W ten sam sposób otrzymuje się:
l,3-dihydro-5-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-l-metylo-l,4-benzodiazepin-2-on,
179 904
Tt. = 161°C; Wydajność = 89% (Związek 8) i
1,3-dihydro-5-(2,3,6-trimetoksy-4-metylofenylo)-1 -metylo-1,4-benzodiazepin-2-on, Tt. = 180°C; Wydajność = 84% (Związek 9).
Przykład IV.
l,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-3-hydroksyimino-l-metylo-1,4-benzodiazepino-2-on (Związek 10)
Do zawiesiny 9 g l,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-l,4-benzodiazepin-2-onu w 300 ml toluenu dodaje się porcjami, ochładzając do -20°C, 7,8 g tertbutanolanu potasu, a następnie w ciągu 35 minut pozwala się na wzrost temperatury do 0°C, ochładza się ponownie do -20°C i wkrapla się 3,9 g gazotynu izoamylu w 50 ml toluenu. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w 0°C przez 90 minut, po czym stopniowo przelewa się mieszaninę reakcyjną do wody, doprowadza do pH = 4 kwasem octowym, ekstrahuje octanem etylu, przemywa fazę organiczną wodą suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Pozostałość krystalizuje się z eteru izopropylowego, filtruje i suszy, otrzymując beżowe kryształy o temperaturze topnienia 150°C; Wydajność = 76%.
W ten sam sposób otrzymuje się:
l,3-dihydro-5-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-l-metylo-l,4-benzodiazepin-2-on,
Tt. = 155°C; Wydajność = 80% (Związek 11)
1,3-dihydro-5-(2,3,6-trimetoksy-4-metylofenyło)-1 -metylo-1,4-benzodiazepino-2-on,
F = 144°C; Wydajność = 83% (Związek 12).
Przykład V.
-amino-1,3 -dihydro-5 -(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-1 -metylo-1,4-benzodiazepin-2-on (Związek 13)
W autoklawie umieszcza się 6,4 g l,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-3-hydroksyimino-l-metylo-l,4-benzodiazepin-2-onu w 180 ml metanolu z 1,32 g 5% rutenu/C, ogrzewa się autoklaw do 60°C i uwadamia się pod ciśnieniem 6 barów wodoru (6 x 105Pa) przez 22 godziny, a następnie stopniowo oziębia się mieszaninę reakcyjną odfiltrowuje katalizator i odparowuje do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w acetonie i produkt oczyszcza przez utworzenie szczawianu. Otrzymuje się beżowe kryształy szczawianu oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 170°C; Wydajność = 80%.
W ten sam sposób otrzymuje się szczawian 3-amino-l,3-dihydro-5-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-1 -metylo-1,4-benzodiazepin-2-on,
Tt. = 155°C, Wydajność = 83% (Związek 14) i
-amino-1,3 -dihydro-5-(2,3,6-trimetoksy-4-mety lofenylo)-1 -metylo-1,4-benzodiazepin-2-onu, który otrzymuje się w formie oleju;
Wydajność = 75% (Związek 15).
Rozdział diastereoizomerów związków o wzorze 2
Przykład VI.
• Etap 1. Rozpuszcza się 1,73 g 3-amino-l,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-l,4-benzodiazepino-2-onu w 30 ml dimetyloformamidu w obecności 1,42 g BOC-D-fenyloalaniny, następnie schładza się do 5°C i dodaje 1,07 ml trietyloaminy, następnie 2,4 g BOP. Pozwala się mieszaninie reakcyjnej osiągnąć temperaturę pokojowąi miesza przez całąnoc. Następnie przelewa się do wody i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą dekantuje, suszy nad siarczanem sodu, filtruje i zatęża pod próżnią. 2-Tert-butoksykarbonyloamino-N-[2,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-2-okso-lH-l,4-benzodiazepino-3-ylo]-3-fenylopropionamid, uzyskany w formie oleju z ilościową wydajnością stosuje się w otrzymanej postaci w następnym etapie (Związek 16).
