PL179341B1

PL179341B1 - Związki difenylometylopiperazyny

Info

Publication number: PL179341B1
Application number: PL29991693A
Authority: PL
Inventors: Kwen-Jen Chang; Grady E Boswell; Dulce G Bubacz; Mark A Collins; Ann O Davis; Jr Robert W Monutt
Original assignee: Delta Farmaceuticals
Priority date: 1993-08-02
Filing date: 1993-08-02
Publication date: 2000-08-31
Also published as: PL299916A1

Abstract

1. Związki difenylometylopiperazyny o wzorze 1, w którym A oznacza grupę fenylową posiadającą na jednym atomie węgla pierścieniowego podstawnik Y, który oznacza grupę karboksamidową, sulfonamidową lub aminometylową, Z oznacza grupę hyd^ri^^k^s^Jlo^^tą G oznacza atom azotu, R2 oznacza atom wodoru, R3 i R5 oznaczają grupę metylowią R4 oznacza atom wodoru, R6 oznacza grupę -CH2-CH=CH2, R7 oznacza atom wodoru.

Description

Przedmiotem wynalazku są związki difenylometylopiperazyny użyteczne jako środki wiążące receptory, zwłaszcza jako koniugaty w parach: agonista/antagonista stosowane do korygowania i/lub oznaczania funkcji receptora i neuroprzekaźnika. Związki będące przedmiotem wynalazku obejmują benzhydrylopiperazyny użyteczne jako związki wiążące się z receptorami opioidowymi μ (mi) i/lub δ (delta) pośredniczącymi w znieczuleniu oraz jako związki użyteczne w zwalczaniu uzależnienia od leków, uzależnienia od alkoholu, wyprowadzania chorego ze stanu przedawkowania, w chorobach umysłowych, w nietrzymaniu moczu, w kaszlu, w obrzęku płuc, biegunkach, depresji, w zaburzeniach pojmowania, w zaburzeniach układu oddechowego i układu trawiennego.

W badaniach biochemii opioidów zidentyfikowano dotychczas wiele opioidowych substancji endogennych i nieendogennych. W wysiłkach tych, istotne znaczenie miały badania nad wyjaśnieniem mechanizmu działania związków opioidowych, zwłaszcza w odniesieniu do opiatowych receptorów komórkowych i zróżnicowanych receptorów tkankowych.

Leki opioidowe zwykle klasyfikuje się na podstawie selektywności wiązania w stosunku do opiatowych receptorów komórkowych i zróżnicowanych receptorów tkankowych, z którymi to receptorami określony lek wiąże się jako ligand. Do takich receptorów zalicza się receptory mi (μ), delta (δ), sigma (σ), kappa (k).

Znane narkotyki opioidowe, takie jak morfina i jej analogi są selektywne w stosunku do receptora opioidowego mi. Receptory mi pośredniczą w znieczuleniu, depresji oddechowej i hamowaniu ruchliwości przewodu pokarmowego. Receptory kappa pośredniczą w znieczuleniu i uspokojeniu. Receptory sigma pośredniczą w wielu procesach biologicznych.

Istnienie opioidowego receptora delta jest odkryciem stosunkowo niedawnym, po którym wyizolowano i scharakteryzowano endogenne peptydy enkefalinowe będące ligandami dla tego receptora delta. Badania ostatniej dekady zaowocowały znaczącą wiedząc receptorze delta, jednak dotychczas nie wyłonił się jasny obraz jego funkcji. Receptory delta pośredniczą w analgezji jednak wydaje się, że nie hamują ruchliwości przewodu pokarmowego w sposób charakterystyczny dla receptorów mi.

Środki opioidowe często charakteryzuje się jako związki o działaniu agonistów lub antagonistów. Zarówno agoniści jak i antagoniści są substancjami, które rozpoznają dany receptor i wiążą się z nim, wpływając na szlaki biochemiczne/fizjologiczne (inicjując lub blokując je). Proces ten zwany jest transdukcją. Agoniści hamują lub tłumią uwalnianie neuroprzekaźnika w tkankach zawierających receptory, np. hamując odpowiedź na ból lub wpływając na inne procesy związane z tym uwalnianiem. Antagoniści również wiążą się z receptorami ale nie hamują uwalniania neuroprzekaźnika. Tak więc, antagoniści wiążą się z miejscami receptorowymi i blokują wiązanie z agonistą selektywnym w stosunku do tego samego receptora.

Jeśli chodzi o Ugandy specyficzne w stosunku do receptora, rozróżnienia agonistów i antagonistów receptorów delta dokonuje się na podstawie określenia ich aktywności w próbie stymulowania prądem elektrycznym nasieniowodu myszy, który na ogół uznaje się za

179 341 odpowiednia tkankę diagnostyczną dla receptora delta. Agonistów receptora mi charakteryzuje się natomiast na podstawie aktywności wykazywanej w próbie stymulowania prądem elektrycznym krętnicy świnki morskiej.

Znanych jest niewiele środków w zasadzie czystych, selektywnych w stosunku do receptora delta i za wyjątkiem antagonistów receptorów opioidowych delta ujawnionych przez Portoghese’go w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.816.586, wszystkie znane, selektywne w stosunku do receptora delta związki opioidowe są peptydami, włącznie z endogennymi enkefalinami i innymi endorfinami jak również z egzogennymi analogami peptydowymi. Poprzednio zsyntetyzowane egzogenne analogi peptydowe wykazują związane z ich budową peptydową różne wady związane ze stabilnością, potencjalnych odpowiednich dróg ich dostarczania jako leków i dystrybucji w tkankach in vivo.

Dotychczas badano różne fizjologiczne działania znanych peptydowych ligandów opioidowych a w tym działanie przeciwbólowe, depresję oddychania, działanie na układ trawienny, na funkcje umysłowe, emocjonalne, procesy pojmowania oraz działanie pośredniczące i modulujące inne procesy fizjologiczne.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.816.586 P.S. Portoghese ujawnił różne związki o działaniu antagonistów receptorów opioidowych delta o określonej strukturze. Ujawnione związki otrzymuje się przez sprzęganie układu pierścieniowego indolu, benzofuranu, benzopirazyny lub chinoliny z węglem pierścienia naltreksonu. Związki te są opisane jako posiadające unikalny profil działania antagonistów receptorów opioidowych, w tym wysoko selektywnych w stosunku do receptora opioidowego delta.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.518.711 J. Hruby i wsp. opisali cykliczne analogi enkefalin o wymuszonej konformacji. W tej grupie związków znajdują się zarówno agoniści jak i antagoniści receptora delta; autorzy podają, że spośród tych związków, związki o działaniu agonistów indukują efekty farmakologiczne i terapeutyczne, takie jak znieczulenie. Autorzy wywodzą, że antagoniści z grupy ujawnionych związków mogą mieć zastosowanie w leczeniu schizofrenii, choroby Alzheimera i zaburzeń układu oddechowego i sercowo-naczyniowego.

Poza wymienionymi wyżej pozycjami literaturowymi odnoszącymi się do związków opioidowych, znane są pokrewne do związków według niniejszego wynalazku poliarylopiperazyny opisane w różnych publikacjach wyszczególnionych poniżej.

S. Goenechea i wsp. w pracy: „Investigation of the Biotransformation of Meclozine in the Humań Body” (J.Clin.Chem.Clin.Biochem., 1988, 26, 2, 105-15) opisał doustne podawanie związku poliarylopiperazynowego w badaniach metabolizmu leku meclozine u ludzi.

Meuldermans W. i wsp. w pracy: „Plasma Levełs, Biotransformation and Excretion of Oxatomide in Rats, Dogs and Man” (Xenobiotica, 1984, 15, 6, 445-62) ujawnili badania metabolizmu, w tym poziomu w osoczu, biotransformacji i wydalania leku oxatomide.

T. Iwamoto i wsp. w pracy: „Effects of KB-27796, A New Calcium Antagonist, and Otłier Diphenylpiperazines on [³H]nitrendipine Binding” (Jpn.J.Phaimacol., 1988, 48, 2, 241-7) opisał działanie poliarylopiperazyny o określonej strukturze jako antagonisty wapnia.

K. Natsuka i wsp. w publikacji: „Synthesis and Structure-Activity Relationships of 1-Substituted 4-(l,2-diphenylethyl)piperazine Derivatives Having Narcoric Agonist and Anthagonist Activity” (J.Med.Chem., 1987, 30, 10, 1779-1787) ujawnili mieszaniny racemiczne i enancjomery pochodnych 1-podstawionej 4-[2-(3-hydroksyfenylo)-l-fenyloetylo]piperazyny.

W publikacji zgłoszenia patentowego europejskiego EP 458.160 opisane są podstawione pochodne difenylometanu jako środki przeciwbólowe i przeciwzapalne, w tym również związki, w których mostkowa grupa metylenowa (łącząca dwie reszty fenylowe) może posiadać jako podstawnik na węglu metylenowym grupę piperydynową lub piperazynyową.

W zgłoszeniu patentowym Południowej Afryki nr 8604522 ujawnione są N-podstawione aryloalkilo- i arylo-alkileno-podstawione związki aminoheterocykliczne, w tym pochodne piperydynowe, opisane jako użyteczne środki kardiologiczne, antyhistaminowe i anty-wydzielnicze.

W zgłoszeniu patentowym europejskim, EP nr 133.323 ujawnione są związki difenylometylopiperazyny użyteczne jako niesedatywne środki przeciwhistaminowe.

179 341

Istnieje ciągłe zapotrzebowanie na ulepszone związki opioidowe, zwłaszcza na związki pozbawione właściwości uzależniania i innych niepożądanych działań ubocznych wykazywanych przez opiaty konwencjonalne, takie jak morfina i peptydyna.

Wynalazek dotyczy związków difenylometylopiperazyny o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę fenylową posiadającą na jednym atomie węgla pierścieniowego podstawnik Y, który oznacza grupę karboksamidową, sulfonamidową lub aminometylową, Z oznacza grupę hydroksylową, G oznacza atom azotu, R² oznacza atom wodoru, R³ i R⁵ oznaczają grupę metylową R⁴ oznacza atom wodoru, R⁶ oznacza grupę -CH2-CH=CH2, R⁷ oznacza atom wodoru.

Korzystnie Y oznacza grupę karboksamidową, sulfonoamidową lub aminometylową.

Przedmiotem wynalazku są również związki difenylometylopiperazyny o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę fenylową posiadającą na jednym atomie węgla pierścieniowego podstawnik Y, który oznacza, umieszczoną w pozycji para lub meta na przyłączonym pierścieniu fenylowym, grupę karboksamidową o wzorze CONR⁹R¹⁰, w którym R⁹ oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Cg-alkilową a R¹⁰ oznacza grupę Ci-Cg-alkilową, fenylową, Z oznacza grupę hydroksylową, G oznacza atom azotu, R² oznacza atom wodoru, R³ i R⁵ oznaczają grupę metylową, R⁴ oznacza atom wodoru, R⁶ oznacza grupę -CH-CH=CH2, R⁷ oznacza atom wodoru.

Przedmiotem wynalazku są również związki wybrane z grupy obejmującej:

(±)-3-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-4-(metylosulfonylo) benzylo} -fenol;

(±)N-{4-[(aR*)-a-(2S*,5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo) benzoilo } -glicyloglicyna;

(±)-4-{(aR*)-a-[(2R*, 5S*)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}-N, Ndietylobenzamid;

cis-4- {a- [4-((Z)-2-butenylo)-3,5-dimetylo-1 -piperazynylo]-3 -hydroksybenzylo } -N, Ndietylobenzamid;

N,N-dietylo-4-{3-hydroksy-a-[cis-3,4,5-trójmetylo-l-piperazynylo]benzylo}benzamid;

N, N-dietylo-4-{3-hydroksy-(aR)-ix[(2S, 5S)-2,4,5-trójmetylo-l-piperazynylo]benzylo}benzamid;

N, N-dietylo-4-{3-hydroksy-(aR)-a[(2R, 5R)-2,4,5-trójmetylo-l-piperazynylo]benzylo}benzamid;

(±)-3-{(aR*)-a-[(2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]benzylo}fenol;

(±)-4-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo} benzamid;

(±)-4-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-alhlo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}-Netylo-N-(2-hydroksyetylo)-benzamid;

(±)-5-{(ccR*)^c-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}-3bromo-N, N-dietylo-2-tiofenokarboksamid;

(±)-3-{(R*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo](2-tienylo)metylo}fenol;

(±)-3-{(aS)-a-[(2S, 5R)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]benzylo}fenol;

(±)-3-{(R*)-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-(3-tienylo)metylo}fenol;

(±)-4-{(aR*)-a[(2S⁺, 5R*)-4-(cyjanometylo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo)-N, N-dietyło-benzamid (±)-3-{(R*)-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-(3-pirydylometylo}fenol;

(±)-4-{(aR*)-a[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}-N, N-dietylobenzenosulfonamidamid;

(±)-3-{(aR*)-a[(2S*, 5R*)-4-allilo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo)-Nmetylo-N-propylobenzamid;

(±)-3-{(aR*)-a[(2S*, 5R*)-4-allilo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo)-Netylo-N-metylo-benzamid;

(±)-3 - {(aR*)-a[(2S *, 5R* )-4-allilo)-2,5 -dimetylo-1 -piperazynylo] -3 -hydroksybenzylo)-Netylo-benzamid;

(±)-3-{(aR*)-a[(2S*, 5R*)-4-allilo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo)-Ncyklopropylo-N-metylobenzamid;

179 341 (±)-3-{(aR*)-4-(l-pirolidynylokarbonylo)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-benzylo}fenol; oraz dopuszczalna farmaceutycznie sól tego związku.

Przedmiotem wynalazku są również związki wybrane z grupy obejmującej:

3-{(R)-[(2S, 5R)-4-allilo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-(2-tienylo)metylo}fenol;

3-{(aR*)-a[(2S*, 5R*)-4-allilo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo)-N, Ndietylobenzamid;

3-{(aR)-a[(2S, 5R)-4-allilo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamid lub dopuszczalną farmaceutycznie sól tych związków.

Jeśli chodzi o formy enancjomeryczne, związki według wynalazku obejmują indywidualne enancjomery związków o wzorze 1 występują w postaci pojedynczych form zasadniczo wolnych od drugiego enancjomeru oraz w mieszankach (w mieszaninach par enancjomerycznych i/lub w mieszaninach wielu form enancjomerycznych).

Związki według wynalazku wykazują selektywność wiązania z receptorem/receptorami. Zależnie od struktury i stereospecyficzności konkretnego związku, mogą one wykazywać zdolność wiązania z receptorami należącymi do grupy receptorów delta, mi, kappa, sigma i kombinacji tych receptorów.

Wiele związków według wynalazku wykazuje aktywność agonistów receptorów delta, co wiąże się z pośredniczeniem w znieczuleniu. Inne związki według wynalazku wykazują aktywność antagonistów receptorów delta, co jest szczegółowiej opisane w dalszej części opisu. Jeszcze inne związki według wynalazku wykazują aktywność w stosunku do receptorów mi, a zwłaszcza, w niektórych przypadkach, mieszaną aktywność w stosunku do receptorów mi i receptorów delta.

Przykładowymi związkami według wynalazku są zsyntetyzowane związki. Dla ułatwienia ich identyfikacji, w dalszej części opisu, każdemu związkowi nadano liczbę kolejną przyporządkowaną podanej nazwie chemicznej.

1. (±)-3-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-4-(metylosulfonylo] benzylojfenol

2. (±)-4-{(aR*)-a-[(2R*,5S*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}N, N-dimetylobenzenosulfonamid

3. (±)-4-{(ctR*)-a-[(2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}N, N-dietylobenzenosulfonamid

4. N-{4-[-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo) benzolilo} -glicyloglicyna

5. (±)-{4-[-{(aR*)-a-[(2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dnnetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo} -N, N-dietylobenzamid

6. (±)-{4-[-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo} -N, N-dietylobenzamid

7. (±)-{4-[-{(oR*)-a-[(2S*, 5R*)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}-N, Ndietylobenzamid

8. (±)-4-{(aR*)-a-[(2R*, 5S*)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}-N, N-dietylobenzamid

9. cis-4- {a- [4-((Z)-2-butenylo)-3,5-dimetylo-1 -piperazynylo]-3-hydroksybenzylo} -N, N-dietylobenzamid

10. (±)-3-{(aR*)-a-[(2R*, 5S*)-4-alhlo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]A-bromobenzylo}-fenol

11. (±)-3-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-aihlo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]R-bromobenzylo}-fenol

12. N,N-dietylo-4-[3-hydroksy-a-(cis-3,4,5-trójmetylo-l-piperazynylo)benzylo]benzamid

13. Kwas (±)-4-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}benzoesowy

14. N, N-dietylo-4-(3-hydroksy-(aR)-a((2S, 5S)-2,4,5-trójmetylo-l-piperazynylo)benzylo} benzamid

15. N, N-dietylo-4- {3 -hydroksy-(aR)-a[(2R,5R)-2,4,5-trójmetylo-1 -piperazynylo]benzylo} benzamid

16. N-(4-{(aR*)-a-[(2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo}-3-hydroksybenzylo] benzoilo)-L-fenyloalanylo-L·-leucyna

17. (±)-3-{(aR*)-a-[(2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l -piperazynylo]benzylo}fenol

18. (±)-4-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo} benzonitryl

19. Kwas (±)-4-{(aR*)-a-[(2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dimctylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo} benzoesowy

20. (±)-4-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo} benzamid

21. (±)-4-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}N-etylo-N-(2-hydroksyetylo)benzamid

22. (±)-5-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}3-bromo-N,N-dietylo-2-tiofenokarboksamid

23. (±)-3-{(R*)-a[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-(2-tienylo)metylo}fenol

24. (±)-3-{(aR*)-a.[(2S*,5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-(2-tiazolilo)metylo} fenol

25. (±)-3-{(R*)-a-[(2S*,5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-pipera2ynylo](4-bromo-2-tienylo)metylojfenol (+)-3-{(aS)-a[(2S, 5R)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]benzylo}fenol

27. (±)-3-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}N, N-dietylobenzamid

28. (±)-3-{(R*)-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-(3-tienylo)metylo}fenol

29. (±)-3-{(R*)-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-(2-tienylo)rnetylo}fenol

30. (±)-4-{(aR*)-a[(2S*,5R*)-4-(cyjanometylo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamid

31. (±)-3-{(R*)-[(2S*,5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-(3-pirydylometylo}fenol

32. (±)-3-{(aR*)-a[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-(3-hydroksybenzylo}N, N-dietylobenzamid

33. (+)-3-{(R*)-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-piiydylometylo}fenol

34. (±)-4-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l -piperazynylo]-3-hydroksybenzylo)N, N-dietylobenzenosulfonamid

35. (±)-3-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo)N-metylo-N-propylobenzamid

36. (±)-3-{(R* lub S*)-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-(2-tiazolilo)metylo)fenol

37. (±)-3-{(aR*)-<x-[(2S*, 5R*>4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo-Netylo N-metylobenzamid

38. (±)-3-{(aR*)-a[(2S*, 5R*)-4-allilo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo-N, N-dimetylobenzamid

39. (±)-3-{(aR*)-a[(2S*, 5R*)-4-allilo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo)-Netylobenzamid

40. (±)-3-{(aR*)-a[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenz}do)-Ncyklopropylo-N-metylobenzamid

41. (±)-3-{(aR*)-4-(l-pirolidynylokarbonylo)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo] -benzylo} fenol

Związki o ogólnym wzorze 1 i wyszczególnione przykładowe związki (1-41) wykazują przydatność jako egzogenne związki kombinacyjne, łączące się z receptorem, to jest, związki użyteczne do wiązania z receptorem takim jak receptor delta, receptor mi, receptor sigma, receptor kappa albo z dwoma lub większą ilością tych receptorów. Taki związek kombinacyjny może być koniugatem w parze agonista/antagonista stosowanym w badaniach transakcji funkcji neuroprzekaźników w odpowiednich układach komórkowych lub zróżnicowanych układach tkankowych. Poza próbami oznaczania receptorów, różnicowego wiązania i specjalnych zastosowań do celów monitorowania i oceny na poziomie komórkowym, tkankowym i ustrojowym, związki według wynalazku w różny sposób wykazują cechy szczególnej aktywności biologicznej, co nadaje im użyteczność jako środków leczniczych w różnych stanach fizjologicznych i patologicznych.

179 341

Związki według wynalazku obejmują różne rodzaje agonistów, pośredniczących w analgezji oraz takich, które są użyteczne do leczenia biegunki, depresji, stanów nietrzymania moczu, chorób umysłowych, kaszlu, obrzęku płuc, zaburzeń układu trawiennego, uszkodzeń kręgosłupa i uzależnienia od leków.

Związki według wynalazku wykazują również aktywność antagonistów, która może okazać się użyteczna przy ich stosowaniu jako koniugatów agonistów do oznaczeń neuroprzekaźników oraz do leczenia alkoholizmu i przedawkowania narkotyków opiatowych; związki te obejmują również inne rodzaje agonistów.

Ponadto, w przypadkach, w których występuje lub jest podejrzewana degeneracja lub dysfunkcja receptorów opioidowych, w stanach chorobowych, gdzie zaangażowana jest tkanka łub pewne loci komórkowe, znakowane izotopowo wersje związków opioidowych według wynalazku znajdują zastosowanie do diagnozowania i obrazowania, np. do technik diagnostycznych opartych na tomografii pozytronowej emisyjnej (PET) mózgu.

Jak wspomniano powyżej, miejsca receptorów opioidowych są to loci występujące na komórkach, rozpoznające i wiążące opiaty i leki opioidowe, które z kolei wpływają na sekwencje reakcji biochemicznych/fizjologicznych zwane transdukcją (inicjują je lub blokują).

Jeśli chodzi o nie-peptydowe środki opioidowe objęte wynalazkiem, w zależności: struktura, aktywność dla różnych związków objętych ogólnym wzorem 1 są bardzo rozbieżne i już niewielkie różnice, takie jak zmiany budowy stereochemicznej mogą powodować odmienny wpływ na transdukcję. Tak więc, wzór 1 obejmuje związki z rodzaju agonistów oraz związki z rodzaju antagonistów. Ponadto, doświadczenia empiryczne z zastosowaniem związków według wynalazku dostarczają mocnego dowodu na istnienie podtypu receptora delta w mózgu, różniącego się od receptora delta z nasieniowodu myszy.

W konsekwencji istnienia takich podtypów receptora delta, w niektórych przypadkach jako indykatorów aktywności agonisty lub antagonisty pewnych specyficznych związków według wynalazku należy zastosować inne metody oznaczania lub techniki skriningu, wiązania z receptorem, np. testy skriningu znieczulenia zamiast próby z nasieniowodem myszy.

Jeśli chodzi o agonistów receptorów mi, ich aktywność w zasadzie daje się odróżnić i zmierzyć w próbie stymulowania elektrycznego krętnicy świnki morskiej.

Do szczególnie korzystnych związków z podanej powyżej listy przykładowych 41 związków należą związki: 1, 4, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 20, 21, 22, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 36, 35, 37,38, 39,40 i 41 oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.