• Etap 2. Rozpuszcza się 4,6 g 2-tert-butoksykarbonyloamino-N-[2,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metyło-2-okso-lH-l,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-fenylopropionamidu otrzymanego poprzednio w 30 ml octanu etylu, schładza do 0°C, a następnie dodaje kroplami 30 ml 5N roztworu chlorowodoru w octanie etylu.
179 904
Po zakończeniu dodawania pozwala się na osiągnięcie temperatury pokojowej i miesza roztwór przez 3 godziny. Przelewa się mieszaninę reakcyjną do eteru etylowego, odfiltrowuje się otrzymany osad, przemywa się go eterem etylowym i suszy, otrzymując 2-amino-N- [2,3 -dihydro-5-2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-1 -metyIo-2-okso-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-3-fenylopropionamid w postaci białych kryształów z wydajnością 90%; Tt. = 165°C (Związek 17).
0 Etap 3. Rozdziela się diastereoizomery otrzymane w poprzednim etapie za pomocą preparaty wnej HPLC. Rozdzielanie stereoizomerów prowadzi się w aparacie Prochrom LC50 o dynamicznym sprężaniu osiowym. Jako fazę stacjonarną stosuje się fazę odwróconą Kromasil o porowatości lOOA. Eluuje się w sposób izokratyczny układem 65% (woda + kwas trifluorooctowy 1%) i 35% (acetonitryl woda - 90/10 z 0,8% kwasu trifluorooctowego) przy natężeniu przepływu 120 ml/minutę i z detekcjąUV przy 200 nm. Z 3,7 g racematu otrzymanego w poprzednim etapie uzyskuje się po liofilizacji i korekcie zasadowości każdy z dwóch stereoizomerów w formie piany z wydajnością rozdziału 45%.
Przykład VII.
Synteza lewoskrętnych i prawoskrętnych enancjomerów 3-amino-l,3-dihydro-5-(2,6-dime-toksy-4-metylofenylo)-1-metylo-1,4-benzodiazepin-2-onu.
Oba enancjomery otrzymuje się w dwóch etapach, wychodząc z dwóch wyizolowanych poprzednio diastereoizomerów, stosując metodę klasycznej degradacji Edmana według P. Edman, Acta Chem. Scand., 1950,4, 283.
Synteza enancjomeru prawoskrętnego ° Etap 1. (Związek 18). Rozpuszcza się 720 mg diastereoizomeru otrzymanego w Etapie 3 Przykładu VI w 10 ml dichlorometanu i dodaje 220 mg izotiocyjanianu fenylu. Ogrzewa się mieszaninę pod chłodnicązwrotnąprzez 1 godzinę, następnie odparowuje pod próżniąi krystalizuje pozostałość z eteru izopropylowego. Otrzymuje się kryształy o temperaturze topnienia 140°C; Wydajność = 95%.
° Etap 2. Rozpuszcza się 860 mg pochodnej tiomocznika otrzymanej w etapie poprzednim w 20 ml octanu etylu, schładza się do temperatury 5°C i wkrapla 10 ml 5N chlorowodoru w octanie etylu. Pozwala się mieszaninie osiągnąć temperaturę otoczenia i miesza przez 2 godziny, a następnie odparowuje i oczyszcza chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej (eluent: dichlorometan-metanol-woda-kwas octowy - 90/10/1/1). Frakcje czystego produktu odparowuje się pod próżnią a następnie odparowuje, pozostałość alkalizuje, ekstrahuje dichlorometanem, przemywa wodąi suszy. Po odparowaniu uzyskuje się kryształy o temperaturze topnienia 139°C; Wydajność = 89% [a]20 D = +140° (c = 0,2 w CH3OH).
Synteza enancjomeru lewoskrętnego (Związek 19)
Enancjomer lewoskrętny otrzymuje się w sposób identyczny, przeprowadzając degradację Edmana na innym diastereoizomerze. Otrzymuje się kryształy o temperaturze topnienia 139°C; Wydajność = 85%; [a]20 D = +146° (c = 0,2 w CH3OH).
Przykład VIII. (Związek o wzorze 1, w którym (R, = CH3, Ry = wzór 11, Xj = 2-OCH3, X2 = 6-OCH3, X3 = 4-CH3, X, = H).