Szczególnymi przykładami związków szeroko opisanych powyżej są trzy związki będące przedmiotem wynalazku, o strukturze chemicznej przedstawionej wzorami 2 (związek „A”), 3 (związek „B”) i 4 (związek „C”). Te związki A, B i C są wysoce selektywnymi Ugandami receptorów opioidowych.

Związek A, 3-{(R)-[(2S, 5R)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-(2-tienylo)metylo}fenol, jest w przeważającym stopniu agonistą receptora mi i może znaleźć zastosowanie np. do znieczulenia chirurgicznego.

Związek B, 5-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}-3-bromo-N, N-dietylo-2-tiofenylokarboksamid, jest zasadniczo agonistą receptora delta i może być stosowany w analgezji nadoponowej.

Związek C, 3-{(aR)-a-[(2S, 5R)-4-allilo-2,5dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}N, N-dietylo benzamid, jest mieszanym agonistąreceptorów mi i delta o zastosowaniu w analgezji, zwłaszcza do znieczulenia chirurgicznego i/lub pooperacyjnego.

Powyższe związki korzystnie wytwarza się w zasadniczo czystej formie enancjomerycznej, z czystością enancjomeryczną co najmniej 90% nadmiaru enancjomerycznego (EE), korzystnie co najmniej 95% EE, korzystniej co najmniej 98% EE a najkorzystniej co najmniej 99% EE. Wartości nadmiaru enancjomerycznego stanowią ilościową miarę nadmiaru procentowej zawartości głównego izomeru w stosunku do procentowej zawartości mniejszego izomeru tam obecnego. Można je łatwo oznaczyć odpowiednimi metodami znanymi w stanie techniki, np. metodą chiralnej wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC), chiralnej chromatografii gazowej (GC), rezonansu magnetycznego jądrowego (NMR) z zastosowaniem chiralnych reagentów przesunięcia, i podobnymi metodami.

179 341

Właściwości związku C mieszanego powinowactwa do receptorów mi i delta oraz innych i pokrewnych związków objętych zakresem wynalazku są potencjalną znaczącą zaletą w stosunku do różnych znanych związków wiążących się z receptorem mu, obecnie stosowanych jako leki przeciwbólowe.

Ogromna większość obecnie stosowanych silnych środków przeciwbólowych takich jak morfiną fentanyl, meperydyną sufentanil, i kodeina są związkami wiążącymi się z receptorami mi. Dobrze wiadomo, że związki te, jakkolwiek wykazują wysoką skuteczność w opanowaniu bólu, posiadają towarzyszące działania uboczne, do których zalicza się dezorientację, osłabienie ostrości umysłu, sztywność mięśni i depresję oddychania oraz uboczne objawy odrzucanią takie jak nudności, wymioty, wstrząsy, drgawki i pocenie się. Tego typu objawy uboczne na ogół nie występują albo są przynajmniej słabiej wyrażone przy stosowaniu środków wiążących się z receptorami delta pośredniczącymi w znieczuleniu. Tak więc, użycie związków według wynalazku wiążących się z mieszanymi receptorami mi i delta może zmniejszyć lub nawet wyeliminować działania uboczne normalnie towarzyszące użyciu związków wiążących się z receptorami mi.

Związek A przygotowany w formie czystego enancjomeru wykazuje silne działanie przeciwbólowe związane z receptorem mi, porównywalne do fentanylu, wiodącego analgetyku opiatowego mi stosowanego do znieczuleń chirurgicznych. Porównawcze badania na szczurach związku A i fentanylu uwzględniające wpływ na oddychanie i znieczulenie wykazały podobne profile aktywności i czasu działania. Dodatkowo, związek A okazał się znacznie bezpieczniejszy niż fentanyl przy stosowaniu w wyższych (równoważnych) dawkach.

Związek B jest agonistą receptora opioidowego delta. Środki tego typu wywołują analgezję na poziomie rdzenia kręgowego. Analgetyki rdzeniowe, takie jak lidokaina i morfina stwarzają niebezpieczeństwo działań ubocznych w wyniku wycieku z komory rdzeniowej na obwód. W przeciwieństwie do tego, związek B nie wywołuje wyraźnych działań ubocznych przy podaniu obwodowym szczurom i myszom. Brak takich działań ubocznych nadąje większą użyteczność związkowi B i pokrewnych pochodnych według wynalazku w znieczuleniu rdzeniowym.

Związek C, jak podano powyżej, jest enancjomerycznie czystym analgetykiem wykazującym agonizm zarówno w stosunku do receptorów opioidowych mi jak i delta. W doświadczeniach na gryzoniach związek C wykazał siłę działania przeciwbólowego porównywalną z morfiną będącą analgetykiem typu mi ale wywoływał znacznie słabiej wyrażone, sztywność mięśni i depresję oddychania. Ponadto, badania na gryzoniach wykazały, że związek C jest pozbawiony aktywności pro-drgawkowej jaka może być związana z pokrewnymi strukturalnie czystymi agonistami delta.

Związki 1 do 41 podane powyżej jako przykłady związków według wynalazku obejmują związki wykazujące znaczną siłę działania w próbie wiązania receptora (na mózgu szczura), związki aktywne głównie w stosunku do jendego lub drugiego z podtypów receptorów delta oraz związki wykazujące powinowactwo do receptorów mi i delta.

Próba wiązania z receptorem i test znieczulenia wykazują, że związki będące przedmiotem wynalazku w różny sposób pośredniczą w znieczuleniu, zależnie od wielu różnorodnych bodźców i zaburzeń fizjologicznych. To jest z kolei dowodem na wysoki stopień złożoności funkcji przewodzenia nerwowego zależnych od bodźców odpowiedzi związanych z różnymi receptorami opioidowymi, w tym z receptorami mi, delta i podtypami receptorów delta.

Jak wynika z powyższego opisu, związki będące przedmiotem wynalazku posiadają szeroką przydatność w leczeniu wielu różnych stanów i zaburzeń fizjologicznych. Związki według wynalazku znajdują więc zastosowanie do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia lub profilaktyki tego typu stanów i zaburzeń fizjologicznych. Poza wymienionymi zastosowaniami leczniczymi, inne zastosowania związków według wynalazku obejmują leczenie zaburzeń oskrzelowych, takich jak astma, rozedma i bezdech.

Endogenne opioidy, takie jak enkefaliny i endorfiny i ich układy neurologiczne zidentyfikowano w związku z różnymi zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego, takimi jak zachowania przymusowe, depresji, psychozy i podobne. Środki agonistyczne i antagonistyczne, zawierające związki będące przedmiotem wynalazku są użyteczne w zwalczaniu takich schorzeń.

179 341

Różne rodzaje agonistów i antagonistów będących związkami według wynalazku mogą równie znaleźć zastosowanie do leczenia uzależnienia lekowego (opioidowego/narkotycznego), a zatem mogą zastąpić metadon lub inne konwencjonalne środki stosowane w programach leczenia odwykowego, jako, że konwencjonalne środki stosowane w leczeniu odwykowym posiadają działania uboczne i inne cechy niekorzystne, stanowiące przeciwwskazania lub ograniczające ich użycie.

W odniesieniu do leczenia uzależnienia narkotykowego skutecznymi związkami objętymi szerokim zakresem wynalazku należy zaznaczyć, że metadon jest opioidem wiążącym się z receptorem mi o działaniu podobnym do morfiny co oznacza, że sam metadon daje niebezpieczeństwo uzależnienia. Lek ten jest stosowany w „terapii podtrzymującej” narkomanów opiatowych w taki sposób, że chorzy ci utrzymują się w stanie funkcjonowania przy zaspokojeniu ich potrzeb narkotycznych bardziej bezpieczną, nie-kryminalną drogą. W tym aspekcie, związki według wynalazku mogą znaleźć zastosowanie zastępując lub stanowiąc uzupełnienie obecnie stosowanego leczenia uzależnienia od narkotyków polegającego na podawaniu naltreksonu, metadonu, klonidyny i podobnych leków.

Niektóre związki wchodzące w zakres wynalazku mają zastosowanie do miejscowego znieczulenia, takiego jak znieczulenie rdzeniowe a niektóre mogą być użyteczne w hamowaniu apetytu i w podobnych zastosowaniach.

Związki według wynalazku obejmują wiele różnych związków będących agonistami podgrupy receptorów opioidowych delta w próbie na nasienie wodzie myszy jak również związki będące antagonistami tego podtypu receptorów delta. Do związków według wynalazku należą również związki, które są agonistami łub antagonistami receptorów delta w mózgu, które na podstawie badań empirycznych wydają się być innym podtypem receptorów delta niż receptory delta w nasieniowodzie myszy. Znaczna ilość związków według wynalazku o wzorze ogólnym i wykazuje aktywność albo agonistów albo antagonistów w stosunku do obydwu podtypów tych receptorów. Wiele z tych związków wykazuje wysoką aktywność w stosunku do receptora opioidowego mi, albo wiążąc się wyłącznie w receptorami mi albo wykazując aktywność związków wiążących się w sposób mieszany zarówno z receptorami mi jak i delta. Jeszcze inne związki według wynalazku wykazują znaczne powinowactwo do receptorów sigma.

W testach in vitro na aktywność agonistów/antagonistów, takich jak testy powinowactwa wiązania z receptorem i testy hamowania stymulowanych prądem elektrycznym skurczy mięśniowych, związki według wynalazku wykazują siłę działania w zakresie od stężeń nanomolowych do mikromolowych, zależnie od konkretnego oznaczanego związku.

Do szczególnie korzystnych difenylometylopiperazyn według wynalazku należą opisane powyżej związki A-C oraz związki H-K o wzorach odpowiednio 5, 6, 7 i 8.

Związek H (wzór 5) wykazuje aktywność agonisty receptorów delta, co wskazuje na to, że związek ten powinien uczestniczyć w procesach analgezji z tą samą skutecznością jak delta-opioidowe związki peptydowe.

Związki I i K (wzory 6 i 8), poza działaniem na receptory opioidowe delta, posiadają znaczną aktywność agonistów receptora opioidowego mi (wiążącego morfinę). Związki te, w dodatku do profilu wielo-receptorowego są silnymi środkami przeciwbólowymi i mogą wykazywać aktywność morfmo-podobnąprzy obniżonej depresji oddechowej.

Związek J (wzór 7) posiada silną aktywność agonisty receptora delta.

Związki według wynalazku wykazują działanie terapeutyczne, w tym, między innymi działanie przeciwbólowe i są użyteczne w leczeniu zwierząt, zwłaszcza ssaków, w tym również ludzi, w stanach, w których wymagane jest znieczulenie bólu.

Sposobem uzyskania odpowiedzi przeciwbólowej u zwierzęcia wymagającego takiego leczenia jest podanie temu zwierzęciu związku o wzorze 1 w dawce wywołującej analgezję.

Ponadto, różne związki według wynalazku posiadające odpowiednią użyteczność terapeutyczną mogą być z powodzeniem stosowane do leczenia stanów takich jak: stany uzależnienia/przedawkowania leków i alkoholu, zaburzenia umysłowe, emocjonalne i zaburzenia pojmowania, kaszel, obrzęk płuc oraz zaburzenia układu trawiennego. Odpowiednio, stosowanie związków według wynalazku umożliwia leczenie zwierząt znajdujących się w wymienionych powyżej stanach i wymagających takiego leczenia; sposób ten polega na podaniu

179 341 zwierzęciu skutecznej ilości związku według wynalazku wykazującego działanie terapeutyczne w danym stanie chorobowym.

Leczeniu związkami według wynalazku poddaje się zarówno ludzi jak i inne zwierzęta (np. ptaki, psy, koty, bydło, konie), korzystnie jednak leczenie to stosuje się u ssaków a najkorzystniej u ludzi.

Zależnie od konkretnego stanu wymagającego leczenia, zwierzętom podaje się związki o wzorze 1 w odpowiedniej, skutecznej leczniczo i bezpiecznej dawce, którą można łatwo określić znanymi metodami nie wymagającymi nadmiernych badań eksperymentalnych.

W zasadzie, dla uzyskania korzyści terapeutycznej, w tym również w leczeniu stanów opisanych powyżej, związki o wzorze 1 podaje się w dawkach mieszczących się w zakresie od 1 pg do 100 mg/kg wagi ciała osobnika przyjmującego/dzień, korzystnie w zakresie od 10 pg do 50 mg/kg wagi ciała/dzień a najkorzystniej w zakresie od 10 pg do 50 mg/kg wagi ciała/dzień. Żądaną dawkę korzystnie ordynuje się w postaci dwu, trzech, czterech, pięciu, sześciu lub większej ilości dawek podzielonych, podawanych w odpowiednich przedziałach czasu w ciągu całego dnia. Te dawki podzielone mogą być podawane w postaci jednostkowych form dawkowania, zawierających np. od 10 pg do 1000 mg, korzystnie od 50 pg do 500 mg a najkorzystniej od 50 pg do 250 mg składnika aktywnego w danej formie jednostkowej. Alternatywnie, jeśli wymaga tego stan osobnika przyjmującego, dawki te można podawać w postaci infiizji ciągłych.

Sposób podawania i formy leku będą miały oczywiście wpływ na ilości terapeutyczne związków, wymagane i skuteczne w danym zastosowaniu leczniczym.

Przykładowo, dla tego samego składnika aktywnego, dawki podawane doustnie są zazwyczaj co najmniej dwukrotnie do 10-krotnie większe od dawek stosowanych parenteralnie. Przy podawaniu doustnym w celu wywołania znieczulenia bólu, poziomy dawek dla związków według wynalazku wiążących się z receptorem mi kształtują się w granicach od 5 do 200 mg/70 kg wagi ciała/dzień. Wielkości dawek leków podawanych dooponowo wynoszą na ogół około 10% poziomu wielkości dawek przy podawaniu parenteralnym. W tabletkowych formach dawkowania typową wielkością dawki środka aktywnego wywołującego znieczulenie jest dawka mieszcząca się w zakresie od 10 do 100 mg/tabletkę.

Związki o wzorze 1 podaje się jako takie oraz w formie dopuszczalnych farmaceutycznie ich soli.

Przykłady dopuszczalnych farmaceutycznie soli związków o wzorze 1 obejmują sole pochodzące od odpowiednich zasad, takich jak sole metali alkalicznych (np. sodowe i potasowe), metali ziem alkalicznych (np. wapniowe i magnezowe), amoniowe i NX4⁺, gdzie X oznacza grupę Ci-C4-alkilową. Dopuszczalne farmaceutycznie sole grupy aminowej obejmują sole: z organicznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak kwas octowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, laktobionowy i bursztynowy; z organicznymi kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas metanosulfonowy, etanosulfonowy, izotionowy, benzenosulfonowy i p-toulenosulfonowy oraz z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy i sulfaminowy. Farmaceutycznie dopuszczalne sole związków posiadających grupę hydroksylową składają się z anionu tego związku w kombinacji z odpowiednim kationem takim jak Na⁺, NH/ albo ΝΧ/ (gdzie X oznacza przykładowo grupę Ci-C4-alkilową).

Do celów terapeutycznych, sole związków o wzorze 1 będą farmaceutycznie dopuszczalne, to znaczy, będą to sole pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu lub zasady. Jednakże sole kwasów łub zasad, które nie są farmaceutycznie dopuszczalne mogą również znaleźć zastosowanie, np. do wytwarzania lub oczyszczania związku farmaceutycznie dopuszczalnego. Wszystkie sole, niezależnie od tego czy pochodzą czy nie pochodzą z kwasu lub zasady farmaceutycznie dopuszczalnej wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.

W weterynarii i do zastosowań w medycynie ludzkiej stosuje się również środki farmaceutyczne, zawierające jako składnik aktywny jeden lub większą ilość związków według wynalazku a także stosuje się związki według wynalazku, takie jak związki objęte opisanym powyżej wzorem 1 do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenia lub zapobiegania stanom i zaburzeniom opisanym powyżej.

179 341

W takich środkach farmaceutycznych i medycznych składnik aktywny stosuje się korzystnie razem z jednym lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i ewentualnie z innymi składnikami leczniczymi. Nośniki te muszą być farmaceutycznie dopuszczalne w tym sensie, że nie mogą powodować niezgodności z innymi składnikami i być szkodliwe dla osobnika przyjmującego. Składnik aktywny wprowadza się w ilości niezbędnej do wywołania żądanego efektu farmakologicznego, co opisano powyżej i w ilości wymaganej do osiągnięcia żądanej dawki dziennej.

Formy dawkowania obejmują formy dostosowane do stosowania parenteralnego i nieparenteralnego; określone drogi podawania obejmują: doustną, doodbytniczą, miejscową, donosową, oczną, podskórną, domięśniową, dożylną, transdermalną, dooponową, dostawową, dotętniczą, podpajęczynową, dooskrzelową, do naczyń chłonnych i dopochwową. Korzystne są formy dawkowania przystosowane do podawania parenteralnego.

Jeśli składnik aktywny stosuje się w formach zawierających ciekły roztwór to korzystnie formy te stosuje się parenteralnie. Jeśli składnik aktywny stosuje się w formach zawierających ciekłe zawiesiny albo występujących w postaci proszku, w zgodnych biologicznie nośnikach to korzystnie formy te stosuje się doustnie, doodbytniczo lub dooskrzelowo.

Jeśli składnik aktywny stosuje się bezpośrednio w postaci proszku, wówczas dogodną drogą podania jest podanie doustne. Alternatywnie można go podawać dooskrzelowo, przez nebulizację tego proszku w gazie nośnikowym, z którym tworzy gazową dyspersję wdychaną przez pacjenta wraz ze strumieniem dostarczanym z odpowiedniego nebulizatora.

Do celów niektórych zastosowań może być korzystne podawanie składnika aktywnego w formie „kierowanej”, uzyskanej przez kapsułkowanie tego składnika w liposomach lub w innym środowisku zapewniającym otoczenie go kapsułką albo przez związanie składnika aktywnego np. wiązaniem kowalencyjnym, schelatowaniem lub przez związanie go wiązaniami koordynacyjnymi z odpowiednią cząsteczką biologiczną, takąjak białko, lipoproteina, glikoproteina lub polisacharyd.

Formy użytkowe zawierające jako środek aktywny związki według wynalazku dogodnie przygotowuje się w postaci jednostkowych form dawkowania wytwarzanych metodami znanymi w technologii farmaceutycznej. Generalnie, metody te obejmują etap łączenia związku aktywnego z nośnikiem, który składa się z jednej lub większej ilości substancji pomocniczych. Na ogół, formy te wytwarza się przez jednorodne i dokładne połączenie związku aktywnego z ciekłym nośnikiem, dokładnie rozdrobnionym stałym nośnikiem lub z obydwoma na raz a następnie, o ile to potrzebne, ukształtowanie produktu w żądaną formę dawkowania.

Formy farmaceutyczne związków według wynalazku dostosowane do podawania doustnego przygotowuje się w postaci odrębnych jednostek, takich jak kapsułki, saszetki, tabletki lub pastylki romboidalne, przy czym każda zawiera określoną ilość składnika aktywnego w postaci proszku lub granulatu; można również przygotowywać zawiesiny w środowisku wodnym lub nie-wodnym, takim jak syrop, eliksir, emulsja lub wywar.

Tabletki wytwarza się przez kompresję lub wytłaczanie, ewentualnie z dodatkiem jednego lub większej ilości środków pomocniczych. Tabletki prasowane przygotowuje się przez kompresję w odpowiednim urządzeniu, przy czym składnik aktywny podaje się w postaci łatwo zsypywalnej, takiej jak proszek lub granulat, ewentualnie zmieszany ze środkiem wiążącym, ułatwiającym rozpad, poślizgowym, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem powierzchniowo czynnym lub antystatycznym. Tabletki wytłaczane zawierające mieszaninę sproszkowanego składnika aktywnego z odpowiednim nośnikiem wytwarza się przez wytłaczanie w odpowiednim urządzeniu.

Syrop sporządza się przez dodanie związku aktywnego do stężonego wodnego roztworu cukru, np. sacharozy, do którego to roztworu dodaje się ponadto składniki dodatkowe, takie jak środki zapachowe, odpowiednie środki konserwujące, środki opóźniające krystalizację cukru i środki ułatwiające rozpuszczalność innych składników, takie jak alkohole polihydroksylowe, np. glicerol lub sorbitol.

Formy przeznaczone do podawania parenteralnego dogodnie stanowią sterylne, wodne preparaty składnika aktywnego. Korzystnie są one izotoniczne z krwią osobnika przyjmującego (np. są to roztwory w soli fizjologicznej). Formy te mogą zawierać środki suspen

179 341 dujące i zagęszczające oraz liposomy lub inne układy mikrocząsteczkowe, tak zaprojektowane, aby dostarczały związek do składników krwi lub jednego lub większej ilości narządów. Formy te przygotowuje się w postaci dawek jednostkowych lub w postaci wielodawkowej.

Aerozole donosowe zawierają oczyszczone wodne roztwory składnika aktywnego ze środkami konserwującymi i nadającymi izotoniczność roztworu. Formy te doprowadza się do wartości pH i izotoniczności zgodnej z błonami śluzowymi nosa.

Formy do podawania doodbytniczego przygotowuje się w postaci czopków z odpowiednim nośnikiem, takim jak masło kakaowe, uwodornione tłuszcze lub uwodornione tłuszczowe kwasy karboksylowe.

Formy oczne wytwarza się podobnie jak aerozole donosowe, z tym, że wartości pH i izotoniczności ustawia się tak, aby nie drażniły oka.

Formy do stosowania miejscowego sporządza się przez rozpuszczenie lub zawieszenie składnika aktywnego w jednym lub w większej ilości mediów takich jak olej mineralny, nafta, alkohole poliwodorotlenowe lub inne podstawy stosowane do miejscowych form farmaceutycznych.

Formy transdermalne wytwarza się przez wprowadzenie środka aktywnego do nośnika tiksotropowego lub galaretowatego, takiego jak nośnik celulozowy, np. na podstawie metylocelulozy lub hydroksyetylocelulozy i umieszczenie wytworzonej masy w materiale transdermalnym dostosowanym do kontaktu skórnego.

Poza wymienionymi środkami pomocniczymi, formy użytkowe mogą również zawierać jedną lub większą ilość dodatkowych substancji pomocniczych dobranych spośród rozcieńczalników, buforów, środków zapachowych, środków wiążących, ułatwiających rozpad, środków powierzchniowo czynnych, środków zagęszczających, poślizgowych, konserwujących (w tym antyutleniaczy) i podobnych.

Związek o wzorze 1 zdefiniowany powyżej, w którym G oznacza azot, bądź dopuszczalne farmaceutycznie sole wytwarza się sposobem składającym się z następujących etapów:

(A) alkilowania piperazyny o wzorze 10 środkiem alkilującym o wzorze 9, gdzie Ar, R²R⁷, Y i Z mają znaczenie podane w definicji wzoru 1, a ponadto, o ile to wskazane, Z może być chroniony odpowiednią grupą ochronną, taką jak grupa tert-butylodimetylosililowa a X¹oznacza odpowiednią grupę łatwo odszczepialną, taką jak chlorek, bromek, toluenosulfonian ([CH₃(C₆H4)SO3-], metylosulfonian (CH₃SO₃-) lub inną znaną grupę tego typu, lub (B) transformacji związku o wzorze 11, gdzie znaczenie podstawnika Y podane w definicji wzoru 1 jest ograniczone do reaktywnego chlorowca (np. bromu lub jodu) a Ar, R²-R⁶, Z mają znaczenie podane w definicji wzoru 1, a ponadto, o ile to wskazane, Z może być chroniony odpowiednią grupą ochronną, taką jak grupa tert-butylodimetylosililowa do związku o wzorze 1, gdzie G oznacza azot, R⁷ oznacza wodór a Y może oznaczać wszystkie grupy podane w definicji wzoru 1, zgodne z transformacją prowadzoną drogą reakcji podstawienia wobec metali z wytworzeniem pośrednich związków metaloarylowych, co umożliwia wprowadzenie nowych podstawników Y w miejsce zajmowane poprzednim podstawnikiem Y (reaktywny chlorowiec lub wodór).

Związek o wzorze 1, gdzie G oznacza azot można wytwarzać w reakcji środka alkilującego o wzorze 9 z piperazyną o wzorze 10 w rozpuszczalniku takim jak toluen lub acetonitryl. Grupa R⁶ przy piperazynie w związku o wzorze 10 może początkowo oznaczać wodór, a po reakcji z wytworzeniem związku o wzorze 1, gdzie G oznacza azot, a R⁶ oznacza wodór, związek o wzorze 1 można poddać alkilowaniu odpowiednim środkiem alkilującym R⁶-X\ gdzie R⁶ oznacza grupę -CH2-CH=CH2. Te środki alkilujące są dostępne w handlu lub można je wytwarzać metodami opisanymi w literaturze. Jako alternatywę do alkilowania środkiem alkilującym R⁶-X² można zastosować redukcyjne aminowanie, działając na związek o wzorze 1, gdzie G oznacza azot a R⁶ oznacza wodór odpowiednim, dostępnym w handlu aldehydem wobec środka redukującego takiego jak cyjanoborowodorek, w rozpuszczalnikach takich jak alkohole lub etery, wprowadzając żądaną grupę R⁶.

Związek o wzorze 1, gdzie G oznacza azot można również wytwarzać ze związku o wzorze 11 przez traktowanie go środkiem cyjanującym, takim jak cyjanek miedziawy, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid łub N-metylopirolidon, uzy

179 341 skując odpowiedni związek o wzorze 1, gdzie Y oznacza nitryl. Związek ten można następnie hydrolizować w środowisku alkalicznym lub w wodnym roztworze kwasu nieorganicznego do związku o wzorze 1, gdzie Y oznacza resztę kwasu karboksylowego. Ten kwas karboksylowy można następnie przeprowadzić w związek o wzorze 1, gdzie Y oznacza karboksamid (CONR⁹R¹⁰ lub CONR AB) zdefiniowany we wzorze 1 różnymi sposobami znanymi w stanie techniki takimi jak tworzenie chlorku kwasowego, (np. chlorkiem tionylu) lub przez utworzenie mieszanego bezwodnika (np. działając chloromrówczanem izobutylowym) albo przez wytworzenie aktywowanego estru w reakcji z konwencjonalnymi reagentami stosowanymi do sprzęgania peptydów (np. z dicykloheksylokarbodiimidem lub z heksafluorofosforanem benzotriazol-l-iloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowym; każdy z tych aktywowanych półproduktów można przeprowadzić w żądany karboksamid w reakcji z odpowiednią aminą (NHR⁹R¹⁰ lub NHR⁹ANR⁹H) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan lub dimetyloformamid. Podobnie, reakcja tych aktywowanych półproduktów z peptydem daje związki o wzorze 1, gdzie Y oznacza peptydowy koniugat karboksamidu.

Alternatywnie, związek o wzorze 1, gdzie Y oznacza grupę kwasu karboksylowego (lub sulfinowego) można wytwarzać bezpośrednio ze związku o wzorze 11 przez prowadzoną w niskiej temperaturze (np. -60°C do -78°C) wymianę reaktywnego chlorowca na metal w reakcji z odczynnikiem metaloorganicznym, takim jak n-butylolit lub aktywowaną postacią metalu takiego jak lit lub magnez.

Pośredni związek metaloorganiczny wytworzony ze związku o wzorze 11 można traktować odpowiednim chlorkiem karbamoilowym (C1CONR⁹R¹⁰) wytwarzając związek o wzorze 1, gdzie Y oznacza CONR⁹R¹⁰. Na związek o wzorze 11 można również działać metalem przejściowym jako katalizatorem, takim jak tetrakis(trójfenylofosfino)pallad wobec nadmiaru aminy i tlenku węgla, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran lub acetonitryl, uzyskując związek o wzorze 1, gdzie Y oznacza CONR^¹ .

Ewentualnie, na związki metaloorganiczne wytworzone powyżej można działać handlowymi środkami alkilującymi, takimi jak jodometan lub dimetylofarmamid, uzyskując związek o wzorze 1, gdzie Y oznacza odpowiednio alkil lub acyl. Związek o wzorze 1, gdzie Y oznacza resztę kwasu karboksylowego można ewentualnie przeprowadzić w związek o wzorze 1, gdzie Y oznacza resztę alkoksyaminokarbonylową, wykorzystując znaną reakcję przegrupowania Curtiusa, np. wytwarzając azydek acylowy przez dodanie azydku sodowego do chlorku kwasowego lub innej aktywnej formy kwasu karboksylowego, jak podano powyżej, i ogrzewając uzyskany azydek acylowy wobec odpowiedniego alkoholu.

Związek o wzorze 1 można uzyskać w postaci czystego pojedynczego enancjomeru na drodze klasycznego rozdziału czystym enancjomerycznie kwasem, takim jak kwas migdałowy lub przez wytworzenie łatwych do rozdzielenia diasteromerów, działając enancjomerycznie czystym środkiem derywatyzującym lub metodą chromatografii chiralnej lub na drodze enzymatycznego rozdziału związku o wzorze 1 lub jego odpowiedniej pochodnej bądź przez wytworzenie związku o wzorze 1 z enancjomerycznie czystych prekursorów, które same można otrzymać w formie czystych enancjomerów w podobny sposób.

Związki o wzorze 9 wytwarza się z odpowiednich alkoholi o wzorze 12 gdzie podstawnik Z jest chroniony odpowiednią grupą ochronną, metodami takimi jak chlorowcowanie chlorkiem tionylu lub odczynnikiem: trójfenylofosfina/czterobromek węgla albo prowadząc reakcję z chlorkiem metanosulfonylu lub z chlorkiem toluenosulfonylu w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan.

Piperazyny o wzorze 10 są dostępne w handlu lub można je otrzymać sposobami opublikowanymi w literaturze lub modyfikując te sposoby, wówczas, gdy R⁶ zmienia się przez odpowiednie alkilowanie środkami R⁶-X^r.

Związki o wzorze 11 wytwarza się przez alkilowanie piperazyny o wzorze 10 środkiem alkilującym o wzorze 13 w sposób podobny do opisanego powyżej alkilowania piperazyny. Środki alkilujące o wzorze 13 uzyskuje się z alkoholi o wzorze 14 sposobami podobnymi do opisanych powyżej dla związków o wzorze 9.

Alkohole o wzorach 12 lub 14 można wytwarzać w prowadzonej w niskiej temperaturze (-60°C do -78°C) reakcji addycji podstawionego związku metaloarylowego, wytworzonego ze

179 341 związków o wzorze 15 gdzie X² oznacza reaktywny chlorowiec (np. jod lub brom) sposobami opisanymi powyżej, do Z-chronionych benzaldehydów o wzorze 16 obejmujących związki, w których R⁷ oznacza wodór, uzyskując związki o wzorze 14.

Związki o wzorach 12 lub 14 można również wytwarzać w podobnej reakcji addycji Z-chronionego związku metalofenylowego pochodzącego ze związków o wzorze 18 obejmującego związki, w których R⁷ oznacza wodór (w tym przypadku uzyskuje się związki o wzorze 14) do aryloaldehydów o wzorze 17.

Związki o wzorach 15 do 17 i ich odpowiednio chronione pochodne są dostępne w handlu lub można je wytwarzać metodami literaturowymi.

Związek o wzorze 1 przeprowadza się w dopuszczalny farmaceutycznie w zwykły sposób, np. przez działanie odpowiednim kwasem. Sól związku o wzorze 1 można przeprowadzać w macierzysty związek, np. w reakcji hydrolizy.

Na podstawie powyższego opisu i ogólnych zasad syntezy można stwierdzić, że do wytwarzania związków difenylometylopiperazyny według wynalazku można zastosować różne drogi syntezy, co z łatwością stanie się oczywiste dla specjalistów z tej dziedziny.

Ilustratywne syntetyczne sposoby wytwarzania związków objętych przedmiotem wynalazku podane są poniżej jedynie przykładowo. Jest zrozumiałe, że związki te można wytwarzać wieloma innymi drogami i metodami syntezy.

Jeśli procedury syntezy zastosowane do wytwarzania związków według wynalazku jako produkty reakcji dają mieszaniny racemiczne, to takie mieszaniny racemiczne można rozdzielić odpowiednimi znanymi sposobami, np. przez utworzenie soli diastereomerycznych z czystymi enancjomerycznie kwasami karboksylowymi, przez chiralny rozdział chromatograficzny, przez rozdział enzymatyczny albo innym, odpowiednim konwencjonalnym sposobem.

Na schemacie 1 podana jest przykładowa droga syntezy (±)-4-{(aR*)-a[(2S*, 5R*)-4allilo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamidu, w dalszej części opisu nazwanego związkiem L i jego rozdział na poszczególne enancjomery, co jest szczegółowiej opisane w przykładzie VI. Ten schemat syntezy i metodologia rozdziału może być zastosowana do syntezy i rozdziału innych związków według wynalazku albo alternatywnie, specjaliści mogą użyć innych metodologii syntezy i/lub rozdziału.

W odniesieniu do schematu 1, wyjściowy alkohol benzhydrylowy można wytworzyć z 3-(t-butylodimetylosililoksy)bromobenzenu w reakcji przedstawionej na schemacie 2. Półprodukt również można otrzymać poprzez odpowiedni benzofenon, który z kolei wytwarza się przez addycję związku metaloorganicznego do 4-bromobenzonitrylu, według schematu 3.

Alternatywnie, podobne półprodukty można uzyskać w reakcji Friedela-Craftsa, przez acylowanie bromobenzenu odpowiednim kwasem Lewisa jako katalizatorem i stosując odpowiednią, trwałą w kwasie grupę ochronną R dla fenolu, co jest przedstawione na schemacie 4. (W reakcji Friedela-Craftsa można również wytwarzać orto-podstawiony izomeryczny alkohol benzhydrylowy).

Inne alternatywne drogi wytwarzania półproduktów polegają na kondensacji odpowiednio podstawionej piperazyny ze związkiem karbonylowym. Kondensacja z benzaldehydem powinna dawać sól amoniową wiążącą arylolit z utworzeniem związków benzhydrylopiperazynowych, gdzie X oznacza CONEt2 a Y oznacza CH2CH=CH2 albo X oznacza Br a Y oznacza CJ^CE^CFk jako mieszanin z ich diastereomerami lub zabezpieczonych prekursorów tych związków (schemat 5).

Podobnie, redukcyjne aminowanie odpowiedniego benzofenonu odpowiednią piperazyną może prowadzić do żądanego związku bezpośrednio (schemat 6).

Związek L można również syntetyzować alternatywnymi drogami syntezy przedstawionymi na schematach 7 i 8.

Reagent N-allilo-trans-2,5-dimetylopiperazynowy użyty w schemacie syntezy 8 dogodnie wytwarza się sposobem podanym na schemacie 9.

Chiralny sposób syntezy użyty do wytwarzania benzhydrylopiperazyn przedstawiony jest na schemacie 10. Jeśli na czystą enancjomerycznie N-allilo-trans-2,5-dimetylopiperazynę działa się racemicznym chlorkiem benzhydrylu to powstaje mieszanina dwóch czystych enancjomerycznie diastereoizomerów, które można rozdzielić metodami konwencjonalnymi, takimi jak chromatografia lub frakcjonowana krystalizacja.

Tę N-allilo-trans-2,5-dimetylopiperazynę można przykładowo uzyskać w postaci czystego enancjomeru sposobem zilustrowanym na schemacie 11.

Związek L syntetyzuje się ponadto drogą syntezy poprzez nitryl. Jako środek nitrylujący stosuje się cyjanek miedziawy. Synteza ta jest przedstawiona na schemacie 12, na którym reagent BOP oznacza związek o wzorze 19.

Alternatywne sposoby wytwarzania związku L z odpowiedniego chlorowco-związku, są podane na schemacie 13.

Opisane powyżej sposoby są zilustrowane w przykładach technik syntetycznych, z powodzeniem stosowanych do wytwarzania związków takich jak związek L a także innych difenylometylopiperazyn według wynalazku poprzez odpowiednie lub analogiczne reagenty. Spośród przedstawionych powyżej syntetycznych metod wytwarzania związku L, ze względów praktycznych korzystna jest droga poprzez nitryl, gdyż jest nieco bardziej wygodna niż pozostałe opisane sposoby.

Wybrane związki według wynalazku zidentyfikowane poniżej numerami przykładów, w których opisano ich syntezę, oznaczano w testach farmakologicznych in vitro na aktywność wobec receptorów opioidowych. Zastosowano różne układy receptorowe, w tym tkankę mózgową (receptor delta IC50 i receptor Mi IC50), nasieniowód myszy (ED50) i krętnicę świnki morskiej (ED50). Poniżej podane są procedury wykonywania oznaczeń.

Próby in vitro: Nasieniowody wypreparowywano z myszy i zawieszano między elektrodami platynowymi z naciągiem wynoszącym 0.5 g, w komorach-łaźniach zawierających modyfikowany bufor Krebsa o składzie (w milimolach): NaCl, 118; KC1 4.75; CaCh 2.6; KH2PO4 1.2; NaHCO₃ 24.5; glukoza 11. Bufor ten nasycano gazem o składzie: 95% tlenu i 5% dwutlenku węgla i utrzymywano w temperaturze 37°C. Tkanki stymulowano prądem elektrycznym o napięciu ponadmaksymalnym, seriami impulsów o częstotliwości 10 Hz przez 400 milisekund, przy czym czas między impulsami wynosił 10 sekund a czas trwania impulsów - 0.5 milisekundy.

Całe jelito kręte (około 3 cm długości) wypreparowywano ze świnki morskiej i zawieszano przy naciągu Ig w łaźni takiej jak w doświadczeniach z nasieniowodem myszy. Modyfikowany bufor Krebsa zawierał ponadto MgSO4 (1.20 mM). Krętnicę stymulowano impulsami prądu elektrycznego o fali prostokątnej z częstotliwością 0.1 Hz. Czas impulsu wynosił 0.5 milisekundy przy napięciu ponadmaksymalnym. Dla poszczególnych związków i różnych stężeń kumulacyjnych oznaczano procentowe hamowanie indukowanych elektrycznie skurczy mięśniowych. Wartości ED50 ekstrapolowano z krzywych przedstawiających zależność stężenia badanego związku od odpowiedzi (J.A.H. Lord, A.A. Waterfield, J. Hughes, H.W. Kosterlitz: Naturę 267, 495, 1977). Test hamowania wiązania receptora: Po wypreparowaniu błon mózgowych szczurów rasy Sprague-Dawley, prowadzono próby wiązania z receptorem w temperaturze 24°C w czasie 60 minut, w sposób opisany przez Changa i wsp. (J.Biol.Chem. 254, 2610, 1979 i Mol.Pharmacol. 16, 91, 1979) stosując metodę filtracji znaną pod symbolem „GF/C filier”.

Próby wiązania z receptorem delta prowadzono wobec wysoce selektywnego agonisty receptorów mi, [N-MePhe³, D-Pro⁴]morficeptyny w celu osłabienia krzyżowej reaktywności w stosunku do receptora mi, stosując znakowaną ¹²⁵J[D-Ala², D-Leu⁵]-enkefalinę w stężeniu 0.24 nM.

Próby wiązania z receptorem mi prowadzono, stosując znakowaną ¹²⁵J[D-Ala², NMePhe⁴, Met(O)^W5]-enkefalinę w stężeniu 0.1 nM. Wiązania niespecyficzne oznaczano wobec ΙμΜ odpowiedniego nieznakowanego ligandu.

Siłę działania oznaczanych związków pod względem hamowania wiązania znakowanych ¹²⁵J analogów enkefaliny wyrażano jako stężenie obniżające wiązanie tych znakowanych związków o 50% (IC50). Wyniki badań są podane w tabeli.

179 341

Reprezentatywne przykłady aktywności wobec receptorów opioidowych związków według wynalazku w próbach in vitro^a

Przykład	Receptor delta; IC50 (nM)	Nasieniowód myszy ED_J0(nM)	Receptor mi IC₅₀(nM)	Krętnica świnki morskiej ED₅₀(nM)
VI	1-8(7)	0.20 (8)	15(6)	143 (12)
νιπ	16	40 (8)	1.1	4.0 (12)
IX	1.5	> 10000 (4)	600	3600 (4)
X	1.2	2.0 (4)	150	> 10000(4)
XI	2.8	(pA₂ = 7.0)^b	2400	> 10000(4)
XIII	0.7	4400 (4)	120	2700(4)
XVI	0.4	2-0 (4)	70	300 (4)
XVII	4.0	> 10000 (4)	>10000	3700 (4)
XIX	11	37(4)	0.8	8.0 (4)
XXI	1.3	42(4)	40	5600 (4)
XXV	6.5	0 30(12)	20	86(4)
XXX	27	20 (8)	0.3	2.1 (8)
XXXVI	1.6	8.6 (8)	3.0	10(8)

^a podane wartości są średnią z liczby (n) doświadczeń lub jeśli w nawiasie nie jest podana liczba (n), wówczas reprezentują one jedno oznaczenie.

^b siła działania jako antagonisty (wartość pA₂) według oznaczenia metodą Schilda (Arunlakshana O., Schild H.O.; Brit. J. Pharmacol, 1959, 14, 48-58): dane dla blokady działania hamującego [D-Ala², D-Leu⁵)-enkefaliny w próbie stymulowanego prądem elektrycznym skurczu mięśni nasieniowodu myszy.

Korzystne związki według wynalazku (wytworzone jedną z dogodnych dróg syntezy, np. poprzez utworzenie nitrylu), są to związki wybrane z grupy oznaczonej numerami 1,4, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 20, 21, 22, 23, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 36, 35, 37, 38, 39, 40 i 41 oraz dopuszczalnych farmaceutycznie soli. Związki według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu stanów i zaburzeń takich jak ból fizjologiczny, biegunki, nietrzymanie moczu, zaburzenia umysłowe, stany przedawkowania i uzależnienia od leków i alkoholu, obrzęk płuc, kaszel, depresja, astma, rozedma i bezdech, zaburzenia pojmowania i zaburzenia układu trawiennego. Przykładowo związki według wynalazku podaj e się w farmaceutycznie bezpiecznej i skutecznej dawce i w odpowiedniej formie dawkowania zwierzęciu, w tym również człowiekowi, w celu zahamowania bólu u tego osobnika.

Bardzo korzystnym związkiem według wynalazku jest związek C, to znaczy, 3-{(aR)a-[(2S, 5R)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}-N,N-dietylobenzamid.

Związki według wynalazku w sposób wysoce selektywny wiążą się z receptorami opioidowymi, wykazując użyteczność jako środki wiążące receptory, to znaczy, jako koniugaty w parach: agonista/antagonista, dla weryfikacji i oznaczania funkcji receptorów i neuroprzekaźników.

Wysoce korzystny związek według wynalazku, 3-{(aR)-a-[(2S, 5R)-4-allilo-2,5-dimetylo-lpiperazynylo]-3-hydroksybenzylo}-N,N-dietylobenzamid jest mieszanym agonistą receptorów opioidowych mi i delta, wykazującym znaczną przewagę w stosunku do różnych znanych związków wykazujących powinowactwo do receptora mi i obecnie stosowanych jako środki przeciwbólowe.

Istotne cechy i korzyści wynalazku są pełniej uwidocznione w podanych przykładach, nie ograniczających zakresu wynalazku.

Niektóre ogólne zasady i metody wspólne dla wielu przykładów dotyczących syntezy chemicznej są podane poniżej:

179 341

Temperatury topnienia oznaczano w aparacie Thomasa-Hoovera- nie są one korygowane. Za wyjątkiem niektórych odczynników chemicznych, przy których podana jest nazwa producenta, wszystkie pozostałe odczynniki dostarczyła firma Aldrich Chemical Company, Milwaukee,Wisconsin. Handlowe rozpuszczalniki stosowano bez dalszego oczyszczania, za wyjątkiem tetrahydrofuranu, który destylowano znad potasu. Analizy magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) wykonywano w aparatach Perkin-Elmer R-24 i Varian XL-200 albo XL-300. Analizy HPLC prowadzono w ciekłym układzie chromatograficznym „Waters” wyposażonym w system kontrolny „700 Satelitę WISP 600E System Controller” oraz detektor z fotodiodą „991 Photodiode Array” z kolumną „Cyclobond” o wymiarach 4.6 x 250 mm (dostarczoną przez firmę Advenced Separations Technologies, Whippany, New Jersey), z szybkością przepływu 1 ml/minutę. Skręcalności optyczne oznaczano w polarymetrze Perkin-Elmer 241. Oznaczenia widm masowych przeprowadziła firma Oneida Research Services, Whitesboro, Nowy Jork. Oznaczenia krystalograficzne wykonywane metodą spektroskopii promieni X wykonano w Molecular Structure Corporation, College Station, Texas. Analizy chromatografii cienkowarstwowej prowadzono na płytkach szklanych Analtech wstępnie powlekanych żelem krzemionkowym GF (250 μ). Preparatywną chromatografię cienkowarstwową wykonywano na płytkach Analtech Uniplates powlekanych żelem krzemionkowym GF (1000 μ i 2000 μ). Analizy elementarne prowadzono w Atlantic Microlab, Norcross, Georgia.

Przykład I. (±)-3-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-4bromobenzylo)fenol

Roztwór 3-bromofenolu (500 g, 2,89 mola), tert-butylochlorodimetylosilanu (436 g, 2,89 mola) i imidazolu (500 g, 7,22 mola) w 500 ml dimetyloformamidu mieszaną w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wlano do 3000 ml wody i ekstrahowano dwiema porcjami po 2000 ml eteru dietylowego. Połączone ekstrakty eterowe suszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik, uzyskując 846 g 3-(bromofenoksy)-tertbutylodimetylosilanu w postaci jasnozółtej cieczy. NMR (300 MHz, CDC1₃):8 0,2 (s, 6H); 1,0 (s, 9H); 6,75 (m, 1H); 7,0 (br s, 1H); 7,1 (m, 2H).