Rozpuszcza się 0,47 ml pirydyny w 10 ml dichlorometanu, schładza do -5°C i wkrapla 0,68 ml chlorku tionylu, pozostawia mieszaninę na 20 minut w tej samej temperaturze, a następnie dodaje porcjami 208 mg kwasu indolo-2-karboksylowego i miesza przez 30 minut. Dodaje się porcjami 400 mg 3-amino-l,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo- 1,4-benzodiazepin-2-onu, a następnie pozwala mieszaninie osiągnąć temperaturę otoczenia i miesza przez 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wody, odfiltrowuje utworzony osad i suszy, otrzymując białe kryształy N-[2,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-2-okso-lH-l,4-benzodiazepin-3-ylo]-lH-2-indolokarboksyamidu, który topi się z rozkładem w 310°C; Wydajność = 79%.
Przykład IX. (Związek o wzorze 1, w którym (Rj = CH3, Rn = wzór 11, X1 = 2-OCH3, X2 = 6-OCH3, X3 = 4-OCH3, X4 = H).
179 904
Postępując jak w Przykładzie VIII i używając 3-amino-l,3-dihydro-5-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-l-metylo-l,4-benzodiazepin-2-onu otrzymuje się N-[2,3-dihydro-5-(2,4,6-trimetoksyfenylo]-1 -metylo-2-okso-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-1 Η-2-indolokarboksyamid;
Tt. = 297°C; Wydajność = 87%.
Przykład X. (Związek o wzorze 1, w którym (Rj = CH3, Rjj = wzór 12, X[ = 2-OCH3, X2 = 6-OCH3, X3 = 4-CH3, Χ4 = H).
Do roztworu 0,37 g 3-amino-l,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-1,4-benzodiazepin-2-onu w 10 ml dimetyloformamidu ochłodzonego do 5°C, dodaje się 0,28 g kwasu 1-metoksykarbonylornetylo-lH-indolo-2-karboksylowego, 578 mg BOP i 0,303 ml trietyloaminy. Miesza się mieszaninę reakcyjną przez jedną noc w temperaturze otoczenia, a następnie przelewa do wody i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Otrzymane kryształy reakrystalizuje się z mieszaniny eteru izopropylowego i izopropanolu. Otrzymuje się białe kryształy {N-[2,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-1 -metylo-2-okso-1 Η-1,4-benzodiazepin-3 -ylo]-2-aminokarbonyloindol-l-ilo}octanu metylu o temperaturze topnienia 242°C; Wydajność = 77%.
Przykład XI. (Rj = CH3,Rn = wzór 13,Xt = 2-OCH3,X2 = 6OCH3,X3 = 4-OCH3,Xą = H).
Rozpuszcza się 220 mg N-[2,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-2-okso-lH-l,4-benzodiazepin-3-ylo-2-aminokarbonylo-lH-indol-l-ilo]octanu metylu w 10 ml metanolu i wkrapla 1 ml IN wodorotlenku sodu, a następnie miesza przez całą noc w temperaturze otoczenia. Wprowadza się mieszaninę do wody i ekstrahuje eterem etylowym. Fazę wodną zakwasza się do pH = 3 wodorosiarczanem potasu i ekstrahuje dichlorometanem, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Krystalizuje się otrzymany kwas {N-[2,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-2-okso-lH-l,4-benzodiazepin-3-ylo]-2-a minokarbonylo-lH-indol-l-ilo}octowy z eteru izopropylowego, otrzymując białe kryształy o temperaturze topnienia 138°C; Wydajność = 75%.
Przykład XII. (Związek o wzorze 1, w którym (Rj = CH3, Rn = wzór 14, X! = 2-OCH3, X2 = 6-OCH3, X3 = 4-CH3, X4 = H).
Do 56 mg 3-amino-l,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-l,4-benzodiazepin-2-onu w 10 ml dichlorometanu dodaje się 0,022 ml izocyjanianu 2-chlorofenylu, a następnie miesza się w temperaturze otoczenia przez całą noc. Zatęża się pod próżnią i pozostałość krystalizuje się z eteru izopropylowego, otrzymując 3-(2-chlorofenyloureido)-l,3-dihydro-5 -(2,6-dimetoksy-4-metylofeny lo)-1 -metylo-1,4-benzodiazepin-2-on;
Tt. = 260°C; Wydajność - 91%.