Surowy eter dililowy (146 g, 0,51 mola) rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie pod osłoną azotu i ochłodzono do temperatury -78°C. Wkraplano roztwór 1,6 M n-butylolitu w heksanie (318 ml, 0,51 mola) z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej -70°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 30 minut i przeniesiono zimny roztwór do innego naczynia, zawierającego zimny roztwór (-78°C) 4-bromobenzaldehydu (94,3 g, 0,51 mola) w 1000 ml suchego tetrahydrofiiranu pod osłoną azotu. Kontrolowano szybkość przenoszenia tak, aby utrzymać temperaturę reakcji poniżej -70°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dalszych 45 minut w temperaturze -78°C a następnie gaszono przy użyciu 100 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozcieńczono 2000 ml wody a następnie przemyto 500 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Eterowy roztwór wysuszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik, uzyskując 197,2 g surowego alkoholu a-(4-bromofenylo)-3-(tert-butylodimetylosililoksy)benzylowego w postaci żółtego oleju. NMR (200 MHz, CDCI3): 0,2 (s, 6H); 0,9 (s, 6H); 5,7 (s, 1H); ó,75 (dd, Ji = 2 Hz, J₂ = 8 Hz, 1H); 6,8 (br s, 1H); 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,15 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,25 i 7,45 (AB q, J - 8 Hz, EH).

Surowy alkohol benzyhydrylowy (53,2 g, 135 mmoli) rozpuszczono w 1000 ml dichlorometanu i wkroplono 14,7 ml (202 mmole) chlorku tionylu. Roztwór mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono ponownie w 500 ml toluenu i usunięto ponownie rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem w celu pozbycia się nadmiaru chlorku tionylu, uzyskując surowy chlorek a-(4-bromofenyło)-3-(tert-butyłodimetylosililoksy)benzylu w postaci ciemnego oleju. NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 0,2 (s, 6H); 1,0 (s, 9H); 6,0 (s, 1H); 6,78 (dd, Ji = 1 Hz, J₂ = 8 Hz, 1H); 6,9 (m, 2H); 7,2 (t, J = 8 Hz, 2H); 7,27 i 7,47 (AB q, J = 8 Hz, 4H).

Surowy chlorek benzyhydrylowy (około 135 mmoli) połączono z 46,3 g (405 mmoli) trans-2,5-dimetylopiperazyny (oczyszczonej przez rekrystalizację z toluenu do temperatury topnienia 115-119°C) i 30 ml toluenu i ogrzewano z refluksem w ciągu nocy pod osłoną azotu. Toluen usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono ponownie

179 341 w 2000 ml eteru dietylowego i przemyto przy użyciu 500 ml 1,0 M wodorotlenku sodu i 1000 ml wody. Eterowy roztwór wysuszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik, uzyskując ciemny olej. Produkt oczyszczono metodą chromatografii na silikażelu z użyciem 10% etanolu w dichlorometanie, uzyskując 41,0 g (62%) (±)-trans-l-(4-bromo-a-(3-(tertbutylodimetylosililoksy)fenylo)benzylo)-2,5-dimetylopiperazyny w postaci mieszaniny diastereoizomerów w stosunku 1:1. NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,15 (s, 6H); 0,9 (m, 12H); 1,2 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,4-1,6 (m, 2H); 2,2-3,0 (m, 5H); 5,2 i 5,3 (s, 1H); 6,6-7,5 (m, 8H).

Oczyszczoną benzhydrylopiperazynę (41,0 g, 83,7 mmoli) rozpuszczono w 500 ml suchego tetrahydrofiiranu z 7,3 ml (84 mmole) bromku allilu i 22 g (200 mmoli) węglanu sodu i ogrzewano z refluksem w ciągu nocy pod osłoną azotu. Ochłodzony roztwór reakcyjny przesączono i usunięto rozpuszczalnik, uzyskując 44,1 g surowej (±)-trans-l-allilo-4-(4-bromo-a(3-(tert-butyłodimetylosililoksy)fenylo)benzylo)-2,5-dimetylopiperazyny w postaci brązowego oleju. NMR (200 MHz, CDC1₃): δ 0,15 (s, 6H); 0,95 (m, 12H); 1,15 (2 nakładające się d, J = 6 Hz, 3H); 1,8 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 2,35-2,65 (m, 3H); 2,7-2,9 (m, 2H); 3,35 (dd, fi = Hz, J₂ = 12 Hz, 1H); 5,0=5,2 (m, 3H); 5,85 (m, 1H); 6,6-7,5 (m, 8H).

Surowy produkt w postaci brązowego oleju (44,1 g, 83,3 mmole) rozpuszczono w 200 ml acetonotrylu z 20 g (około 130 mmoli) hydrantu fluorku tetraetyloamoniowego w mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono ponownie w dichlorometanie i przemywano wodą (pH = 8) w celu usunięcia większości soli amoniowych. Roztwór dichlorometanowy wysuszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik, uzyskując 40 g pozostałości. Produkt oczyszczono metodą chromatografii na silikażelu (Waters Prep 500) przy użyciu 0,5-1% etanolu w dichlorometanie zawierającym 0,1% trietyloaminy. Oba diastereoizomery produktu rozdzielono metodą chromatograficzną i otrzymano je początkowo w postaci olejów. Dichlorometanowe roztwory distereoizomerów wytrząsano z wodą (pH = 8) i produkty wytrąciły się w postaci białych krystalicznych ciał stałych. Mniej ruchliwy izomer (Rf = 0,45 na silikażelu) z mieszaniną dichlorometan:etanol:wodorotlenek amonu/95:5:l) dał 7,3 g (21%) (±)-3-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-4-bromobenzylo)fenolu, tt 162-167°C. NMR (200 MHz, DMSCO-d₆): δ 0,94 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,06 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,82 (dd, Ji = 7,5 Hz, J₂ = 11,6 Hz, 1H); 2,07 (dd, fi = 7 Hz, J₂ = 11 Hz, 1H); 2,5-2,6 (m, 3H); 2,71 (dd, Ji = 3 Hz, J₂ = 11 Hz, 1H); 2,84 (dd, fi = 7 Hz, J₂ = 14 Hz, 1H); 3,16 (dd, fi = 6 Hz, J₂ = 14 Hz, 1H); 4,92 (s, 1H); 5,09 (dd, Ji = 2 Hz, J₂ = 10 Hz, 1H); 5,17 (dd, fi = 2 Hz, J₂ = 17 Hz, 1H); 5,78 (m, 1H); 6,64 (s, 1H); 6,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,32 i 7,49 (AB q, J = 8,5 Hz, 4H). Część zamieniono w sól, chlorowodorek, przy użyciu nadmiaru etanolowego chlorowodoru i wytrącono produkt z etanolu eterem dietylowym, uzyskując białe higroskopijne ciało stało. Obliczono dla C₂₂H₂₇BrN₂O 2HC1 0,33 H₂O:C, 53,46; H, 6,05; N, 5,67; całkowity chlorowiec w przeliczeniu na Cl, 21,43. Oznaczono: C, 53,65; H, 6,39; N, 5,53; całkowity chlorowiec w przeliczeniu na Cl, 20,98. Przypisanie odnoszącej się stereochemii wykonane na podstawie rentgenowskiego oznaczenia struktury krystalograficznej.

Powyższy związek można było także wytworzyć w wyniku frakcjonowanej krystalizacji mieszaniny izomerów, którą wzbogacono częściowo w pożądany izomer metodą chromatografii na krótkiej kolumnie silikażelowej z mieszaniną dichlorometan:octan etylu 1:1. Tak więc, mieszaninę (115 g) (±)-3-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-aUilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-4-bromobenzylo)fenolu (70%) i (±)-3-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-4-bromobenzylo)fenolu (30%) ogrzano do temperatury 70°C w 2150 ml acetonitrylu i 370 ml tetrahydrofuranu a następnie przesączono na gorąco. Przesącz ochłodzono do temperatury 42°C i zaszczepiono kryształami (±)-3-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-4-bromobenylo) fenolu. Roztwór ochłodzono do temperatury 34°C i przesączono, uzyskując 18,8 g (±)-3-((aR*)-a((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylopiperazynylo)-4-bromobenzylo)fenolu o czystości izomerowej 95%. Dodatkowe zbiory dały 22,2 g substancji o podobnej czystości. Całość w ilości 40,0 g przekrystalizowano w ten sam sposób, uzyskując 32,7 g (±)-3-((aR*)-a-((S*, 5R*)-4-allilo-2,5dimetylo-l-piperazynylo)-4-bromobenzylo)fenolu o czystości izomerowej powyżej 98%.

179 341

Przykład Π. (±)-3-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-4bromobenzylo)fenol

Pierwszy izomer eluowany z kolumny z przykładu I otrzymano jak opisano w postaci 4,84 g (14%) białych kryształów, tt. 184-187°C. NMR (200 MHz, DMSOA): δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,85 (dd, Ji = 7,5 Hz, J₂ = 11 Hz, 1H); 2,1 (dd, Ji = 7 Hz, J₂ = 12 Hz, 1H); 2,4-2,65 (m, 3H); 2,7 (dd, Ji = 4 Hz, J₂ = 11 Hz, 1H); 2,85 (dd, Ji = 7 Hz, J₂ = 14 Hz, 1H); 3,15 (dd, Ji = 6 Hz, J₂ = 16 Hz, 1H); 5,1 (d, J = 11 Hz, 1H); 5,13 (s, 1H); 5,18 (d, J = 16 Hz, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,61 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,08 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,2 i 7,5 (ABq, J = 8 Hz, 4H); 9,3 (s, 1H). Część zamieniono w sól, dichlorowodorek, przy użyciu nadmiaru etanolowego chlorowodoru i produkt wytrącono z etanolu eterem dietylowym, uzyskując białe higroskopijne ciało stałe. Obliczono dla C₂₂H₂₇BrN₂O 2HC1 0,5H₂O: C, 53,14; H, 6,08; N 5,63; całkowity chlorowiec w przeliczeniu na Cl, 21,39. Oznaczono: C, 53,23; H, 6,40; N, 5,50; całkowity chlorowiec w przeliczeniu na Cl, 21,04.

Powyższy związek można było także wytworzyć w wyniku frakcjonowanej krystalizacji z mieszaniny izomerów, którą wzbogacono częściowo w pożądany izomer metodą chromatografii na krótkiej kolumnie silikażelowej z mieszaniną dichlorometan:octan etylu 1:1. Tak więc, mieszaninę (614 g) (±)-3-((aR*)-a,-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-4bromobenzylo)fenolu (40%) i (±)-3-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)4-bromobenzylo)fenolu (60%) rozpuszczono w 1350 ml izopropanolu z refluksem i pozostawiono do ostygnięcia do temperatury 35°C. Po przesączeniu uzyskano 149,4 g (±)-3-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-4-bromobenzylo)fenolu zawierającego 3% drugiego izomeru. Dodatkowe zbiory dały 40,8 g substancji o podobnej czystości, którą połączono, uzyskując łącznie 190,2 g, a po przekrystalizowaniu z 1200 ml izopropanolu uzyskano 119,6 g białych kryształów o czystości izomerowej powyżej 99%.

Przykład ΙΠ. (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3hydroksybenzylo)benzonitryl

Roztwór (±)-3-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-4-bromobenzylo)fenolu (przykład I) (32,6 g, 0,0786 mola) i cyjanku miedziawego (14,1 g, 0,157 mola) w 500 ml dimetyloformamidu ogrzewano z refluksem w ciągu 3 dni pod osłoną azotu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej a następnie wlano do mieszaniny 2000 ml 30-proc. cyjanku sodu z 1500 ml eteru dietylowego. Eter dietylowy przemyto 600 ml wody a następnie solanką. Rozpuszczalnik usunięto i uzyskano 33,1 g brązowego oleju, który częściowo krystalizował podczas stania. Mieszaninę roztarto z eterem dietylowym i przesączono, uzyskując 14,6 g (51%) (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3hydroksybenzylo)benzonitrylu w postaci jasnobrązowego ciała stałego. Małą ilość przekrystalizowano z octanu etylu, uzyskując białe ciało stałe, tt 186-187°C. Obliczono dla C₂7H36N3O: C, 76,42; H, 7,53; N, 11,62. Oznaczono: C, 76,31; H, 7,54; N, 11,55. NMR (200 MHz, DMSO-d₆): δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,08 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,77 (dd, J = 8 Hz, i 11 Hz, 1H); 2,10 (dd, J = 11 Hz i 10,5 Hz, 1H); 2,49-2,90 (m, 5H); 3,18 (dd, J = 5,5 Hz i 14 Hz, 1H); 5,06-5,22 (s, 2d, 3H); 5,7-5,9 (m, 1H); 6,66-6,70 (s, 2d. 3H); 7,15 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,6 i 7,8 (ABq, J = 8 Hz, 4H); 9,4 (s, 1H).

Przykład IV. (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)3 -hydroksybenzylojbenzamid

Na (±)-3-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l -piperazynylo)-4-bromobenzylo)fenol (0,30 g, 0,72 mmola) z przykładu I działano tert-butylochlorodimetylosilanem, uzyskując 0,36 g bezbarwnego oleju, na który następnie działano n-butylolitem (0,45 ml, 1,6 M roztworu w heksanie) i ditlenkiem węgla, jak to opisano w przykładzie VI, sposób B, uzyskując 0,35 g bezbarwnego ciała szklistego.

Chlorek tionylu (78 μΐ, 1,1 mmola) dodano do zimnego (0°C) roztworu powyższego produktu (0,35 g, 0,70 mmola) w dichlorometanie. Po upływie 2 godzin w temperaturze 0°C wkroplono tę mieszaninę do zimnego stężonego wodorotlenku amonu (1,5 ml), mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i rozcieńczono wodąi dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano a pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (silikażel, dichlorometan:

179 341 etanol:wodorotlenek amonu/ 90:10:1, uzyskując 0,21 g (58%) (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*) -4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-(tert-butylodimetylosililoksy)benzylo)benzamidu w postaci żółtego oleju. NMR (CDC1₃): δ 0,15 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 1,0 (d, 3H); 1,2 (d, 3H); 1,9 (m, 1H); 2,2 (m, 1H); 2,4-2,7 (m 3H); 2,85 (m, 1H); 2,95 (m, 1H); 3,4 (m, 1H); 5,2 (m, 3H); 5,7-6,1 (m, 2H); 6,0 (br s, 1H); 6,6 (s, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,75 (d, 2H).

Na powyższy produkt (0,21 g, 0,43 mmola) działano wodzianem fluorku tetraetyloamoniowego (0,15 g, około 0,8 mmola) w roztworze acetonitrylowym. Usunięto rozpuszczalnik, pozostałość ekstrahowano między chloroform i bufor o pH 8 i warstwę chloroformową wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Surowy produkt zamieniono w sól, monochlorowodorek, przez miareczkowanie etanolowym kwasem solnym, następnie wytrącono eterem dietylowym, uzyskując 97,4 mg (60%) białego ciała stałego. Obliczono dla C23H29N3O2 HC10,5 H₂O: C, 64,34; H, 7,65; N. 9,38; Cl, 7,91. Oznaczono: C, 64,44; H, 7,93; N, 9,30; Cl, 7,94, widmo masowe (CI-CH4) m/z 380 (M+l, 100%), 153 (9%), 226 (10%). Część surowego produktu oczyszczono metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:etanol (2-10%), uzyskując jasnożółtą piankę. NMR (CDCI3): δ 1,0 (d, J - 6 Hz, 3H); 1,1 (d, J = 6 Hz, 3H); 3,85 (m, 2H); 3,4 (m, 1H); 5,2 (m, 3H); 5,9 (m, 1H); 6,3 (br s, 2H); 6,6 (m, 3H); 7,1 (t, J - 8 Hz, 1H); 7,5 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,6 (d, J = 9 Hz, 2H).

Przykład V. Kwas (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-lpiperazynylo)-3-hydroksybenzylo)benzoesowy

Roztwór (±)-4-(((xR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)benzonitrylu (przykład ΙΠ) (20,81 g, 0,0575 mola) i granulki wodorotlenku sodu (16,1 g, 0,402 mola) w 200 ml 95-proc. etanolu ogrzewano z refluksem w ciągu nocy. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, nastawiono pH = 6 przy użyciu stężonego kwasu solnego i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzone ciało stałe rozcierano z chlorkiem metylenu i przesączono, uzyskując 42,0 g kwasu (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)benzoesowego zmieszanego z chlorkiem sodu w postaci jasnobrązowego ciała stałego. Surowy kwas karboksylowy (1,5 g) mieszano w ciągu nocy w 40 ml destylowanej wody. Kwas oddzielono przez odsączenie i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 55°C. Przygotowano zawiesinę kwasu (0,47 g) w etanolu i miareczkowano 0,2 M etanolowym kwasem solnym do pH 5,2. Rozpuszczalnik usunięto i uzyskane ciało stałe ponownie mieszano w ciągu nocy w destylowanej wodzie. Po przesączeniu i wysuszeniu uzyskano 0,27 g kwasu (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo) benzoesowego w postaci brunatnego ciała stałego. Obliczono dla C23H28N2O3 1,5 H2O: C, 67,78: H, 7,67; N, 6,87. Oznaczono: C, 67,78; H, 7,38; N, 6,90. NMR (200 MHz, D₂O/NaOD) δ: 0.83 (<( J = 6 Hz, 3H); 0,98 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,9-2,1 (m, 2H); 2,3-2,8 (br m, 5H); 5,1 (m, 3H); 5,6-5,8 (m, 1H); 6,3 (d. J = 7 Hz, 1H); 6,4-6,45 (s, d, 2H); 6,95 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,3 i 7,6 (ABq, J = 8 Hz, 4H).

Przykład VI. (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)3-hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamid

Sposób A

Roztwór surowego kwasu (±)-4-((ccR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)benzoesowego (przykład V, z 7,1 mmoli z przykładu I), heksafluorofosforanu benzotiiazol-l-iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowego (3,1 g, 14 mmoli) i dietyloaminy (3,7 ml, 35 mmoli) w 100 ml dimetyloformamidu mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 200 ml 1 M HC1 i 200 ml eteru dietylowego. pH warstwy wodnej nastawiono na wartość 8 przy użyciu 10 M wodorotlenku sodu a następnie ekstrahowano przy użyciu 350 ml dichlorometanu. Warstwę dichlorometanową wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 3,59 g brązowego oleju. Olej chromatografowano na silikażelu przy użyciu mieszaniny octan etylu:heksan, uzyskując 1,24 g (40%) (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-lpiperazynylo)-3-hydro-ksybenzylo)-N, N-dietylobenzamidu w postaci białego ciała stałego i 0,78 g w postaci różowej pianki. Piankę krystalizowano z acetonitrylu, uzyskując 0,55 g (łączna wydajność 58%) amidu w postaci białych igieł tt 170-171°C. Obliczono dla C27H27N3O2: C, 74,45; H, 8,56; N, 9,65. Oznaczono: C, 74,29; H, 8,59; N, 9,70. NMR (200 MHz DMSO-d₆) δ: 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,1 (d, br tr, 9H); 1,85 (t, J = 11 Hz, 1H); 2,05-2,14 (dd, J - 10 Hz i J = 11 Hz);

179 341

2,5-2,9 (br m, 5H); 3,1-3,4 (br m, 5H); 5,0 (s, 1H); 5,1 (2d, 2H); 5,7-5,9 (m, 1H); 6,7 (s, 2d, 3H); 7,15 (dd, J = 8 Hz i J = 8 Hz, 1H); 7,3 i 7,4 (ABq, J = 8 Hz, 4H); 9,35 (s, 1H).

Sposób B (±)-3-(<xR*)-a-((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-4-bromobenzylo)fenol (5,3 g, 12,8 mmoli, przykład I) rozpuszczono w 25 ml dimetyloformamidu w 2,72 g (18,0 mmoli) tert-butylochlorodimetylosilanie i 2,05 g (30 mmoli) imidazolu mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wlano do 125 ml wody i ekstrahowano przy użyciu 125 ml eteru dietylowego. Ekstrat eterowy przemyto przy użyciu 75 ml 0,1 M wodorotlenku sodu, 75 ml wody i 25 ml nasyconego roztworu chlorku sodu. Roztwór eterowy wysuszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik, uzyskując 7,4 g oleju, który oczyszczono metodą chromatografu na silikażelu przy użyciu 1-4% etanolu w dichlorometanie. Wydajność (±)-(2R*, 5S*)-l-allilo-4-(4-bromo-(aS*)-a-(3-tert-butylodimetylosililoksy)fenylo)benzylo)-2,5 -dimetylopiperazyny wynosiła 6,58 g w postaci jasnożółtego oleju. NMR (200 MHz, CDCI3): δ 0,15 (s, 6H); 0,96 (s, 9H); 0,97 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,15 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,87 (dd, Ji = 9,5 Hz, J₂ - 10 Hz, 1H); 2,12 (dd, Ji = 9,5 Hz, J₂ = 10,5 Hz, 1H); 2,35-2,65 (m, 3H); 2,75-2,95 (m, 2H); 3,36 (dd, Ji = 6 Hz, J₂ = 14 Hz, 1H); 5,12 (s, 1H); 5,15 (m, 2H); 5,85 (m, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,75 (d, J = 7,7 Hz, 2H); 7,17 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,31 i 7,39 (ABq, J - 8,8,5 Hz, 4H).

Eter siliło wy (6,55 g, 12,4 mmole) rozpuszczono w 60 ml suchego tetrahydrofuranu i ochłodzono do -78°C pod osłoną azotu. Roztwór 1,35 M n-butyłolitu w heksanie (9,2 ml, 12,4 mmole) wkroplono z w taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej -70°C. Potem pomarańczowy roztwór mieszano w ciągu dodatkowych 30 minut w niskiej temperaturze, a następnie wprowadzano bezwodny ditlenek węgla gazowy do roztworu reakcyjnego z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej -60°C. Dodawanie ditlenku węgla przerwano, gdy roztwór reakcyjny stał się jasnożółty. Pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ogrzania się do temperatury pokojowej z jednoczesnym mieszaniem i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono ponownie w 50 ml toluenu i rozpuszczalnik ponownie usunięto pod próżnią, w celu pozbycia się n-bromobutanu. W wyniku reakcji uzyskano 6,2 g soli litowej kwasu (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-lpiperazynylo)-3-(tert-butylodimetylosililoksy)benzylu)benzoesowego. Widmo masowe (FAB) m/e: 495 (m+l, 45%), 455 (15%), 369 (15%), 341 (100%), 297 (20%), 277 (50%).

Sól litową benzoesanu (6,2 g, 12,6 mmole) rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu i ochłodzono do temperatury 0°C. Wkroplono roztwór chlorku tionylu (1,4 ml, 19 mmoli) w 50 ml dichlorometanu. Całość mieszano w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 0°C i wkroplono roztwór dietyloaminy (8,1 ml, 78 mmoli) w 80 ml dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu nocy. Roztwór reakcyjny przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika oczyszczono pozostałość metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu 1-3 proc, etanolu w dichlorometanie, uzyskując 2,15 g (32%) (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5dimetylo-l-piperazynylo)-3-(tert-butylodimetylosililoksy)benzylo)-N, N-dietylobenzamidu w postaci gumowatej pozostałości. NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,15 (s, 6H); 0,95 (s, 9H); 0,97 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,12 (br m, 3H); 1,18 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,23 (br m, 3H); 1,87 (dd, Ji = 9 Hz, J₂ = 11 Hz, 1H);2,21 (dd, Ji = 9 Hz, J₂ = 11 Hz, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,56 (dd, Ji = 2,5 Hz, J₂ = 11 Hz, 1H); 2,58 (m, 1H); 2,79 (dd, Ji = 3 Hz, J₂ = 11 Hz, 1H); 2,85 (dd, Ji = 8 Hz, J₂ = 14 Hz, 1H); 3,25 (br m, 2H); 3,36 (dd, Ji = 5,5 Hz, J₂ = 14 Hz, 1H); 3,53 (br m, 2H); 5,1-5,2 (m, 3H); 5,85 (m, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,76 (d, J - 8 Hz, 1H); 7,17 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,28 i 7,46 (ABq,J = 8Hz, 4H).