Przykład MIL (Związek o wzorze 1, w którym (Rt = CH3, RI1 = wzór 15, Xj = 2-OCH3, X2 = 6-OCH3, X3 = 4-CH3, X4 = H).
Stosując 3-amino-l,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-1,4-benzodiazepin-2-onjak poprzednio i kondensując jak poprzednio z izocyjanianem 3-metylofenylu otrzymuje się l,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-3-(3-metylofenylo-ureido)-1,4-benzodiazepin-2-on;
Tt. = 260°C, Wydajność = 94%
Przykład XIV. (Związek o wzorze I, w którym (Rf = CH3, Rn = wzór 15, Xj = 2-OCH3, X2 = 4-OCH3, X3 = 6-OCH3, X4 = H).
Kondensując 3-amino-l,3-dihydro-l-metylo-5-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-l,4-benzodiazepin-2-on z izocyjanianem 3-metylofenylu otrzymuje się l,3-dihydro-l-metylo-3-(3-metylofenyloureido)-5-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-l,4-benzodiazepin-2-on;
Tt. = 240°C, Wydajność = 94%.
Przykład XV. (Związek o wzorze I, w którym (Rj = CH3, Rn = wzór 15, Xj = 2-OCH3, X2 = 4-OCH3, X3 = 6-OCH3, X4 = H).
Postępując jak w Przykładzie XIV i stosując izocyjanian 2-metylofenylu, uzyskuje się l,3-dihydro-l-metylo-3-(2-metylofenyloureido)-5-(2,4,6-trimetoksyfenylo)-l,4-benzodiazepin-2-on; Tt. = 250°C; Wydajność = 92%.
179 904
Przykład XVI. (Związek o wzorze I, w którym (Ri = CH3, Rn = wzór 11, X] = 2-OCH3, X2 =4-CH3, X3 = 6-OCH3, X4 = H, enancjomer lewoskrętny).
Do roztworu 0,38 g enancjomeru lewoskrętnego 3-amino-l,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-l,4-benzodiazepin-2-onu w 10 ml dimetylofrmamidu schłodzonego do 5°C, dodaje się 0,52 g BOP i 0,19 g kwasu indolo-2-karboksylowego, a następnie 0,23 ml trietyloaminy. Miesza się przez całą noc w temperaturze otoczenia a następnie przelewa do wody i ekstrahuje octanem etylu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej (eluent: dichlorometan-metanol: 95/5). frakcje czystego produktu odparowuje się do sucha, a pozostałość krystalizuje z eteru izopropylowego. Otrzymuje się białe kryształy (-)-N-[2,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-2-okso-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-ylo]-1 H-indolo-2-karboksyamidu o temperaturze topnienia 135°C; Wydajność = 81%; [a]20 D - -408°C (c = 0,35 w 1 N HC1-CH3OH-50/50).
Przykład XVII. (Związek o wzorze I, w którym (Rj - CH3, Rn - wzór 11, Xj = 2-OCH3, X2 = 4-CH3, X3 = 6-OCH3, X4 = H, enancjomer prawoskrętny).
Związek ten otrzymano w sposób identyczny jak drugi enancjomer (Przykład XVI) wychodząc z prawo skrętnego enancjomeru 3-amino-l,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-l,4-benzodiazepin-2-onu. Otrzymuje się białe kryształy (+)-N-[2,3-dihydro-5-(2,6-dimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-2-okso-lH-l,4-benzodiazepin-3-ylo]-lH-indolo-2-karboksamidu prawoskrętnego o temperaturze topnienia 135°C; Wydajność = 78%; [a]20 D = +412° (c = 0,32; w IN HC1-CH3OH-50/50).
Przykład XVIII. (Związek o wzorze I, w którym (Rj = CH3, Ru = wzór 11, X! 2-OCH3, X2 = 3-OCH3, X3 = 6-OCH3, X4 = H).