Powyższy benzamid (2,15 g, 3,91 mmola) rozpuszczono w 40 ml acetonitrylu z 0,88 g (6 mmoli) hydratu fluorku tetraetyloamoniowego i mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono ponownie w dichlorometanie i przemyto wodą (pH = 8), następnie wysuszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik, uzyskując 1,67 g gumowatej pozostałości. Wytworzono sól, dichlorowodorek, w wyniku działania nadmiarem etanolowego chlorowodoru i następnego wytrącenia eterem dietylowym, uzyskując 1,45 g (72%) dichlorowodorku (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamidu w postaci higro

179 341 skopijnego białego proszku. Obliczono dla C27H37N3O2 2HC1 0,5 H2O: C, 62,66; H, 7,79; N, 8,12; Cl, 13,70. Oznaczono: C, 62,47; H, 7,91; N, 8,02; Cl, 13,49). Część zamieniono w wolną aminę w wyniku nastawienia wodnego roztworu na pH = 8 i ekstrahowania dichlorometanem, uzyskując próbkę do analizy spektralnej. NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,00 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,12 (br m, 3H); 1,16 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,25 (brm, 3H); 1,90 (dd, Jj = 9 Hz, J₂ = 11 Hz, 1H); 2,14 (dd, Ji = 9 Hz, J₂ = 11 Hz, 1H); 2,45-2,7 (m, 3H); 2,8-2,9 (m, 2H); 3,3 (br m, 2H); 3,41 (dd, Ji = 5 Hz, J₂ = 14 Hz, 1H); 3,55 (br m, 2H); 5,18 (s, 1H); 5,14-5,23 (m, 2H); 5,88 (m, 1H); 6,586,64 (m, 3H); 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,28 i 7,45 (ABq, J = 8 Hz, 4H). Widmo masowe (CI-CH4) m/e: 436 (m+l, 48%), 284 (100%), 153 (57%).

Przykład VH. Kwas(±)-4-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-aUilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)3-hydroksybenzylo)benzoesowy

Roztwór surowej soli litowej 4-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3tert-butylodimetylosiloksybenzylo)-benzoesanu (11,5 g, z 23 mmoli z przykładu Π według sposobu postępowania z przykładu VI, sposób B) w tetrahydrofuranie poddano działaniu 6M wodnego kwasu solnego w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Po rozcieńczeniu wodą mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym i warstwę wodną nastawiono na pH 8 wodnym wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę wodną miareczkowano do pH 6 stężonym kwasem solnym i wytrącone ciało stałe odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem (60°C), uzyskując 2,65 g (30%) kwasu (±)-4((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)benzoesowego w postaci białawego proszku. NMR (DMSO-dó) δ: 0,9 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,8 (dd, Ji = 11 Hz, J₂ = 7 Hz, 1H); 2,1 (dd, J, = 11 Hz, J₂ = 7 Hz, 1H); 2,5 (m, 6H); 2,7 (d, J = 11 Hz, 1H); 2,9 (dd, Ji = 7 Hz, J₂ = 14 Hz); 3,1 (dd, Ji = 14 Hz, J₂ = 5 Hz, 1H); 4,9-5,2 (m, 3H); 5,6-5,8 (m, 1H); 6,5 (dd, Ji = 8 Hz, J₂ = 2 Hz, 1H); 6,8 (m, 2H); 7,1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,4 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,9 (d, J = 8 Hz, 2H). Obliczono dla C23H28N2O3 1,25 H2O: C, 68,55; H, 7,63; N, 6,95. Oznaczono: C, 68,61; H, 7,66; N, 7,02. Widmo masowe (CI-CH4): m/z 381 (M+l, 44%), 153 (100%), 227 (17%).

Przykład VIII. (±)-3-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo) benzylo)fenol

Roztwór (±)-3-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-4-bromobenzylo)fenolu (przykład Π) (35,00 g, 0,0843 mola) w 400 ml bezwodnego tetrahydrofuranu ochłodzono do temperatury -78°C. Wkroplono n-butylolit (1,6 M w heksanie, 126 ml, 0,20 mola). Całość mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C a następnie zgaszono nasyconym chlorkiem amonu. Po ogrzaniu się do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny 1000 ml octanu etylu z 1000 ml wody. Warstwę octanu etylu przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik usunięto, uzyskując 27,6 g różowego ciała stałego. Ciało stałe przekrystalizowano z octanu etylu, uzyskując 19,4 g (68%) (±)-3-((aR*)a-((2R*, 5S*)^ł-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)benzylo)fenolu w postaci białego ciała stałego, tt 172,5-175,5°C. NMR (200 MHz, DMSO-de): δ 0,96 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,08 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,85 (t, J = 11 Hz, 1H); 2,09 (t, J = 11 Hz, 1H); 2,5-2,9 (m, 5H); 3,15 (dd, J = 5,4 Hz i 15 Hz, 1H); 4,9 (s, 1H); 5,1-5,2 (2d, 2H); 5,7-5,9 (m, 1H); 6,55 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,8 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,07 (ζ J = 8 Hz, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H); 9,3 (s, 1H). Wolną aminę rozpuszczono w etanolu i zamieniono w sól, monochlorowodorek, w wyniku miareczkowania do pH 3,8 etanolowym chlorowodorem. Sól wytrącono z etanolu eterem dietylowym, uzyskując 15,82 g produktu w postaci białego ciała stałego. Obliczono dla C22H28N2O HC1 0,5 H₂O: C, 69,18; H, 7,92; N, 7,33; Cl, 9,28. Oznaczono: C, 69,55; H, 8,03; N, 7,31; Cl, 9,27

Przykład IX. cis4-(a-(4-((Z)-2-Butenylo)-3,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamid

Mieszaninę 4-karboksybenzaldehydu (100 g, 0,66 mola), 11 dimetyloformamidu i 21 dichlorometanu ochłodzono w łaźni chłodzącej z lodem. Wkroplono chlorek tionylu (53 ml, 0,73 mola) z jednoczesnym mieszaniem. Po 18 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę ochłodzono ponownie i wkroplono dietyloaminę (275 ml, 2,6 mola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny odparowano rozpuszczalnik a pozostałość rozpuszczono w wodnym 0,1 M wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne

179 341 przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując żółty olej, metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan: etanol (0-2%) uzyskano 44,2 g (32%) 4-formylo-N, N-dietylobenzamidu w postaci żółtego oleju.

3-Bromofenoksy-tert-butylodimetylosilan (61,7 g, 0,21 mola), wytworzonego jak w przykładzie I, rozpuszczono w 500 ml suchego tetrahydrofuranu pod osłoną azotu i ochłodzono do temperatury -78°C. Wkraplano roztwór 1,6 M n-butylolitu w heksanie (132 ml, 0,21 mola) z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej -70°C. Całość mieszano w ciągu 30 minut po zakończeniu dodawania i zimny roztwór przeniesiono przy użyciu kaniuli do drugiego naczynia zawierającego zimny (-78°C) roztwór powyższego 4-formylo-N, N-dietylobenzamidu (44,1 g, 0,21 mola) w 500 ml suchego tetrahydrofuranu pod osłoną azotu. Szybkość przenoszenia regulowano w taki sposób, aby utrzymywać temperaturę poniżej 70°C. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny w temperaturze -78°C ugaszono reakcję przy użyciu nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, ogrzano do temperatury pokojowej i rozcieńczono eterem dietylowym. Warstwę eterową przemyto wodą i solanką wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując żółty olej. Metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan: etanol (0-1%) uzyskano 45,4 g (52%) 4-(3-(tert-butylodimetylosililoksy)-ahydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamidu w postaci białego ciała stałego.

Chlorek tionylu (12 ml, 0,17 mol) dodano do roztworu powyższego alkoholu benzhydrylowego (45,4 g, 0,11 mola) w 300 ml dichlorometanu. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej odparowano rozpuszczalnik, pozostałość ponownie rozpuszczono w toluenie i ponownie odparowano w celu odpędzenia nadmiaru chlorku tionylu.

Mieszaninę surowego chlorku benzhydrylowego (około 0,11 mola), cis-2,6dimetylopiperazyny (43,97 g, 0,39 mola) i 10 ml toluenu ogrzewano z refluksem pod osłoną azotu w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono między wodny IN kwas solny i eter dietylowy. Warstwę wodną nastawiono na pH 8 przy użyciu wodnego 5 M wodorotlenku sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty przemyto wodą wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 36,69 g żółtej szklistej substancji.

Mieszaninę produktu (36,5 g, 72 mmole), 38,2 g (360 mmoli) bezwodnego węglanu sodą 9,8 g (74 mmoli) l-bromo-2-butynu wytworzonego z 2-butyn-l-olu (L. Brandsmą „Preparative Acetylenie Chemistry”, drugie wydanie, Elsevier, 1988, str. 248) w 400 ml suchego tetrahydrofiiranu ogrzewano z refluksem pod osłoną azotu w ciągu 48 godzin. Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość przeniesiono do dichlorometanu i przesączono, w celu usunięcia soli nieorganicznych. Przesącz odparowano, pozostałość rozpuszczono w acetonitrylu i dodano 21 g (około 0,11 mola) hydratu fluorku tetraetyloamoniowego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin usunięto rozpuszczalnik a pozostałość oczyszczono metoda chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan: etanol (0-4%), uzyskując 12,5 g (31%) cis-4-(a-(4-(-2-butynylo)-3,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamidu w postaci jasnożółtej szklistej substancji.

Powyższą butynyloaminę (12,5 g, 28 mrnoli) rozpuszczono w 400 ml toluenu z 7,9 g katalizatora Lindlar firmy Engelhard Industries i zredukowano w aparacie do uwodornienia pod ciśnieniem atmosferycznym z mieszaniem magnetycznym. Reakcja zakończyła się w ciągu 2 godzin, co stwierdzono metodą chromatografii cienkowarstwowej (dichlorometan:etanol:wodootlenek amonu/90:10:l). Katalizator odsączono przez Celite a przesącz odparowano, uzyskując brązowe ciało stałe. Metodą chromatografii na silikażelu (Waters Prep 500 przy użyciu mieszaniny dichlorometan:etanol:trietyloamina/l 00:0,5-2:0,1) uzyskano 5,47 g (43%) cis-4-(a-(4((Z)-2-butenylo)-3,5 -dimetylo-1 -piperazynylo)-3 -hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamidu w postaci białego ciała stałego. NMR (CDCfijto 0,9-1,3 (m, 12H); 1,65 (m, 3H); 1,8 (t, 2H); 2,6-2,9 (m, 7H); 3,2 (m, 4H); 3,5 (br m, 4H); 4,05 (s, IH); 5,6 (m, 2H); 6,75 (m, IH); 6,9 (m, 2H); 7,05 (t, IH); 7,25 (d, 2H); 7,4 (d, 2H). Produkt rozpuszczono w bezwodnym etanolu i miareczkowano do pH 4,5 etanolowym kwasem solnym. Roztwór zatężono i dodano eteru dietylowego w celu wytrącenia 4,36 g (82%) soli, monochlorowodorku. Obliczono dla C28H38N3O7 HC1 H₂O: C, 66,85; H, 8,21; N, 8,35; Cl, 7,05. Oznaczono: C, 66,79; H, 8,40; N, 8,36; Cl, 7,00. Widmo masowe (CI-CH4): m/z 450 (M+l, 100%), 282 (9%), 167 (29%).

179 341

Przykład X. (+)-N,N-Dietylo-4-(3-hydroksy)-(aR)-a-((2S, 5S)-2,4,5-trimetylo-lpiperazynylo)benzylo)benzamid

Mieszaninę 15,65 g (36 mmoli) N, N-dietylo-4-(3-tert-butylodimetylosililoksy)-achlorobenzylo)benzamidu, przygotowanego, jak opisano w przykładzie IX, 7,22 g (65 milimoli) (+)-(2S, 5S)-dimetylopiperazyny wytworzonej z L-Ala-L-Ala-diketopiperazyny firmy Bachem Chemicals, Philadelphia, PA, jak opisano przez Junga i Rohloffa (J. Org. Chem., 50, 4909-13 (1985)) i 3 ml toluenu ogrzewano, jak w przykładzie I. Produkt oczyszczono metodą chromatografii na silikażelu (Waters Prep 500 przy użyciu dichlorometanu zawierającego 1% etanolu i 0,1% trietyloaminy), uzyskując 4,06 g (22%) N, N-dietylo-4-(3-tert-butylodimetylosililoksy)-a-((2S, 5S)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)benzylo)benzamidu w postaci beżowej pianki.

Mieszaninę powyższej benzhydrylopiperazyny (4,06 g, 8,0 mmoli), 80 ml suchego tetrahydrofuranu, 4,24 g (40 mmoli) bezwodnego węglanu sodu i 1,56 g (8,4 mmole) tozylanu metylu ogrzewano z refluksem w ciągu 40 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przesączono w celu usunięcia soli nieorganicznych. Po odparowaniu przesączu uzyskano 6,7 g brązowego oleju. Metodą chromatografii na silikażelu (Waters Prep 500 przy użyciu dichlorometanu zawierającego 0,5% etanolu i 0,1% trietanoloaminy) uzyskano 1,17 g (28%) N, N-dietylo-4-(3-(tert-butylodimetylosililoksy)-(aR)-a-((2S, 5S)-2,4,5-trimetylo-l-piperazynylo)benzylo)benzamidu w postaci żółtego oleju. Wydzielono także izomer a-S (1,37 g, 33%).

Na powyższy izomer aR (1,17 g, 2,2 mmole) działano fluorkiem tetraetyloamoniowym, jak opisano w przykładzie I, uzyskując 0,82 g (90%) (+)-N, N-dietylo-4-(3-hydroksy-(aR)-a((2S, 5S)-2,4,5-trimetylo-l-piperazynylo)benzylo)benzamid w postaci beżowego ciała stałego. NMR (CDC1₃): δ 0,95 (d, J - 6 Hz, 3H); 1,05 (d, J = 7 Hz, 3H); 1,2 (br m, 6H); 2,05-2,6 (m, 5H); 2,2 (s, 3H); 3,05 (m, 1H); 3,25 (br m, 2H); 3,5 (br m, 2H); 4,4 (s, 1H); 6,6 (m, 1H); 6,9 (m, 2H); 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,25 (d, J = 8 Hz); 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H). Miareczkowanie do pH 4 w roztworze etanolowym za pomocą etanolowego kwasu solnego z następnym wytrąceniem eterem dietylowym dało 0,28 g (56%) soli, monochlorowodorku, w postaci białego proszku. Obliczono dla C25H35N3O2 HC1 1,25H₂O: C, 64,09; H, 8,29; N, 8,97; Ćl, 7,57. Oznaczono: C, 64,12; H, 8,29; N, 8,92; Cl, 7,65. [a]²°D = +22° (bezwodny etanol, 7 mg/ml). Stereochemię związku oznaczono metodą krystalografii rentgenowskiej (Molecular Structure Corp., College Station, Texas).

Przykład XI. (+)-N,N-Dietylo-4-(3-hydroksy-(aR)-a-((2R, 5R)-2,4,5-trimetylo-lpiperazynylo)benzylo)benzamid

Zastosowano sposób postępowania opisany w przykładzie X przy użyciu 11,62 g (27 mmoli) N, N-dietylo-4-(3-(tert-butylodimetylosiloksy)-a-chlorobenzylo)benzamidu, wytworzonego jak w przykładzie IX, i 9,42 g (82 mmoli) (-)-(2R, 5R)-2-5-dimetylopiperazyny, wytworzonej z D-Ala-D-Ala-diketopiperazyny firmy Bachem Chemicals Philadelphia, PA, jak opisano przez Junga i Rohloffa (J. Org. Chem. 50, 4909-13 (1985)). Surowy produkt rozpuszczono w 100 ml acetonitrylu i dodano 8,07 g (40 mmoli) hydratu fluorku tetraetyloaminiowego. Roztwór mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano a na pozostałość działano 100 ml wodnego 1 N kwasu solnego i ekstrahowano 200 ml eteru dietylowego. Warstwę wodną nastawiono na pH 8 wodnym 5 M wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 8,03 g (75%) N, N-dietylo-4-(3-hydroksy-a-((2R, 5R)-2,5dimetylo-l-piperazynylo)benzylo)benzamidu w postaci jasnobrązowego ciała stałego.

Powyższąbenzhydrylopiperazynę (4,1 Ig, 10,4 mmole) zmieszano z 1,6 ml (41,6 mmoli) 96-proc. kwasu mrówkowego i 2,3 ml (31,2 mmola) 37-proc. wodnego formaldehydu. Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 80°C w ciągu 18 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej, poddano działaniu 6 ml wodnego 6 M kwasu solnego i ekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę wodną rozcieńczono wodą i nastawiono jej pH na wartość 8 przy użyciu wodnego 10 N wodorotlenku sodu. Uzyskaną zawiesinę ekstrahowano dichlorometanem. Połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 3,71 g beżowego ciała stałego. Metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu

179 341 mieszaniny dichlorometan:metanol (1 do 7%) uzyskano 3,01 g (70%) N, N-dietylo-4-(3hydroksy-a-((2R, 5R)-2,4,5-trimetylo-l-piperazynylo)benzylo)benzamidu w postaci beżowego ciała stałego.

Powyższy produkt (2,44 g, 5,9 mmola) rozpuszczono w 20 ml dimetyloformamidu z tertbutylochlorodimetylosilanem (1,33 g, 8,9 mmola) i imidazolem i mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do zimnej wody i ekstrahowano eterem dietylowym. Połączone warstwy eterowe przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 2,99 g (96%) żółtego oleju. Dwa diastereoizomery produktu rozdzielono metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:etanol (0,5 do 1%). Mniej ruchliwy izomer (Rf =0,61) oddzielono na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:etanol: wodootlenek amonu/90:10:l, uzyskując 0,79 g (25%) N, N-dietylo-4-(3-tert-butyłodimetylosihloksy(ccR)-a-((2R, 5R)-2,4,5-trimetylo-l-piperazynylo) benzylo) benza-midu w postaci beżowego ciała stałego. NMR (CDC1₃): δ 0,15 (s, 6H); 0,95 (s, 9H); 0,9-1,3 (m, 12H); 2,0-2,3 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,35-2,6 (m, 3H); 3,0 (m, 1H); 3,2 (br m, 2H); 3,5 (br m, 2H); 4,45 (s, 1H); 6,65 (m, 1H); 6,9-7,05 (m, 2H); 7,1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,3 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H).

Oczyszczony produkt (0,79 g, 1,51 mmola) rozpuszczono w 40 ml acetonitrylu z 0,45 g (2,26 mmoli) hydratu fluorku tetraetyloamoniowego i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto wodą o pH 8. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu odparowano rozpuszczalnik a pozostałość rozpuszczono w bezwodnym etanolu. Po miareczkowaniu tego roztworu do pH 4,4 etanolowym kwasem solnym i następnym wytrąceniu eterem dietylowym uzyskano 0,61 g (87%) monochlorowodorku (+)-N, N-dietylo-4-(3-hydroksy-(aR)-a-((2R, 5R)-2,4,5trimetylo-l-piperazynylo)benzylo)benzamidu w postaci beżowego proszku. Obliczono dla C25H35N3O2 HC1 0,75H₂O: C, 65,34; H, 8,23; N, 9,14; Cl, 7,71. Oznaczono: C, 65,18; H, 8,33; N, 8,94; Cl, 7,52. Widmo masowe (CI-CH4) m/z 410 (M+l, 100%). [a]²⁰ _D = +10,9 (bezwodny etanol, c = 19,7 mg/ml). Stereochemię węgla benzhydrylowego przypisano przez porównanie z diastereoizomerem z przykładu X metodami TLC i NMR.

Przykład XII. (±)-4-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)3-hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamid (±)-4-((aR* )-a-((2R*, 5 S *)-4-Allilo-2,5-dimetylo-1 -piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)N, N-dietylobenzamid wytworzono ze związku z przykładu VII sposobami postępowania opisanymi w przykładzie VI, sposób A. NMR (200 MHz, DMSO-cU): δ 0,9 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,1-1,3 (br m, 6H); 1,8 (dd, Jj = 5 Hz, J₂ = 14,5 Hz, 1H); 3,1-3,6 (br m, 4H); 5,0 (s, 1H); 5,1 (d, J = 10 Hz, 1H); 5,15 (d, J = 17 Hz, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,6 (d, J - 7,5 Hz, 1H); 6,8 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,1 (t, J - 8 Hz, 1H); 7,3 (s, 4H); 9,3 (s, 1H). Obliczono dla C27H37N3O2 HC1 H₂O: C, 66,17; H, 8,23; N, 8,57; Cl, 7,23. Oznaczono: C, 66,00; H, 8,24; N, 8,57; Cl, 7,20.

Przykład ΧΠΙ. (±)-4-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-2,5-Dimetylo-l-piperazynylo)-3hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamid (±)-4-((aR*)-a-((2R*, 5 S *)-4-Allilo-2,5-dimetylo-1 -piperazynylo)-3 -hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamid (przykład ΧΠ) (21,75 g, 0,0499 mola) rozpuszczono w mieszaninie 330 ml metanolu i 90 ml wody. Dodano kwas trifluorooctowy (3,9 ml, 0,0499 mola), a następnie 14,5 g 5% palladu na węglu. Roztwór ogrzewano z refluksem w ciągu 3 dni i przesączono przez Celite. Usunięto rozpuszczalnik i oczyszczono pozostałość metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu etanolu (0-20%) w dichlorometanie zawierającym 1% trietyloaminy. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość ponownie rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto wodą o pH 8. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i wysuszono do sucha. Uzyskane ciało stałe roztarto w ciągu nocy z octanem etylu. Po przesączeniu uzyskano 9,09 g (46%) (±)-4((aR*)-a-((2R*, 5S*)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamid w postaci żółtobrązowego ciała stałego. Obliczono dla C24H33N3O2 0,5H2O: C, 71,26; H, 8,47; N, 10,39. Oznaczono: C, 71,12; H, 8,47; N, 10,49. NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 0,9 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,2 (d i br tr, 9H); 1,5 (t, J = 10 Hz, 1H); 2,2 (br m, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,6 (d, Ji = 9 Hz, 1H); 2,8 (m, 2H); 3,1-3,5 (br m, 5H); 5,3 (s, 1H); 6,6 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,7 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,2 i 7,3 (ABq, J = 8 Hz, 4H); 9,0 (br s, 1H).