Postępując jak w Przykładzie X, wychodząc z 3-amino-l,3-dihydro-5-(2,3,6-trimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-l,4-benzodiazepino-2-onu i kwasu indolo-2-karboksylowego otrzymuje się kryształy N-[2,3-dihydro-5-(2,3,6-trimetoksy-4-metylofenylo)-l-metylo-2-okso-lH-l,4-benzodiazepin-3-ylo]-lH-2-indołokarboksamidu o temperaturze topnienia 290°C; Wydajność = 68%.
179 904
179 904
SCHEMAT
179 904
WZÓR A
WZ OR B
179 904
Χ4-^Χ1 Χ3Χ2
WZÓR 3
RI
WZÓR 4
Ri
WZÓR 5
WZÓR 6
X3 X2
WZÓR 7
WZÓR 8
179 904
WZÓR 10
WZÓR 9
WZÓR 11 ch2co2ch3
WZÓR 12
179 904
I CH2CO2H
WZÓR 13
WZÓR 14
WZÓR 15
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne 3-acyloamino-5-fenylo-l,4-benzodiazepin-2-onu o wzorze 1, w którym:
    - Rj oznacza grupę alkilową (C^CJ;
    - Rn oznacza bądź (i) grupę o wzorze 9, w którym W oznacza atom wodoru lub grupę (CH2)nCOOR2, w której n oznacza liczbę od 1 do 3, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę (CrC4) alkilową; bądź (ii) grupę o wzorze 8, w której Y oznacza tom chlorowca lub grupę alkilową (CrC3);
    - Xh X2 i X3 są identyczne lub różne i oznaczają grupę (CrC3) alkilową lub grupę (C[-C3) alkoksylową
    - X4 oznacza atom wodoru lub grupę (CJ-CJ alkilową;
    ich stereoizomery i ich sole addycyjne.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym RI( oznacza indol ewentualnie podstawiony, i w którym W, Rb Xb X2, X3 i X4 mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej, oraz jego sole.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym Rn oznacza grupę o wzorze 8, i w którym Y, Rb Xb X2, X3 i X4 mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej, oraz jego sole.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym X! jest podstawiony w pozycji 2, X2 jest podstawiony w pozycji 4, X3 jest podstawiony w pozycji 6 a X4 jest podstawiony w pozycji 3 albo w pozycji 5 rodnika fenylowego.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym Xj oznacza grupę 2-(Cj-C3) alkoksylową, X2 oznacza grupę 6-(CrC3) alkoksylową a X3, X4, Rt i Rn mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej, orazjego sole.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym co najmniej trzy podstawniki z Xb X2, X3 i X4 oznaczają grupę (CrC2) alkilową lub (CrC2) alkoksylową.
  7. 7. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, w formie optycznie czystej.
  8. 8. Sposób otrzymywania nowych pochodnych 3-acyloamino-5-fenylo-l,4-benzodiazepin-2-onu o wzorze 1, w którym
    - R, oznacza grupę alkilową (C[-C4);
    - Rn oznacza bądź (i) grupę o wzorze 9, w którym W oznacza atom wodoru lub grupę (CH2)nCOOR2, w której n oznacza liczbę od 1 do 3, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę (CrC4) alkilową bądź (ii) grupę o wzorze 8, w której Y oznacza atom chlorowca lub grupę alkilową (C[-C3);
    - Xb X2 i X3 są identyczne lub różne i oznaczają grupę (C]-C3) alkilową lub grupę (CrC3) alkoksylową
    - X4 oznacza atom wodoru lub grupę (C,-C3) alkilową ich stereoizomerów i ich soli addycyjnych, znamienny tym, że poddaje się reakcji podstawioną pochodną benzenu o wzorze 3, w którym Xb X2, X3 i X4 są takie jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 1, z bezwodnikiem kwasu izatynowego o wzorze 4, w którym Rj ma znaczenie zdefiniowane powyżej, tak otrzymany difenyloketon o wzorze 5, w którym X15 X2, X3, X4 i Rj mająznaczenia zdefhiniowane powyżej dla wzoru 1, poddaje się reakcji z halogenoketonem o wzorze Hal-CH2COC1, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu lub chloru, oraz cyklizacji otrzymując benzodiazepinę o wzorze 6, w którym Xb X2, X3, X4 i R, są takie jak zdefiniowano powyżej dla wzoru 1, przy czym w przypadku, gdy R, oznacza grupę (C2-C4) alkilową związek o wzorze 6 może być również otrzymany w reakcji alkilowania amidu (związek o wzorze 6, w którym Rj - H), przez działanie pochodną o wzorze AlkX, w którym Alk oznacza alkil-(C2-C4) a X oznacza atom chlorowca, korzystnie jodu,
    179 904 następnie wytwarza się oksym związku o wzorze 6 przez reakcję związku o wzorze 6 z tertbutanolanem potasu i nitrylem izoamylu, (CH3)2CH-CH2-CH2-ONO, po czym tak otrzymany oksym benzodiazepiny o wzorze 7, w którym Rb Xb X2, X3 i X4 mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru 1, poddaje się redukcji wodorem w obecności katalizatora, korzystnie rutenu na węglu, po czym tak otrzymany amionobenzodiazepin-2-on o wzorze 2, w którym X,, X2, X3, X4 i R, mająznaczenia takie jak zdefiniowano dla wzoru 1, poddaje się reakcji albo z kwasem o wzorze RIIaCOOH, w którym RIIa oznacza grupę o wzorze 9, w której W ma znaczenie podane dla wzoru 1, lub z jedną z jego aktywnych form, albo z fenyloizocyjanianem o wzorze 10, w którym Y ma znaczenie takie jak zdefiniowano dla wzoru 1, po czym tak otrzymany związek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się w sól.
  9. 9. Pochodne 3-amino-5-fenylo-l,4-benzodiazepin-2-onu o wzorze 2, w którym R, oznacza grupę (CrC4) alkilowa, Xb X2 i X3, które są takie same lub różne, oznaczają grupę (CrC3) alkilową lub (Cj-C3) alkoksylową, a X4 oznacza atom wodoru lub grupę (Ct-C3) alkilową.
    * * *
    Wynalazek niniejszy dotyczy nowych związków, pochodnych 3-acyloamino-5-fenylo-l,4-benzodiazepin-2-onu jak również ich soli, sposobu ich wytwarzania oraz nowych związków pośrednich, pochodnych 3-amino-5-fenylo-l,4-benzodiazepin-2-onu, mających zastosowanie jako związki pośrednie w tym sposobie.
    Związki według niniejszego wynalazku wyróżniają się spośród innych pochodnych 1,4-benzodiazepin swoją oryginalną strukturą i nowymi własnościami farmakologicznymi. Dotyczy to zwłaszcza pochodnych 1,4-benzodiazepiny, w których fenyl w pozycji 5 benzodiazepiny jest co najmniej trójpodstawiony.
    Ta szczególna struktura nadaj e związkom według wynalazku nieoczekiwane i bardzo interesujące własności farmakologiczne. W efekcie związki według wynalazku mają powinowactwo do receptorów cholecystokiny.
    W szczególności związki według niniejszego wynalazku sąagonistami receptorów cholecystokiny (CCK) w teście amylazy trzustkowej.
    CCK jest peptydem występującym w znacznych ilościach w mózgu, a szczególnie w korze mózgowej, prążkowiu, hipokampie, nakrywce brzusznej, przegrodzie i podwzgórzu.
    CCK jest również wydzielana obwodowo przez jelito cienkie, a jej działanie przejawia się stymulacją skurczu pęcherzyków, wzrostem wydzielania żółci, kontrolą sekrecji enzymatycznej trzustki, oddziaływaniem na skurcze gastryczne, oddziaływaniem na czynność jelit. W niektórych przypadkach może także mieć wpływ na ciśnienie tętnicze i wpływać na systemy odpornościowe.
    CCK współistnieje w niektórych neuronach ośrodkowych z dopaminą. Uczestniczy także w mechanizmach z udziałem acetylocholiny, gabna, serotoniny, opioidów, somatostatyny, substancji P i kanałów jonowych.