Przykład XIV. (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-2,5-Dimetylo-l-piperazynylo-3hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamid, tt 178-180°C wytworzono z przykładu VI sposobami opisanymi w przykładzie ΧΠΙ. Obliczono dla C24H33N3O2: C, 72,87; H, 8,41; N, 10,62. Oznaczono: C, 72,72; H, 8,41; N, 10,47. NMR (200 MHz, DMSO-d/,): δ 0,85 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,0-1,3 (br m, 6H); 1,5 (t, J = 10 Hz, 1H); 2,3 (br m, 1H); 2,45-2,6 (m, 2H); 2,7-2,9 (m, 2H); 3,1-3,5 (br m, 5H); 5,25 (s, 1H); 6,6 (s, 1H); 6,6 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,7 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,2 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,3 i 7,4 (ABq, J = 8 Hz, 4H); 9,2 (br s, 1H).

Przykład XV. N-(4-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)3-hydroksybenzylo)benzoilo)-L-fenyloalanilo-L-leucyna

Roztwór karbobenzyloksy-L-fenyloalaniny (5,00 g, 16,7 mmoli), chlorowodorku tertbutylowego estru L-leucyny (3,74 g, 16,7 mmoli), heksafluorofosforanu benzotriazolo-1iloksytris(dimetyloamino)fosfoniowego (7,39 g, 16,7 mmoli) i trietyloaminy (4,66 ml, 33,4 mmoli) w 250 ml acetonitrylu mieszano w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do 750 ml octanu etylu i przemywano kolejno 500 ml 5% kwasu cytrynowego, 500 ml nasyconego wodorowęglanu sodu i 250 ml solanki. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik. Surową substancję oczyszczano metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny heksan:octan etylu, uzyskując 6,52 g N-((benzyloksy)kar-onylo)L-fenyloalanilo-L-leucynianu tert-butylu w postaci białego krystalicznego ciała stałego.

Część zabezpieczonego dipeptydu (0,50 g, 1,1 mmola) zmieszano z 10% palladem na węglu (0,10 g) w 100 ml metanolu i redukowano wodorem w aparacie do uwodorniania Parra w ciągu 3 godzin. Mieszaninę przesączono i zatężono do sucha, uzyskując 0,35 g (98%) L-fenyloalanilo-L-leucynianu tert-butylu.

Surową sól litową kwasu (±)-4-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)3-(tert-butylodimetylosililoksy)benzylo)benzoesowego (0,52 g, 1,0 mmola) (przykład VII, poniżej) zamieniono w wolny kwas przy użyciu etanolowego chlorowodoru. Po usunięciu rozpuszczalnika zmieszano kwas karboksylowy z L-fenyloalanilo-L-leucynianem tert-butylu, heksafluorofosforanem benzatriazoliloksytris(dimetyloamino)fosfoniowym (0,47 g, 1,0 mmola) i trietyloaminą (0,16 ml, 1,0 mmol) w 20 ml acetonitrylu. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną przeniesiono do 20 ml octanu etylu, przemyto dwukrotnie 20 ml nasyconego wodorowęglanu sodu i przesączono. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:etanol, uzyskując 0,45 g (53%) N-(4-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)3-((tert-butylodimetylosililoksy)benzylo)benzoilo)-L-fenyloalanilo-L-leucynianu tert-butylu w postaci białego ciała stałego.

Część benzhydrylopiperazyny, jak powyżej (0,36 g, 0,44 mmola) mieszano z hydratem fluorku tetraetyloamoniowego (0,12 g, 0,67 mmola) w 10 ml acetonitrylu w ciągu 1 godziny. Usunięto rozpuszczalnik a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:etanol, uzyskując 0,180 g (58%) N-(4-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)benzoilo)-L-fenyloalanilo-Lleucynianu tert-butylu w postaci białego ciała stałego.

Część estru tert-butylowego (0,17 g, 0,25 mmola) mieszano w ciągu 1 godziny w 10 ml kwasu trifluorooctowego. Usunięto rozpuszczalnik i uzyskane ciało stałe suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,190 g (86%) N-(4-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-allilo-2,5dimetylo-1 -piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)benzoilo)-L-fenyloalanilo-L-leucynę w postaci soli kwasu trifluorooctowego. Obliczono dla C38H48N4O5 2C2HF3O2 H2O: C, 56,88; H, 5,91; N, 6,32. Oznaczono: C, 57,15; H, 5,80; N, 6,23.

Przykład XVI. (±)-N-(4-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-lpiperazynylo)-3-hydroksybenzylo)benzoilo)glicyloglicyna

N-Karbobenzyloksyglicynę (2,1 g, 10 mmoli) sprzęgano z tert-butylowym estrem glicyny (1,3 g, 10 mmoli) przy użyciu heksafluorofosforanu benzotriazolo-l-iloksylotris(dimetyloamino)-fosfoniowego (4,4 g, 10 mmoli) i trietyloaminy (1,5 g, 15 mmoli) w acetonitrylu, stosując sposób opisany w przykładzie XV, uzyskując 2,5 g (79%) tert-butylowego estru N-karbobenzyloksyglicyloglicyny po chromatografowaniu na silikażelu.

179 341

Grupę karbobenzyloksylową usunięto z dipeptydu (1,0 g, 3,1 mmole) stosując pallad na węglu, jak opisano w przykładzie XV, uzyskując ester tert-butylowy glicyloglicyny (0,57 g, 3,0 mmole, 99%).

Dipeptyd (0,41 g, 2,1 mmole) sprzęgano z solą litową kwasu (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)benzoesowego (1,1 g, 2,1 mmola) z przykładu VI, sposób B oraz usunięto ester tert-butylowy i eter sililowy sposobami opisanymi w przykładzie XV, uzyskując 0,64 g (34%) (±)-N-(4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5dimetylo-1 -piperazynylo)-3-tert-butylodimetylosililoksy)benzylo)benzoilo)glicyloglicyny w postaci soli, trifluorooctanu. Obliczono dla C27H34N4O5 3,5CF3COOH: C, 45,70; H, 4,23; N, 6,27. Oznaczono: C, 45,55; H, 4,50; N, 6,08.

Małą ilość zamieniono w wolną aminę dla analizy NMR. NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,9 (m, 1H); 2,1 (dd, J = 6,5 Hz i J = 10 Hz, 1H); 2,4-2,7 (m, 3H); 2,7 (d, J = 10 Hz, 1H); 2,8 (dd, J = 7 Hz, i J = 10 Hz, 1H); 3,15 (dd, J = 4 Hz i J = 13,5 Hz, 1H); 3,3 (d, J = 4 Hz, 2H); 3,8 (d, J = 5 Hz, 2H); 5,0 (s, 1H); 5,1 (d, J = 10 Hz, 1H); 5,15 (d, J = 17 Hz, 1H) 5,8 (m, 1H); 6,8 (2d, J = 8 Hz, 2H); 6,8 (s, 1H); 7,1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,25 (br t, J = 3 Hz, 1H); 7,45 i 7,8 (ABq, J = 8 Hz, 4H); 8,8 (br t, J = 5 Hz, 1H).

Przykład XVII. (±)-4-(3-Hydroksy)-a-(cis-3,4,5-trimetylo-l-piperazynylo)benzyło)N, N-dietylobenzamid

Mieszaninę (±)-4-(3-((tert-butylodimetyllosililoksy)-a-(cis-3,5-dimetylo-l-piperazynylo) benzylo)-N, N-dietylobenzamidu (18,5 g, 36,5 mmoli) (z przykładu IX), 88% kwasu mrówkowego (5,1 g, 110 mmoli) i 37,6% formaldehydu (2,8 g, 95 mmoli) ogrzewano w ciągu nocy w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodawano powoli 20 ml 7,2 M kwasu solnego. Mieszaninę przemyto 3-krotnie przy użyciu 40 ml dichlorometanu. pH warstwy wodnej nastawiono na 8 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i następnie ekstrahowano 3 x 40 ml dichlorometanu. Ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha, uzyskując 12,6 g (84%) (±)-4-(3hydroksy)-a-(cis-3,4,5-trimetylo-l-piperazynylo)benzylo)-N, N-dietylobenzamidu w postaci żółtobrązowej pianki. NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,0-1,3 (br m, 2d, J = 6 Hz i J = 6 Hz, 12H); 2,3 (br dd, 2H); 2,6 (s, 3H); 2,7-3,0 (br m, 4H); 3,2-3,6 (br m, 4H); 4,2 (s, 1H); 6,7 (d, J = 7 Hz, 1H); 6,8 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,9 (s, 1H); 7,1 (t, J = 8,1H); 7,25 i 7,40 (ABq, J = 8 Hz, 4H). Część produktu rozpuszczono w mieszaninie dichlorometanu z etanolem i zamieniono w sól, dichlorowodorek, przy użyciu nadmiaru eterowego chlorowodoru. Usunięto rozpuszczalnik a pozostałość rozpuszczono ponownie w minimalnej ilości dichlorometanu. Dodano eteru dietylowego i uzyskano oleisty osad, który zestalił się w czasie mieszania. Po przesączeniu uzyskano hydrat soli dichlorowodorku. Obliczono dla C25H35N3O2 2HC1 1,5H2O: C, 58,93; H, 7,91; N, 8,25; Cl, 13,92. Oznaczono: C, 58,84; H, 7,89; N, 8,09; Cl, 13,69.

Przykład XVIII. (±)-3-((R*)-((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)(4bromo-2-tienylo)metylo)fenol

Do 12-litrowej trójszyjnej okrągłodennej kolby wprowadzono trans-2,5-dimetylopiperazynę (767 g, 6,72 moli), którą uprzednio przekrystalizowano z toluenu do tt 115-119°C i 600 ml wody. Kolbę ochłodzono w łaźni wody z lodem i powoli dodawano roztwór kwasu metanosulfonowego (1290 g, 13,4 moli) w 600 ml wody z jednoczesnym mieszaniem i chłodzeniem, aby utrzymać temperaturę poniżej 40°C. Roztwór ochłodzono do temperatury 20°C i dodano 800 ml etanolu. Wkraplacz dozujący o pojemności 500 ml napełniono 60% wodnym octanem potasu z 2-litrowego zbiornika roztworu i octan potasu dodano do kolby reakcyjnej, aby nastawić pH 4,0. Do drugiego wkraplacza dozującego wprowadzono roztwór chloromrówczanu etylu (642 ml, 6,71 mola) w 360 ml tetrahydrofuranu. Roztwory chloromrówczanu etylu i octan potasu wkraplano jednocześnie z takim nastawieniem szybkości wkraplania, aby utrzymać roztwór reakcyjny przy pH 4,0 ±0,1 i z chłodzeniem potrzebnym do utrzymania temperatury 25°C. Po zakończeniu dodawania chloromrówczanu zawartość kolby mieszano w ciągu 1 godziny z jednoczesnym dodawaniem roztworu octanu potasu w celu utrzymania pH 4,0. Rozpuszczalniki organiczne usunięto w destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały wodny roztwór przemyto 1500 ml octanu etylu, aby usunąć zanieczyszczenia biskarbaminianem. Octan etylu użyty do przemywania ekstrahowano dwiema

179 341 porcjami po 500 ml 1 M kwasu solnego w celu odzyskania pożądanego produktu. Ekstrakty kwasem połączono z początkowym roztworem wodnym i nastawiono pH 11 przez dodanie 10 M wodorotlenku sodu, z jednoczesnym chłodzeniem. Aby utrzymać temperaturę poniżej 40°C. Wodny roztwór ekstrahowano dwiema porcjami po 1500 ml octanu etylu, połączone ekstrakty suszono nad siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik, uzyskując 927 g (74%) trans-2,5dimetylo-l-piperazynokarboksylanu etylu w postaci żółtego oleju.

Mieszaninę trans-2,5-dimetylo-l-piperazynokarboksylanu etylu (643 g, 3,45 mola), bromku allilu (328 ml, 3,80 mola) i węglanu sodu (440 g, 4,15 mola) w 2500 ml acetonitrylu ogrzewano z refluksem w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 4000 ml dichlorometanu i przemyto dwiema porcjami po 500 ml IM wodorotlenku sodu. Roztwór dichlorometanowy wysuszono nad siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik, uzyskując 630 g (81%) trans-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynokarboksylan etylu w postaci oleju.

Trans-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynokarboksylan etylu (630 g, 2,78 mola) do 87% roztworu granulowanego wodorotlenku potasu (2970 g, 46 moli) w 4300 ml 95% etanolu i ogrzewano z refluksem w ciągu 1,5 godziny. Stwierdzono wydzielanie się ditlenku węgla podczas pierwszego okresu (0,5 do 1 godziny) ogrzewania. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono poniżej temperatury refluksu i ostrożnie dodano 2000 ml toluenu. Usunięto etanol w destylacji azeotropowej w temperaturze 105°C z jednoczesnym dodawaniem podczas tej destylacji dalszych 4000 ml toluenu do kolby reakcyjnej. Po zebraniu 9000 ml destylatu, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 100°C i ostrożnie dodano 1000 ml toluenu. Roztwór powoli ochłodzono do temperatury 5°C i utrzymywano w tej temperaturze w ciągu 30 minut. Roztwór przesączono, placek filtracyjny przemyto dodatkową ilością 1500 ml toluenu. Następnie przesącz przemyto 1000 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i usunięto rozpuszczalnik, uzyskując 296 g (69%) trans-l-allilo-2,5-dimetylopiperazyny w postaci ciemnej cieczy.

3-Bromofenoksy-tert-butylodimetylosilan (30,2 g, 0,105 mola), wytworzony, jak w przykładzie 1, rozpuszczono w 300 ml suchego tetrahydrofuranu pod osłoną azotu i ochłodzono do temperatury -78°C. Wkraplano roztwór 1,6 M n-butylolitu w heksanie (66 ml, 0,105 mola) z taką szybkością aby utrzymać temperaturę poniżej -65 °C Całość mieszano w ciągu 30 minut po zakończeniu dodawania i zimny roztwór przeniesiono do drugiego naczynią zawierającego roztwór o temperaturze pokojowej bromku megnezu (20,2 g, 0,11 mola) w 400 ml suchego tetrahydrofuranu pod osłoną azotu. Pozwolono na ogrzanie się wytworzonego roztworu do temperatury 15°C, z jednoczesnym mieszaniem. Po upływie 1 godziny dodawano powoli roztwór 4-bromo-2-tiofenokarboksyaidehydu (20,0 g, 0,105 mola) w 100 ml suchego tetrahydrofuranu z taką szybkością aby utrzymać temperaturę poniżej 25°C. Wytworzony roztwór mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, następnie przemyto trzykrotnie wodnym chlorkiem amonu, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując żółty olej. Metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:heksan/50:50 uzyskano 20,23 g (48,2%) alkoholu a-(4-bromo-2-tienylo)-3-((tertbutylodimetylosilil)oksy)benzylowego w postaci lepkiego żółtego oleju.

Chlorek tionylu (19,5 ml, 0,27 mola) dodano do roztworu alkoholu (71,3 g, 0,18 mola) w 600 ml dichlorometanu. Po mieszaniu w ciągu 16 godzin odparowano rozpuszczalnik, pozostałość ponownie rozpuszczono w toluenie i odparowano ponownie w celu usunięcia nadmiaru chlorku tionylu.

Mieszaninę surowego diarylochlorometanu (około 0,18 mola), N-allilo-trans-2,5dimetyłopiperazyny i 1000 ml acetonitrylu ogrzewano z refluksem pod osłoną azotu w ciągu 40 godzin. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono i odparowano. Pozostałość rozdzielono między eter dietylowy i 0,1 M wodny wodorotlenek sodu. Warstwę eterową przemyto trzykrotnie 0,1 M wodnym wodorotlenkiem sodu, wysuszono nad węglanem potasu i odparowano, po czym uzyskano 145 g czarnego oleju. Metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu octanu etylu usunięto nadmiar N-allilo-trans-2,5-dimetylopiperazyny, uzyskując 86 g czarnego oleju, który oczyszczono metodą chromatografii na silikażelu mieszaniną dichlorometan:octan etylu /95:5, uzyskując 63,1 g (66%) ciemnego oleju.

179 341

Mieszaninę produktu (63,1 g, 0,118 mola), hydratu fluorku tetraetyloamoniowego (37 g, około 0,2 mola) i 100 ml acetonitrylu mieszano w temperaturze pokojowej pod osłoną azotu w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto trzykrotnie wodą (o pH 8 nastawionym przy użyciu IM wodnego wodorotlenku sodu), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do uzyskania żółtobrązowego ciała stałego. Dwa diastereoizomery produktu rozdzielono metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:octan etylu /75:25. Eluowanie pierwszego izomeru dało 15,84 g (32%) (±)-3-((R*)-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-lpiperazynylo)(4-bromo-2-tienylo)metylo)fenolu. 'H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 0,93 (d, J = 6,0 Hz, 3H); 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 3H); 2,00 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,65-2,90 (m, 3H); 3,30 (m, 1H); 5,14 (m, 2H); 5,44 (s, 1H); 5,80 (m, 1H); 6,65-6,81 (m, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,66 (s, 1H); 9,35 (s, 1H). 500 mg porcję rozpuszczono w etanolu i zamieniono w sól, monochlorowodorek, w wyniku miareczkowania do pH 3,6 etanolowym kwasem solnym. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie a sól rozpuszczono w dichlorometanie i następnie wytrącono eterem dietylowym, uzyskując 300 mg (55%) białego ciała stałego o tt 128-132°C. Obliczono dla C₂oH₂₅BrN₂OS HC1 0,25 H₂O: C, 51,96; H, 5,78; N, 6,06; Br 17,28; Cl, 7,67; S, 6,93. Oznaczono: C, 51,94; H, 5,80; N, 6,04; całkowity chlorowiec obliczony jako chlor, 15,33; S, 7,02.

Przykład XIX. (±)-3-((R*)-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo) (2-tienylo)metylo)fenol

Mieszaninę (±)-3-((R*)-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-1 -piperazynylo)-(4-bromo-2tienylo)metylo)fenolu (przykład XVUI, 4,0 g, 9,5 mmola), tert-butylodimetylosililowego chlorku (1,66 g, 11,0 mmola) i imidazolu (1,63 g, 24,0 mmole) rozpuszczono w 20 ml suchego dimetyloformamidu pod osłoną azotu i mieszano w ciągu 72 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono 200 ml octanu etylu, przemyto trzykrotnie 0,1 M wodnym wodorotlenkiem sodu i jeden raz wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 5,4 g (100%) żółtobrązowego oleju.

Roztwór produktu (5,4 g, 9,5 mmoli) w 150 ml suchego tetrahydrofuranu pod osło ną azotu ochłodzono do temperatury -70°C. Roztwór 1,6 M n-butylolitu w heksanie (6,4 ml, 10,0 mmoli) dodawano strzykawką z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 60°C. Roztwór ochłodzono do temperatury -78°C i wprowadzano z kaniuli gazowy ditlenek węgla poniżej powierzchni roztworu w ciągu 15 minut. Pozwolono na ogrzanie się roztworu do temperatury pokojowej, z jednoczesnym mieszaniem. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość rozpuszczono ponownie w toluenie i znowu odparowano w celu usunięcia bromku butylu. Wytworzony lepki olej rozpuszczono w 500 ml dichlorometanu i ochłodzono do temperatury 0°C pod osłoną azotu. Ze strzykawki dodano powoli chlorek tionylu (1,0 ml, 14,0 mmole). Wytworzoną mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C przed dodaniem roztworu dietyloaminy (5,1 ml, 50 mmoli) w 60 ml dichlorometanu, który wkraplano. Mieszaninę mieszano w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej, przemywano trzykrotnie wodą, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując pomarańczowobrązowy olej. Metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan: octan etylu (gradient od 90:10 do 0:100) uzyskano cztery produkty w kolejności pojawiania się w czasie elucji: 970 mg (21,2%) (±)-3-((R*)-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo) (2-tienyl)metylo)fenol, w postaci eteru tert-butylodimetylosililowego; 550 mg (8,7%) (±)-5((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-1 -piperazynylo)-2-hydroksybenzylo-3-bromo-N, N-dietylo-2-tiofenokarboksyamidu w postaci eteru tert-butylodimetylosililowego; 1050 mg (18,9%) (±)-5-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-aUilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)-N, N-dietylo-2-tiofenokarboksyamid w postaci eteru tert-butylodimetylosililowego; i 880 mg (15,8 g) (±)-5-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)-N, Ndietylo-3-tiofenokarboksyamid w postaci eteru tert-butylodimetylosililowego.

Pierwszą eluowaną substancję, (±)-3-((R*)-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-lpiperazynylo)(2-tienylo)metylo)fenol w postaci eteru tert-butylodimetylosililowego (1,06 g, 2,32 mmola) połączono z hydratem fluorku tetraetyloamoniowego (750 mg, około 4 mmole) i 100 ml acetonitrylu i mieszano w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej pod osłoną

179 341 azotu. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto trzykrotnie roztworem buforowym o pH 8, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując brązowe ciało szkliste. W wyniku chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:acetonitryl /2:1 uzyskano 610 mg (±)-3-((R*)-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)(2-tienylo)metylo)fenol w postaci białego ciała stałego. ’Η-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,92 (d, J = 5,9 Hz, 3H); 1,10 (d, J = 5,8 Hz, 3H); 2,02 (q, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,74 (m, 2H); 2,85 (m, IH); 3,30 (m, IH); 5,14 (m, 2H); 5,48 (s, IH); 5,80 (m, IH); 6,60 (d, J = 7,8 Hz, IH); 6,79 (d, J = 7,8 Hz, IH); 6,85 (s, IH); 7,0-7,2 (m, 3H); 7,52 (d, J = 4,9 Hz, IH); 9,31 (s, IH). Aminę rozpuszczono w etanolu i zamieniono w sól, monochlorowodorek, przez miareczkowanie do pH 3,7 etanolowym kwasem solnym. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie a sól rozpuszczono w dichlorometanie, a następnie wytrącono eterem dietylowym, uzyskując 500 mg (56%) białego ciała stałego o tt 115121°C. Obliczono dla C20H26N2OS HC1 0,4 H₂O: C, 62,21; H, 7,26; N, 7,25; Cl, 9,18; S, 8,30. Znaleziono: C, 62,21; H, 7,21; N, 7,23; Cl, 9,19; S, 8,22.

Przykład XX. (±)-5-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)2-hydroksybenzylo)-3-bromo-N, N-dietylo-2-tiofenokarboksyamid

Sposób A

Drugą substancję eluowaną z kolumny w przykładzie XIX (620 mg, 0,98 mmola) odbezpieczono hydratem fluorku tetraetyloamoniowego, jak w przykładzie XIX. Metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:acetonitryl /1:1 uzyskano 280 mg bezbarwnej substancji szklistej. ^-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 0,93 (d, J = 5,8 Hz, 3H); 1,13 (m, 9H); 1,90-2,20 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,65-3,00 (m, 3H); 3,30 (m, 5H); 5,14 (m, 2H); 5,47 (s, IH); 5,80 (m, IH); 6,65 (d, J = 7,8 Hz, IH); 6,80 (d, J = 7,8 Hz, IH); 6,83 (s, lip; 7,06 (s, IH); 7,14 (t, J = 7,8 Hz, IH); 9,41 (s, IH). Aminę rozpuszczono w etanolu i zamieniono w sól, monochlorowodorek, w wyniku miareczkowania do pH 3,6 etanolowym kwasem solnym. Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie a sól rozpuszczono w dichlorometanie i następnie wytrącono eterem dietylowym, uzyskując 150 mg (27%) białego ciała stałego, tt 114-124°C. Obliczono dla C₂5H34BrN3O₂S HC1: C, 53,91; H, 6,33; N, 7,55; Br, 14,35; Cl, 6,37; S, 5,76. Oznaczono: C, 53,80; H, 6,38; N, 7,59; całkowity chlorowiec w przeliczeniu na chlor, 12,72; S, 5,71.

Sposób B

Mieszaninę (±)-3-((R*)-((2S*, 5R*)-4-aUilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo-(4-bromo-2tienylo)metylo)fenolu (7,7 g, 0,0183 mola), przykład XVIII), chlorku tert-butylodimetylosililowego (3,17 g, 0,021 mola), imidazolu (3,13 g, 0,046 mola) i 50 ml suchego dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej pod osłoną azotu w ciągu 16 godzin. Roztwór rozcieńczono 500 ml octanu etylu, przemyto trzykrotnie 0,1 N NaOH, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 10,3 g (105%) surowego tert-butylodimetylosililowego eteru (±)-3-((R*)-((2S*, 5R*plallilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)(4-bromo-2-tienylo)metylo)fenolu w postaci ciemnego oleju.

Roztwór produktu (2,2 g, 4,1 mole) w 250 ml suchego tetrahydrofuranu pod osłoną azotu ochłodzono do temperatury -78°C. Roztwór 1,5 M diizopropyloamidu litu w cykloheksanie (2,8 ml, 4,1 mmole) dodawano ze strzykawki z taką szybkością aby utrzymać temperaturę poniżej -70°C. Uzyskany roztwór mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze -78°C, następnie za pomocą kaniuli wprowadzano poniżej powierzchni roztworu gazowy ditlenek węgla w ciągu 10 minut. Podczas mieszania roztwór uzyskał temperaturę pokojową. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość powtórnie rozpuszczono w toluenie i znowu odparowano. Uzyskany lepki olej rozpuszczono w 250 ml dichlorometanu i mieszano w temperaturze pokojowej pod osłoną azotu. Dodano chlorek tionylu (0,42 ml, 5,75 mmoli) i uzyskaną mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny przed dodaniem dietyloaminy (2,1 ml, 20,6 mmoli). Całość mieszano w ciągu 16 godzin w temperaturze pokojowej, przemyto trzykrotnie wodą wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując ciemny olej. Metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny diochlorometan:octan etylu /9:1 uzyskano 1,57 g (60%) tertbutylodimetylosililowego eteru (±)-5-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-lpiperazynylo-3-hydroksybenzylo)-3-bromo-N, N-dietylo-2-tiofenokarboksyamidu.

179 341

Produkt odbezpieczono przy użyciu hydratu fluorku tetraetyloamoniowego, jak w przykładzie XIX. Metodą chromatografii przy użyciu mieszaniny dichlorometamoctan etylu /1:1 uzyskano 940 mg (±)-5-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3hydroksybenzylo)-3-bromo-N, N-dietylo-2-tiofenokarboksyamidu w postaci jasno żółtobrązowej pianki. Ή-NMR (300 MHz, DMSO-cU): δ 0,91 (d, J = 6,0 Hz, 3H); 1,10 (m, 9H); 1,90-2,20 (m, 2H); 2,40 (m, 2H); 2,65-3,00 (m, 3H); 3,30 (m, 5H); 5,13 (m, 2H); 5,47 (s, 1H); 5,76 (m, 1H); 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 9,38 (s, 1H). Aminę rozpuszczono w etanolu i zamieniono w sól, monochlorowodorek, przez miareczkowanie do pH 3,7 etanolowym kwasem solnym. Rozpuszczalnik usunięto a sól rozpuszczono w dichlorometanie i następnie wytrącono eterem dietylowym, uzyskując 780 mg (57%) białego ciała stałego, tt 147-150°C. Obliczono dla C25H₃4BrN₃O2S HC1: C, 53,91; H, 6,33; N, 7,55; Br, 14,35; Cl, 6,37; S, 5,76. Oznaczono: C, 53,82; H, 6,30; N, 7,50; całkowita zawartość chlorowca w przeliczeniu na chlor, 12,72; S, 5,71.

Przykład XXI. (±)-3-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)4-metylosulfonylo)benzylo)fenol

Roztwór 3-hydroksybenzaldehydu (183,6 g 1,50 mola), tert-butylochlorodimetylosilanu (227,6 g, 1,50 mola) i imidazolu (255,4 g, 3,75 mola) w 700 ml dimetyloformamidu mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wlano do 1700 ml wody i ekstrahowano trzema porcjami po 350 ml eteru dietylowego. Połączone ekstrakty eterowe przemyto dwiema porcjami po 350 ml 1,0 M wodorotlenku sodu, 350 ml wody i 350 ml nasyconego wodnego chlorku sodu. Roztwór eterowy wysuszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik, uzyskując 268 g (76%) 3-(tert-butylodimetylosililoksy)benzaldehydu w postaci żółtego oleju.

Roztwór 4-bromotioanizolu (10,0 g, 49,0 mmoli) w 60 ml bezwodnego tetrahydrofuranu ochłodzono do temperatury -78°C pod osłoną azotu i wkraplano 32 ml (49 mmoli) 1,55 M n-butylolitu w heksanie z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej -60°Ć. Całość mieszano w ciągu dodatkowych 15 minut po zakończeniu wkraplania i wkraplano roztwór surowego 3-(tert-butylodimetylosililoksy)benzaldehydu (11,6 g, 49 mmoli) w 50 ml suchego tetrahydrofuranu w ciągu 20 minut. Całość mieszano w ciągu dodatkowych 30 minut i ugaszono reakcję w temperaturze -78°C nasyconym wodnym chlorkiem amonu. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej, całość rozcieńczono 200 ml eteru dietylowego i przemyto 50 ml wody i 50 ml nasyconego wodnego chlorku sodu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu usunięto rozpuszczalnik, uzyskując 17,5 g (99%) surowego (4-metylotiofenylo)(3-tert-butylodimetylosililoksyfenylo)metanolu w postaci pomarańczowego oleju.

Roztwór alkoholu (16,97 g) w 100 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej z jednoczesnym wkraplaniem roztworu kwasu m-chloronadbenzoesowego (28,74 g, 141 mmole) w 400 ml dichlorometanu. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny przesączono mieszaninę reakcyjną. Przesącz przemyto przy użyciu 200 ml 1,0 M wodorosiarczynu sodu i trzech porcji po 200 ml 1,0 M wodorotlenku sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 8,76 g surowego (4-metylosulfonylofenylo)(tertbutylodimetylosililoksyfenylo)metanolu w postaci żółtego oleju.

Następnie alkohol poddano działaniu chlorku tionylu, trans-2,5-dimetylopiperazyny i bromku allilu sposobami postępowania opisanymi w przykładzie 1, uzyskując 1,68 g surowej (±)-trans-4-aililo-1 -(ct)-3 -tert-butylodimetylosililoksyfenylo)-4-metylosulfonylobenzylo)2,5-dimetylopiperazyny w postaci mieszaniny diastereoizomerów. Izomery rozdzielono metodą chromatografii na silikażelu (Watres Prep 500A) przy użyciu 0 - 0,75% etanolu w dichlorometanie zawierającym 0,1% trietyloaminy. Pierwszy eluowany izomer (0,68 g) odbezpieczono przez rozpuszczenie w 10 ml tetrahydrofuranu zawierającym 2,0 ml 1,0 M roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Usunięto rozpuszczalnik a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu 2,5% metanolu w dichlorometanie, uzyskując (±)-3-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-4(metylosulfonylo)benzylo)fenol. ¹ H-NMR (300 MHz, DMSO-ds): δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,8 (dd, J = 5 Hz. ty = 9 Hz, 1H); 2,1 (dd, ty = 5 Hz, J₂ = 9 Hz, 1H); 2,2-2,4 (m, 3H); 2,7 (dd, ty = 3 Hz, J₂ = 11 Hz, 1H); 2,85 (dd, Jj = 6 Hz, J₂ = 11 Hz, 1H);

179 341

3,1 (m, 1H); 7,6 i 7,85 (ABq, J = 8 Hz, 4H). Produkt rozpuszczono w etanolu i zamieniono w jego sól, dichlorowodorek, przy użyciu nadmiaru etanolowego kwasu solnego. Sól wytrącono eterem dietylowym a następnie heksanem, uzyskując sól w postaci higroskopijnego białego proszku. Obliczono dla C₂3H₃oN₂0₃S 2HC1 0,5H₂O: C, 55,64; H, 6,70; N, 5,64. Oznaczono: C, 55,70; H, 6,97; N, 5,50. Widmo masowe (El): (m/e) 414 (M+, 1,0%); 261 (18%); 153 (100%).

Przykład ΧΧΠ. (±)-4-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)3-hydroksybenzylo)-N,N-dimetylobenzenosulfonamid.

25% wodny roztwór dimetyloaminy (420 ml, 2,3 mole) rozcieńczono 1000 ml tetrahydrofuranu i wkroplono do roztworu chlorku p-bromobenzenosulfonylu (200 g, 0,78 mola) w 700 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę rozcieńczono eterem dietylowym i warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym chlorkiem sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 195,4 g (95%) 4-bromo-N, N-dimetylobenzenosulfonamidu w postaci białych kryształów, tt 90-92°C (według literatury 94°C, J.Am.Chem.Soc. 45,2696(1923)).

Następnie działano na sulfoamid (97,45 g, 0,37 mola) n-butylolitem i 3-(tertbutylodimetylosililoksy)benzaldehydem, jak opisano w przykładzie XXI, a produkt oczyszczono metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny heksan:octan etylu, uzyskując 89,5 g (57%) 4-(3-tert-butylodimetylosililoksy)-a-hydroksybenzylo)-N, N-dimetylo-benzenosulfonamidu w postaci żółtego oleju, który krystalizował podczas przechowywania. Część przekrystalizowano z mieszaniny etanol: woda, uzyskując białe kryształy, tt 100-103°C. NMR (CDC1₃, 60 MHz): 0,1 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 2,6 (s, 6H); 3,5 (br s, 1H); 5,7 (s, 1H); 6,5-7,7 (m, 8H).

Na alkohol (88,8 g, 0,21 mola) działano chlorkiem tionylu w dichlorometanie, jak opisano w przykładzie I, uzyskując 93,7 g 4-(3-tert-butylodimetylosililoksy)-a-chlorobenzylo)-N, N-dimetylobenzenosulfonamid w postaci brązowego oleju. Surowy chlorek benzhydrylu (93,7 g, 0,21 mola) zmieszano z trans-2,5-dimetylopiperazyną(71,8 g, 0,63 mola) w 400 ml dimetyloformamidu i ogrzewano w temperaturze 140°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano do wody z lodem i ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakty eterowe przemyto 1 M wodorotlenkiem sodu, wodą i nasyconym wodnym chlorkiem sodu i wysuszono nad siarczanem sodu. Usunięto rozpuszczalnik a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:metanol, uzyskując 28,9 g (27%) trans-4-(a-(2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-(tert-butylodimetylosililoksy)benzylo)-N, N-dimetylobenzenosulfonamid w postaci brązowego oleju.

Na benzhydrylopiperazynę działano bromkiem allilu, jak w przykładzie I, i oczyszczono metodą chromatografii na silikażelu (Waters Prep 500) przy użyciu 0,3-0,5% etanolu dichlorometanie zawierającym 0,1% trietyloaminy, uzyskując 17,34 g jasnobrązowej szklistej substancji. Na produkt działano fluorkiem tetrabutyloamoniowym, jak w przykładzie XXI. Dwa stereoizomery produktu rozdzielono metodą chromatografii na silikażelu (Waters Prep 500) przy użyciu 0,3-3,0% etanolu w dichlorometanie zawierającym 0,1% trietyloaminy. Eluowanie bardziej ruchliwego izomeru dało 4,94 g (36%) (±)-4-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-allilo2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)-N, N-dimetylobenzenosulfonamidu w postaci białego ciała stałego, tt 205-207°C. ¹ H-NMR (300 MHz, CDC1₃): δ 1,05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,2 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,9 (br m, 1H); 2,2 (br m, 1H); 2,5-2,75 (m, 3H); 2,7 (s, 6H); 2,85 (dd, Jj = 9 Hz, J₂ = 10 Hz, 1H); 2,95 (br m, 1H); 3,35 (br m, 1H); 5,15-5,3 (m, 3H); 5,9 (m, 1H); 6,7 (dd, Ji = 8 Hz, J₂ = 2 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,9 (s, 1H); 7,15 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,4 i 7,75 (ABq, J = 9 Hz, 4H). Widmo masowe (CI-CH4) m/e 444 (M+l, 100%); 292 (15%); 153 (52%). Na produkt działano nadmiarem etanolowego kwasu solnego i wytrącono sól, dichlorowodorek, eterem dietylowym i heksanem, uzyskując 3,19 g (66%) higroskopijnego białego proszku. Obliczono dla C₂₄H₃₃N₃O₃S 2HC1 1,5H₂O: C, 53,03; H, 7,05; N, 7,73; S, 5,90; Cl, 13,04. Oznaczono: C, 53,09; H, 7,07; N, 7,73; S, 5,94; Cl, 13,11. ,

Przykład XXIII. (±)-4-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-lpiperazynylo)-3 -hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzenosuflonamid

Zastosowano sposób postępowania z przykładu ΧΧΠ, wychodząc z chlorku 4-bromobenzenosulfonylu i dietyloaminy. Końcową mieszaninę diastereoizomerów rozdzielono metodą

179 341 chromatografii w podobny sposób. Eluowanie bardziej ruchliwego izomeru dało jasno-brązową szklistą substancję. ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,05 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,8 (m, 1H); 2,1 (m, 1H); 2,4-2,6 (m, 6H); 2,7 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 3,1 (q, J = 7 Hz, 4H); 3,1 (m, 1H); 5,0-5,2 (m, 3H); 5,8 (m, 1H); 6,6 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,8 (s, 1H); 7,05 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,5 i 7,75 (ABq, J = 8 Hz, 4H). Uzyskano sól, dichlorowodorek, w postaci higroskopijnego ciała stałego. Obliczono dla C26H37N3O3S 2HC1H₂O: C, 55,51; H, 7,35; N, 7,47, S, 5,70; Cl, 12,60. Oznaczono: C, 55,42; H, 7,41; N, 7,39; S, 5,73; Cl, 12,73. Widmo masowe (El) m/e: 471 (Μζ 1,03%); 318 (9,2%); 153 (100%).

Przykład XXIV. (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-lpiperazynylo)-3-hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzenosuflonamid

Eluowanie mniej ruchliwego izomeru z chromatografii przykładu ΧΧΠΙ dało jasnobrązową szklistą substancję. ’Η-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,15 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,2 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,9 (dd, Jj = 10 Hz, J₂ = 12 Hz, 1H); 2,35 (dd, Ji = 10 Hz, J₂ = 12 Hz, 1H); 2,5 (m, 2H); 2,65 (m, 1H); 2,9 (dd, Ji = 9 Hz, J₂ = 12 Hz, 2H); 3,25 (q, J = 7 Hz, 4H); 3,45 (m, 1H); 5,15-5,3 (m, 3H); 5,9 (m, 1H); 6,55 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,6 (d, J - 8 Hz, 1H); 7,15 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,55 i 7,7 (ABq, J = 8 Hz, 4H). Sól, dichlorowodorek, uzyskano w postaci higroskopijnego białego ciała stałego. Obliczono dla C26H37N3O3S 2HC1H₂O: C, 55,51; H, 7,35; N, 7,47, S, 5,70; Cl, 12,60. Oznaczono: C, 55,48; H, 7,45; N, 7,39; S, 5,77; Cl, 12,56. Widmo masowe (El) m/e 471.

Przykład XXV. (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-(hydroksybenzylo)-N-etylo-N-(hydroksyetylo)benzamid

Związek zsyntetyzowano sposobem z przykładu VI, sposób A, przy użyciu N-(2hydroksyetylojetyloaminy do wytworzenia amidu. 'H-NMR (200 MHz, DMSÓ-dó): δ 0,96 (d, J - 6 Hz, 3H); 1,0-1,2 (br m, 3H); 1,09 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,85 (dd, Ji = 7,6 Hz, J₂ = 11,4 Hz, 1H); 2,10 (dd, Ji = 7,4 Hz, J₂= 10,4 Hz, 1H); 2,52-2,6 (br m, 3H); 2,74 (d, J = 11 Hz, 1H); 2,86 (dd, Ji = 7 Hz, J₂ = 14 Hz, 1H); 3,18 (dd, Ji = 5 Hz, J₂ = 15 Hz, 1H); 3,1-3,7 (br m, 6H); 4,78 (t, J = 5 Hz, 1H); 5,00 (s, 1H); 5,11 (d, J - 10 Hz, 1H): 5,18 (d, J = 17 Hz, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,88 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,72 (d, J = 17Hz, 1H); 7,16 (t, J = 8Hz, 1H); 7,31 i 7,43 (ABq, J = 8 Hz, 4H). Produkt rozpuszczono w etanolu i miareczkowano do pH 3,8 etanolowym kwasem solnym, uzyskując sól, monochlorowodorek. Obliczono dla ^7^7X303 HC1 1,25H₂O: C, 63,51; H, 7,99; N, 8,23; Cl, 6,94. Oznaczono: C, 63,62; H, 8,02; N, 8,09; Cl, 7,01.

Przykład XXVI. (±)-3-((R* lub S*)-((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-lpiperazynylo)(2-tiazolilo)metylo)fenol

Roztwór 1,6 M n-butylolitu w heksanie (206 ml, 0,33 mola) ochłodzono do temperatury -45°C pod osłoną azotu. Dodawano porcjami zawiesinę 2-bromotiazolu (50 g, 0,30 mola) w 75 ml eteru dietylowego, utrzymując temperaturę między -35°C i -45°C. Otrzymano ciemnobrązowy roztwór mieszano jeszcze w ciągu 15 minut przed dodaniem 3-(tertbutylodimetylosililoksybenzaldehydu (70,9 g, 0,30 mola, przykład XXI poniżej) kroplami ze strzykawki z taką szybkością aby utrzymać temperaturę między -25°C i -35°Ć, a następnie wlano do mieszaniny 1 litra lodu z 600 ml 1 M HC1. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując brązowy olej. Metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny heksan:octan etylu (gradient od 90:10 do 80:20) uzyskano 25,5 g (26,4%) alkoholu a-(2-tiazolilo)-3-((tert-butylodimetylosilil)oksy)benzylowego w postaci lepkiego żółtego oleju.

Chlorek tionylu (0,33 ml, 4,58 mmole) dodano do roztworu alkoholu (1,0 g, 3,27 mmole) w 50 ml dichlorometanu. Po mieszaniu w ciągu 16 godzin odparowano rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono ponownie w toluenie i znowu odparowano, aby odpędzić nadmiar chlorku tionylu.

Mieszaninę surowego diarylochlorometanu (około 3,27 mmole), N-allilo-trans-2,5dimetylopiperazyny (1,26 m, 8,2 mmole, przykład XVIII) i 50 ml acetonitrylu ogrzewano z refluksem pod osłoną azotu w ciągu 16 godzin. Roztwór odparowano a pozostałość rozdzielono między octanem etylu a 0,1 M wodnym wodorotlenkiem sodu. Warstwę organiczną przemyto dwukrotnie 0,1 M wodnym wodorotlenkiem sodu i jeden raz wodą wysuszono nad

179 341 siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 1,1 g czerwonoczamego oleju. Metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny heksan:octan etylu (gradient od 80:20 do 50:50) uzyskano dwa produkty w kolejności eluowania: 300 mg (20,0%) tert-butylodimetylosililowego eteru (±)-3((R* lub S*H(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)(2-tiazolilo)metylo)fenolu i 280 mg (18,7%) tert-butylodimetylosililowego eteru (±)-3-((S* lub R*)-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylol-piperazynylo)(2-tiazolilo)metylo)fenolu.

Pierwszą eluowaną substancję, tert-butylodimetylosililowy eter (±)-3-((R* lub S*)((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)(2-tiazolilo)metylo)fenolu (2,65 g, 5,79 mmoli) zmieszano z hydratem fluorku tetraetyloamoniowego (1,86 g, około 9,8 mmoli) i 200 ml acetonitrylu i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin pod osłoną azotu. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto trzykrotnie roztworem buforowym o pH 8, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując brązową szklistą substancję. Metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:metanol 95:5 uzyskano 620 mg (±)-3-((R* lub S*)-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5dimetylo-l-piperazynylo)(2-tiazolilo)metylo)fenolu w postaci żółtobrązowego ciała stałego. ^-NMR (300 MHz, DMSO-d/: δ 0,88 (d, J = 5,9 Hz, 3H); 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 3H); 1,65 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 2,40 (m, 1H); 2,60 (m, 2H); 2,78 (m, 2H); 3,25 (m, 1H); 5,13 (m, 2H); 5,36 (s, 1H); 5,80 (m, 1H); 6,69 (m, 3H); 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,63 (d, J = 3,2, 1H); 7,69 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 9,34 (s, 1H). Aminę rozpuszczono w etanolu i zamieniono w sól, monochlorowodorek, w wyniku miareczkowania do pH 3,7 etanolowym kwasem solnym. Rozpuszczalnik odparowano a sól rozpuszczono w mieszaninie dichlorometan/etanol, następnie wytrącono eterem dietylowym, uzyskując 400 mg żółtobrązowego ciała stałego, tt 127-130°C. Obliczono dla C19H25N3OS HC1 0,25H₂O: C, 59,36; H, 6,95; N, 10,93; Cl, 9,22: S, 8,34. Oznaczono: C, 59,23; H, 6,97; N, 10,81; Cl, 9,17; S, 8,28.

Przykład XXVII. (±)-3-((S* lub R*)-((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-lpiperazynylo)(2-tiazolilo)metylofenol

Drugą eluowaną substancję z kolumny w przykładzie XXVI, eter tert-butylodimetylosililowy (±)-3-((S* lub R*)-4-allilo-2,5-dirnetylo-l-piperazynylo)(2-tiazolilo)metylo)fenolu zmieszano z hydratem fluorku tetraetyloamoniowego (860 mg, około 4,5 mmole) i 250 ml acetonitrylu i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin pod osłoną azotu. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie, przemyto trzykrotnie roztworem buforowym o pH 8, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując brązową szklistą substancję. Metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:metanol / 94:6 uzyskano 480 mg (±)-3-((S* lub R*)-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)(2tiazolilo)metylo)fenolu w postaci żółtobrązowego ciała stałego. ^-NMR (300 MHz, DMSOdć): δ 0,90 (d, J = 5,8 Hz, 3H); 1,11 (d, J = 6,1 Hz, 3H); 2,00 (m, 1H); 2,14 (m, 1H); 2,38 (m, 1H); 2,43 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,70 (m, 1H); 2,78 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 5,18 (m, 2H); 5,61 (s, 1H); 5,80 (m, 1H); 6,63 (dd, J = 1,1, 7,8); 6,71 (d, J = 7,8, 1H); 7,10 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 3,2, 1H); 7,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 9,34 (s, 1H). Aminę rozpuszczono w etanolu i zamieniono w sól, monochlorowodorek, w wyniku miareczkowania do pH 3,7 etanolowym kwasem solnym. Rozpuszczalnik odparowano a sól rozpuszczono w mieszaninie dichlorometan/etanol i następnie wytrącono eterem dietylowym, uzyskując 150 mg żółtobrązowego ciała stałego, tt 124-128°C. Obliczono dla Ci₉H₂₅N₃=S HC1 0,25H₂O: C, 59,36; H, 6,95; N, 10,93; Cl, 9,22: S, 8,34. Oznaczono: C, 59,21; H, 6,98; N, 10,85; Cl, 9,18; S, 8,28.