    Jej podawanie powoduje zmiany fizjologiczne: opadanie powiek, hipotermię, hiperglikemię, katalepsję i zmiany zachowania: niewydolność ruchową, zmniejszenie możliwości poznawczych, analgezję, ograniczenie możliwości uczenia się, zmianę w zachowaniu płciowym i poczucie przesytu.
    Agnosta receptora CCK, a zwłaszcza receptora CCKA, może więc być stosowany jako lekarstwo w leczeniu pewnych schorzeń związanych z przewodem pokarmowych, otyłością, cukrzycą, schorzeniami związanymi z zachowaniem emocjonalnym, płciowym, zachowaniem pamięci, w schizofrenii, psychozach, chorobie Parkinsona i różnych schorzeniach żołądkowo-jelitowych (Drugs of the Futurę, 1992, 17, nr 2, 197-206).
    Wszystkie opisane do dnia dzisiejszego 1,4-benzodiazepiny mające dobre powinowactwo z receptorami CCK są antagonistami.
    Związki będące ligandami receptora CCK i gastryny są znane z literatury, ilustracją tego jest na przykład zgłoszenie patentowe WO-93/20099.
    179 904
    Można wymienić jeszcze jako przykład Devazypinę o wzorze (A) lub L-365260 o wzorze (B).
    W literaturze opisani są agoniści receptora CCK o naturze peptydowej lub strukturze bardzo różnej od struktury związków według niniejszego wynalazku. Na przykład pewne produkty, mające wymienione właściwości są opisane w EP-A-0383690, WO 90/06937 i EP-A-0376849.
PL95307255A 1994-02-14 1995-02-14 Pochodne 3-acyloamino-5-fenylo-1,4-benzodiazepin-2-onu, sposób ich wytwarzania oraz pochodne 3-amino-5-fenylo-1,4-benzodiazepin-2-onu PL PL PL PL PL PL PL179904B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9401642A FR2716194B1 (fr) 1994-02-14 1994-02-14 Dérivés de 3-acylamino-5-phényl-1,4-benzodiazépin-2-one polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
FR9408665A FR2716195B1 (fr) 1994-02-14 1994-07-12 Dérivés de 3-acylamino-5-phényl-1,4-benzodiazépin-2-one polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307255A1 PL307255A1 (en) 1995-08-21
PL179904B1 true PL179904B1 (pl) 2000-11-30

Family

ID=26230950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95307255A PL179904B1 (pl) 1994-02-14 1995-02-14 Pochodne 3-acyloamino-5-fenylo-1,4-benzodiazepin-2-onu, sposób ich wytwarzania oraz pochodne 3-amino-5-fenylo-1,4-benzodiazepin-2-onu PL PL PL PL PL PL

Country Status (15)

Country Link
US (2) US5719143A (pl)
EP (1) EP0667344A1 (pl)
JP (1) JPH07300467A (pl)
KR (1) KR950032145A (pl)
CN (1) CN1053438C (pl)
AU (1) AU692202B2 (pl)
CA (1) CA2142411A1 (pl)
FI (1) FI950625A (pl)
FR (1) FR2716195B1 (pl)
HU (1) HUT70050A (pl)
IL (1) IL112589A (pl)
NO (1) NO307784B1 (pl)
NZ (1) NZ270478A (pl)
PL (1) PL179904B1 (pl)
TW (1) TW427982B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
GB9920872D0 (en) 1999-09-04 1999-11-10 Glaxo Group Ltd Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase
GB0011092D0 (en) * 2000-05-08 2000-06-28 Black James Foundation Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (III)
US6713470B2 (en) * 2002-01-22 2004-03-30 Ml Laboratories Plc Method of treatment
US20040167146A1 (en) * 2002-01-22 2004-08-26 Karen Jackson Method of treatment
US20040043990A1 (en) * 2002-04-09 2004-03-04 Karen Jackson Method of treatment
JP4719466B2 (ja) * 2002-09-20 2011-07-06 アロー セラピューティクス リミテッド ベンゾジアゼピン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
GB0221923D0 (en) * 2002-09-20 2002-10-30 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE499903T1 (de) * 2004-03-18 2011-03-15 Contipi Ltd Gerät zur behandlung von organvorfall im weiblichen becken
JP4069159B2 (ja) * 2004-05-25 2008-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク テトラアザベンゾ［ｅ］アズレン誘導体及びそれらのアナログ
WO2010067233A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Pfizer Inc. 1,2,4 triazolo [4, 3 -a] [1,5] benzodiazepin-5 (6h) -ones as agonists of the cholecystokinin-1 receptor (cck-ir)
CN102924448B (zh) * 2012-09-19 2015-02-25 渤海大学 生物碱cryptolepine类似物吲哚并喹啉酸化合物及制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5023532B2 (pl) * 1971-09-09 1975-08-08
CA1332410C (en) * 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
FR2641280B1 (fr) * 1988-12-29 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
NO950537D0 (no) 1995-02-13
HUT70050A (en) 1995-09-28
AU1166895A (en) 1995-08-24
US5798353A (en) 1998-08-25
JPH07300467A (ja) 1995-11-14
KR950032145A (ko) 1995-12-20
FR2716195A1 (fr) 1995-08-18
TW427982B (en) 2001-04-01
PL307255A1 (en) 1995-08-21
FI950625A0 (fi) 1995-02-13
IL112589A0 (en) 1995-05-26
CN1126207A (zh) 1996-07-10
IL112589A (en) 2000-06-01
NZ270478A (en) 1996-12-20
FI950625A (fi) 1995-08-15
FR2716195B1 (fr) 1996-06-21
NO307784B1 (no) 2000-05-29
CN1053438C (zh) 2000-06-14
AU692202B2 (en) 1998-06-04
HU9500434D0 (en) 1995-03-28
NO950537L (no) 1995-08-15
CA2142411A1 (en) 1995-08-15
EP0667344A1 (fr) 1995-08-16
US5719143A (en) 1998-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179904B1 (pl) Pochodne 3-acyloamino-5-fenylo-1,4-benzodiazepin-2-onu, sposób ich wytwarzania oraz pochodne 3-amino-5-fenylo-1,4-benzodiazepin-2-onu PL PL PL PL PL PL
US4988692A (en) 2,4-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepines
US5519019A (en) N-acyl-2,3-benzoidazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US4755508A (en) Benzodiazepine analogs and use as antogonists of gastrin and cholecystokinin
FI114464B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminometyyli-indaani-, -bentsofuraani ja -bentsotiofeenijohdannaisten valmistamiseksi
WO1993000334A1 (en) Indole derivatives, pharmaceutical compositions and methods of treating neurological and psychiatric disorders
US5534530A (en) 5-acylamino-1,2,4-thiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5639751A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives for treating acute and chronic neurodegenerative disorders
RU2175323C2 (ru) N-триазолил-2-индолкарбоксамиды, способ их получения (варианты), содержащая их фармацевтическая композиция (варианты) и 1-замещенные 3-аминотриазолы
JP3010558B2 (ja) 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤
US5521174A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives and a method of treating spasms of the skeletal musculature therewith
WO1992011246A1 (fr) Nouveau derive de benzodiazepine
US3429874A (en) 1-polyhalogenoalkyl-2-oxo-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepines
CZ286764B6 (en) 5-Heterocyclo-1,5-benzodiazepine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparation containing thereof
CA2065703A1 (en) Cholecystokinin antagonists
CA2175498C (en) Phenylindole compounds
JPS61176587A (ja) 置換されたキナゾリノ‐１，４‐ベンゾジアゼピン‐６，９‐ジオン及びその製造法
RU2142948C1 (ru) Замещенные производные 3-ациламино-5-фенил-1,4-бензодиазепин-2-она, способ их получения и промежуточный продукт
US5486514A (en) Carbamate derivatives
JPH09151183A (ja) チエニルアミド化合物
CA2011658C (en) New 1,7-annelated 1h-indole-2-carboxylic acid-n-(1,4-benzodiazepin-3-yl) amides
JPH09157261A (ja) フェニルアゾール化合物およびベンゾトリアゾロジアゼピン化合物