Przykład XXVIII. (±)-3-((R*)-((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-lpiperazynylo)(3-tienylo)metylo)fenol

3-Bromofenoksy-tert-butyldimetylosilan (57,5 g, 0,20 mola, przykład I powyżej) rozpuszczono w 300 ml suchego tetrahydrofuranu pod osłoną azotu i ochłodzono do temperatury -78°C. Roztwór 1,6 M n-butylolitu w heksanie (125 ml, 0,20 mola) wkraplano z taką szybkością aby utrzymać temperaturę poniżej -70°C. Całość mieszano w ciągu 30 minut po zakończeniu wkraplania i zimny roztwór przeniesiono do drugiego naczynią zawierającego w temperaturze -40°C roztwór bromku magnezu (37,8 g, 0,205 mola) w 600 ml suchego tetrahydrofuranu pod osłoną azotu. Uzyskany roztwór mieszano i pozwolono mu ogrzać się do temperatury -15°C. Po 1 godzinie dodawano powoli roztwór tiofeno-3-karboksyaldehydu (22,4 g,

179 341

0,20 mola) w 200 ml suchego tetrahydrofuranu z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 25°C. Wytworzony roztwór mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, następnie przemyto dwukrotnie wodnym chlorkiem amonu, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując brązowy olej. Metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny heksan:dichlorometan (gradient od 3:1 do 1:1) uzyskano 44,1 g (69%) alkoholu 3-((tert-butylodimetylosilil)oksy)-a-(3-tienylo)benzylowego w postaci lepkiego żółtego oleju.

Do roztworu alkoholu (23,8 g, 0,074 mola) w 400 ml dichlorometanu dodano chlorek tionylu (7,6 ml, 0,104 mola). Po mieszaniu w ciągu 3 godzin odparowano rozpuszczalnik a pozostałość rozpuszczono ponownie w toluenie i znów odparowano, aby odpędzić nadmiar chlorku tionylu.

Mieszaninę surowego diarylochlorometanu (około 0,074 mola), N-allilo-trans-2,5dimetylopiperazyny (przykład XVIII powyżej, 28,5 g, 0,185 mola,) i 400 ml acetonitrylu ogrzewano z refluksem pod osłoną azotu w ciągu 24 godzin. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano. Pozostałość powtórnie rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto trzykrotnie wodnym roztworem buforu o pH 8, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do postaci ciemnego oleju. Produkt oczyszczono metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:octan etylu / 98:2, uzyskując dwa izomery.

Pierwszym eluowanym izomerem był eter tert-butylodimetylosililowy (±)-3-((R*)((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)(3-tienylo)metylo)fenolu (12,27 g, 36%). Część jego odbezpieczono (3,1 g, 6,79 mola) przy użyciu hydratu fluorku tetraetyloamoniowego, jak w przykładzie XIX. Metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:octan etylu /3:1 uzyskano 1,6 g (±)-3-((R*)-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylol-oiperazynylo)(3-tienylo)metylo)fenol w postaci żółtej pianki. Ή-NMR (300 MHz, DMSOd₆): δ 0,91 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 1,79 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,62 (m, 2H); 2,80 (m, 1H); 3,21 (m, 1H); 3,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 5,14 (m, 2H); 5,80 (m, 1H); 6,68 (m, 3H); 6,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,45 (dd. Ji = 4,9 Hz, J₂ = 3,0 Hz, 1H); 9,31 (s, 1H), Aminę rozpuszczono w etanolu i zamieniono w sól, monochlorowodorek, przez miareczkowanie do pH 3,5 etanolowym kwasem solnym. Rozpuszczalnik odparowano a sól rozpuszczono w dichlorometanie i następnie wytrącono eterem dietylowym, uzyskując 1,3 g (50%) białawego ciała stałego, tt 140-142°C. Obliczono dla C20H26N2OS HC1 0,25H2O: Obliczono: C, 62,65; H, 7,23; N, 7,31; Cl, 9,25; S, 8,36. Oznaczono: C, 62,49; H, 7,27; N, 7,33; Cl, 9,25; S, 8,32.

Przykład XXIX. (-)-3-((R-((2S, 5R)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)(4bromo-2-tienylo)metylo)fenol

Roztwór 6,33 g (16,4 mole) kwasu (+)-p-ditoluilo-D-wmowego 15 ml bezwodnego etanolu dodano do zawiesiny 3,46 g (±)-3-((R*)-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-lpiperazynylo)(4-bromo-2-tienylo)metylo)fenolu (przykład XVIII) w 10 ml bezwodnego etanolu. Mieszaninę ogrzano do wrzenia a następnie powstały klarowny roztwór pozostawiono do krystalizacji w temperaturze pokojowej. Po pięciu rekrystalizacjach rozpuszczono sól w 20 ml IN wodnego wodorotlenku sodu i roztwór miareczkowano do pH 8 6N kwasem solnym. Wytrąconą aminę oddzielono przez odsączenie i przekrystalizowano z bezwodnego etanolu, uzyskując 0,50 g (15% wartości teoretycznej dla jednego enancjomeru) (-)-3-((R-((2S, 5R)-4ałlilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)(4-bromo-2-tienylo)metylo)fenolu w postaci białych kryształów, tt 183-185°C, [a]²⁰D = 14,0° (tetrahydrofuran, c = 2,1). HPLC na β-cyklodekstrynie przy użyciu jako eluentu mieszaniny metanol: 0,1 M octan amonu /1:1 dała jeden pik przy tR = 8,1 minut. Obliczono dla C2oH25BrN₂OS: C, 57,00; H, 5,98; N, 6,65; Br, 18,96; S, 17,61. Oznaczono: C, 56,90; H, 6,03; N, 6,57; Br, 18,92; S, 7,52.

Przykład XXX. (-)-3-((R)-((2S, 5R)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)(2tienylo)metylo)fenol

Z (-)-3-((R)-((2S, 5R)-4-ałlilo-2,5’dimetylo-l-piperazynylo)(4-bromo-2-tienylo)metylo) fenolu (0,53 g, 1,3 mmola, przykład XXIX) usunięto brom n-butylolitem, jak w przykładzie VH[. Surowy produkt rekrystalizowano z acetonitrylu, uzyskując 0,33 g (77%) (-)-3-((R)-((2S, 5R)4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)(2-tienylo)metylo)fenol w postaci beżowych kryształów, tt 176-178°C, [a] d = -23,3° (octan etylu, c = 1,5). HPLC na β-cyklodekstrynie przy użyciu

179 341 jako eluentu mieszaniny metanol: 0,1 M octan amonu /1:1 dała jeden pik przy tR — 8,5 minut. Obliczono dla C₂oH₂6BrN₂OS 0,25H₂O: C, 69,23; H, 7,70; N, 8,07; S, 9,24. Oznaczono: C, 68,86; H, 7,47; N, 8,27; S, 9,06. Na produkt (0,30 g, 0,87 mmola) działano etanolowym kwasem solnym, jak w przykładzie XVIII, uzyskując 0,201 g (61%) soli, monochlorowodorku. Obliczono dla C₂oH₂6BrN₂OS HC1 0,75H₂O: C, 61 21; H, 7,32; N, 7,12; S, 8,17; Cl, 9,03. Oznaczono: C, 61,35; H, 7,01; N, 7,30; S, 9,11. [α]^2σ _ο = -11,9° (etanol, c = 1,05).

Przykład XXXI. (+)-3-((aS)-a-((2S, 5R)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo-4bromobenzylo)fenol

Roztwór kwasu (+)-di-p-toluoilo-D-winowego (12,72 g, 31,4 mmole) w 100 ml bezwodnego etanolu dodano do zawiesiny (±)-3-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dimetylo-lpiperazynylo)-4-bromobenzylo)fenylu (6,43 g, 15,5 mmoli, przykład II) w 150 ml bezwodnego etanolu. Dodano 30 ml wody do otrzymanego klarownego roztworu i mieszaninę zatężono do całkowitej objętości 150 ml. Po kilku dniach w temperaturze pokojowej zebrano kryształy i przekrystalizowano z 90% wodnego etanolu. Krystaliczną sól di-p-toluolio-D-winianu rozpuszczono w 1 N wodnym wodorotlenku sodu i miareczkowano do pH 8 6 N kwasem solnym. Otrzymaną zawiesinę ekstrahowano dichlorometanem, ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 0,92 g (28% ilości teoretycznej dla jednego enancjomeru) wolnej aminy w postaci białego ciała stałego, tt 209-212°C, [a]² d ⁼ +7,8° (tetrahydrofuran, c = 5). Część przekrystalizowano (0,106 g) z bezwodnego etanolu, uzyskując 25,8 mg (+)-3-((aS)-a-((2S, 5R)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-4-bromobenzylo)fenolu, tt 211-214°C. Obliczono dla C2₂H₂₇BrN₂O: C, 63,61; H, 6,55; N, 6,74. Oznaczono: C, 63,53; H, 6,53; N, 6,70. HPLC na β-cyklodekstrynie przy użyciu jako eluentu mieszaniny metanol: 0,1 M octan amonu /1:1 dała jeden pik przy tR = 8,9 minut.

Przykład XXXII. (+>3-((aS)-a-((2S. 5R)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo) benzylo)fenol

Związek wytworzono sposobem z przykładu VIII, wychodząc z (±)-3-((aS)-a-((2S, 5R)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-4-bromobenzylo)fenolu (przykład XXXI). Produkt przekrystalizowano z acetonitrylu, uzyskując 0,26 g (48%) (+)-3-((aS)-a-((2S, 5R)-4-allilo2,5-dimetylo-l-piperazynylo)benzylo)fenolu w postaci beżowych kryształów, tt 192-195°C. [a]²°D = +3,7° (tetrahydrofuran, c = 3,5). HPLC na β-cyklodekstrynie przy użyciu mieszaniny metanol: 0,1 M octan amonu / 1:1 dała jeden pik przy tR = 7,8 minut. Obliczono dla C₂2H₂₈N₂O O,1CH₃CN: C, 78,29; H, 8,37; N, 8,64. Oznaczono: C,77,98; H, 8,31; N, 8,53.

Przykład ΧΧΧΠΙ. (±)-3-((R*)-((2R*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)3-pirydylometylo)fenol

3-Bromopirydynę (50,0 g, 0,316 mola) i 3-(tert-butylodimetylosiloksyliloksy)benzaldehyd (74,8 g, 0,316 mola, przykład XXI powyżej), każdy z nich rozpuszczono w 500 ml bezwodnego eteru dietylowego pod osłoną azotu i ochłodzono do temperatury -78°C w łaźniach suchy lód/aceton. Wkraplano n-butylolit (198 ml, 0,316 mola, 1,6 M w heksanach) do chłodzonego roztworu pirydyny z taka_t szybkością aby utrzymać temperaturę poniżej -70°C. Po zakończeniu dodawania mieszano całość w ciągu 10 minut. Następnie dodano z kaniuli roztwór aldehydu do mieszaniny reakcyjnej, utrzymując temperaturę poniżej -70°C. Całość mieszano w temperaturze -78°C w ciągu 45 minut i zgaszono reakcję za pomocą wodnego nasyconego chlorku amonu. Następnie pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ogrzania się do temperatury pokojowej i przemyto wodą i solanką. Ekstrakty eterowe wysuszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik, uzyskując 98,2 g surowego (3-(tert-butylodimetylosililoksy)fenylo)(3-pirydylo)metanolu. Surowy alkohol rozpuszczono w 300 ml dichlorometanu i ochłodzono na łaźni lodowej. Chlorek tionylu (34 ml, 0,74 mola) rozpuszczono w 30 ml dichlorometanu i wkroplono do chłodzonego roztworu alkoholu. Po mieszaniu w ciągu trzech godzin usunięto rozpuszczalnik, uzyskując sól, chlorowodorek, eteru (tert-butylodimetylosililo)(3-(a-chloro-3-pirydylometylo)fenylowego w postaci brązowego ciała stałego. Surowy chlorek alkilu (około 0,311 mola) zmieszano w 120 g (0,78 mola) N-allilo-trans-2,5-dimetylopiperazyny (przykład XVIII powyżej) w 100 ml acetonitrylu i ogrzewano z refluksem w ciągu nocy. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodano 62 g (około 0,43 mola) hydratu fluorku tetraetyloamoniowego i całość mieszano w ciągu 1 godziny. Usunięto rozpuszczalnik i oczyszczono produkt metodą

179 341 chromatografii na silikażelu przy użyciu 0-20% etanolu w dichlorometanie. Pierwszy eluowany izomer uzyskano w postaci 14,7 g ciemnego oleju, który krystalizował ze 100 ml acetonitrylu podczas przechowywania w temperaturze pokojowej. Uzyskano 3,0 g (±)-3-((R*X(2R*, 5S*)-4allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-pirydylometylo)fenolu, tt 115-118°C. Obliczono dla C21H28N3O: C, 74,52; H, 8,34; N, 12,41. Oznaczono: C, 74,78; H, 8,11; N, 12,47. NMR (200 MHz, DMSO-dć): δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,09 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,84 (dd, Ji = 7,6 Hz, J₂ = 11,7 Hz, 1H); 2,10 (dd, Ji = 6,8 Hz, J₂ = 10,8 Hz, 1H); 2,5-2,8 (m, 4H); 2,86 (dd, L = 7,2 Hz, J₂ = 14,0 Hz, 1H); 3,18 (dd, Ji = 5,3 Hz, J₂ = 14 Hz, 1H); 5,05 (s, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,7 (m, 3H); 7,16 (T, J = 7,6 Hz, 1H); 7,34 (dd, J, = 4,9 Hz, J₂ = 8,0 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 8,43 (d, J - 4,6 Hz, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,41 (s, 1H).

Przykład XXXIV. (±)-3-((R*)-((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)3 -pirydylometylo)fenol

Drugi izomer eluowany z kolumny w przykładzie ΧΧΧΙΠ uzyskano jako olej w ilości 6,9 g. Produkt krystalizowano z octanu etylu, uzyskując 2,4 g żółtobrązowego ciała stałego, tt 158-160°C. NMR (200 MHz, DMSO-ds): 0,96 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,10 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,79 (dd, Ji = 7,2 Hz, J₂ = 10,6 Hz, 1H); 2,08 (dd, Ji = 7,2 Hz, J₂ - 11,2 Hz, 1H); 2,3 - 2,75 (m, 4H); 2,85 (dd, Ji = 7,0 Hz, J₂ = 13,9 Hz, 1H); 3,18 (dd, Ji = 5,2 Hz, J₂ = 13,9 Hz, 1H); 5,08 (s, 1H); 5,10 (d, J = 9,9 Hz, 1H); 5,17 (d, J = 16,2 Hz, 1H); 5,7-5,9 (m, 1H); 7,10 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 7,40 (dd, Jj = 4,9 Hz, J₂ = 7,8 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,50 (d, J = 6 Hz, 1H); 8,52 (s, 1H); 9,32 (s, 1H). Wolną aminę rozpuszczono w etanolu i zamieniono w sól, monochlorowodorek, w wyniku miareczkowania do pH 3,4 etanolowym kwasem solnym. Usunięto rozpuszczalnik a pozostałość rozpuszczono ponownie w dichlorometanie. Sól wytrącono mieszaniną eter:heksan i zebrano przez odsączenie, uzyskując biały proszek. Obliczono dla C₂iH₂₇N₃O HC1 0,75H₂O: C, 65,10; H, 7,67; N, 10,85; Cl, 9,15. Oznaczono: C, 65,12; H, 7,68; N, 10,87; Cl, 9,20.

Przykład XXXV. (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-(Cyjanometylo)-2,5-dimetylo-lpiperazynylo)-3-hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamid (±)-4-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-2,5-Dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamid (1,0 g, 2,6 nunole, przykład XIV) zmieszano z chlorkiem tert-butylodimetylosililu (0,60 g, 3,9 nunole) i imidazolem (0,50 g, 6,5 mmoli) w 30 ml dimetyloformamidu i mieszano w ciągu nocy. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono ponownie w dichlorometanie (150 ml) i przemyto 80 ml wodnego 1 N wodorotlenku sodowego. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i usunięto rozpuszczalnik, uzyskując 0,70 g eteru sililowego.

Eter sililowy (0,51 g, 1,0 mmol) zmieszano z 2-chloroacetonitrylem (0,07 ml, 1,1 mmol, Eastman Kodak, Rochester, NY) i węglanem sodu w bezwodnym tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej i dodano jodek sodu (0,16 g, 1,1 mmol). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano w ciągu nocy. Usunięto rozpuszczalnik a pozostałość rozpuszczono ponownie w dichlorometanie i przemyto wodą. Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na silikażelu przy pomocy etanolu (0-3%) w dichlorometanie. Produkt rozpuszczono w 20 ml acetonitrylu i mieszano w ciągu 3 godzin z hydratem fluorku tetraetyloamoniowego (0,18 g). Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na silikażelu przy pomocy etanolu (0-3%) w dichlorometanie. Krystalizacja produktu acetonitrylu dała 37 g ciała stałego, tt 190-192°C. Obliczono dla C₂₆H34N₄O4: C, 71,86; H, 7,88; N, 12,89. Oznaczono: C, 71,83; H, 7,94; N, 12,95. NMR (200 MHz, CDCI3): δ 0,93 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,15 (d, J = 4,7 Hz, 3H); 1,0-1,2 (br m, 6H); 1,79 (t, J = 11 Hz, 1H) 2,2-2,4 (m, 5H); 3,2-3,6 (br m, 4H); 3,36 i 3,76 (ABq, J = 17,4 Hz, 2H); 5,15 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,57 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,73 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,28 i 7,42 (ABq, J = 8,2 Hz, 4H).

Przykład XXXVI. (±)-3-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo-3-hydroksybenzylo-N, N-dietylobenzamid

Mieszaninę 300 g (1,7 mola) 3-bromofenolu, 392,1 g (2,6 mola) tert-butylochlorodimetylosilanu i 295,1 g (4,3 mola) imidazolu w 1 1N, N-dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej pod osłoną azotu w ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do zimnej

179 341 wody i ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakty eterowe przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 650 g surowego tert-butylodimetylosililowego eteru 3-bromofenylu w postaci brązowego oleju. NMR (CDC1₃,200 MHz): δ 0,2 (s, 6H); 0,95 (s, 9H); 6,8 (m, 1H); 7,0-7,1 (m, 3H).

Eter sililowy (155,2 g, 0,54 mola) rozpuszczono w 600 ml suchego tetrahydrofuranu, suszono dodatkowo na sitach molekularnych, a następnie przeniesiono do kolby reakcyjnej i rozcieńczono do 1200 ml suchym tetrahydrofuranem i ochłodzono do temperatury -78°C. Dodawano n-butylołit (310 ml 1,6 M roztworu w heksanie) z jednoczesnym mieszaniem pod osłoną azotu, z taką szybkością, aby utrzymywać temperaturę poniżej -70°C. Mieszano nadal w ciągu 45 minut w temperaturze -78°C. Dodawano roztwór 3-bromobenzaldehydu (100,0 g, 0,54 mola) w 900 ml suchego tetrahydrofuranu z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej -70°C. Po mieszaniu w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C reakcję zgaszono za pomocą 500 ml nasyconego wodnego chlorku amonu i pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono wodą i eterem dietylowym a warstwę eterową przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 216,2 g żółtego oleju. Metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny heksan:octan etylu (4-25%) uzyskano 98,86 g (51%) alkoholu a-(3-bromofenylo)-(3-tert-butylodimetylosiloksy) benzylowego w postaci żółtego oleju. NMR (CDCI3, 200 MHz): δ 0,2 (s, 6H); 0,95 (s, 9H); 2,3 (br s, 1H); 5,7 (s, 1H); 6,75 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,8 (s, 1H); 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H) 7,2 (m, 2H); 7,3 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,4 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,5 (s, 1H).

Wkroplono chlorek tionylu (27,5 ml, 0,38 mola) do roztworu powyższego alkoholu benzhydiylowego (98,9 g, 0,25 mola) w 500 ml dichlorometanu i całość mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono powtórnie w toluenie i znowu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia nadmiaru chlorku tionylu, uzyskując 154 g surowego chlorku a-(3-bromofenylo)3-(tert-butylodimetylosililoksy)benzylu w postaci brązowego oleju. NMR (CDCI3, 200 MHz) δ: 0,2 (s, 6H); 0,95 (s, 9H); 6,0 (s, 1H); 6,8-7,0 (m, 3H); 7,2-7,6 (m, 5H).

Mieszaninę chlorku benzhydiylu, jak powyżej (103,5 g, 0,25 mola) i N-allilo-2,5dimetylopiperazyny (96,9 g, 0,63 mola, przykład XV1H poniżej) w 50 ml toluenu ogrzewano z refluksem w ciągu nocy. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano acetonitryl (350 ml) i hydrat fluorku tetraetyloamoniowego (75 g, 0,38 mola). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 344 g surowej mieszaniny diastereoizomerów w postaci ciemnobrązowego oleju. Metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:etanol (99:1) uzyskano 31,15 g brązowego ciała stałego, zawierającego 95% mniej ruchliwego diastereoizomeru (Rf = 0,42) na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:etanol:wodorotlenek anionu / 95:5:1). W wyniku krystalizacji z izopropanolu uzyskano 28,6 g (55% ilości teoretycznej dla jednego diastereoizomeru) (±) -(3)-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3bromobenzylo)fenolu w postaci białego ciała stałego, tt 186-189°C. NMR (DMSO-dg, 200 MHz) δ: 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,03 (d, J - 6 Hz, 3H); 1,8 (dd, Π = 6 Hz, J₂ = 10 Hz, 1H); 2,1 (dd, Ji = 6 Hz, J₂ = 10 Hz, 1H); 2,4-2,6 (m, 3H); 2,7 (d, 11Hz, 1H); 2,8 (dd, Ji = 7Hz, J₂ = 14 Hz, 1H); 3,2 (dd, Jj = 6 Hz, J₂ = 13 Hz, 1H); 4,9 (s, 1H); 5,1 (d, J= 10 Hz, 1H); 5,2 (d, J = 18 Hz, 1H); 5,7-5,9 (m, 1H); 6,6-6,8 (m, 3H); 7,0-7,4 (m, 4H); 7,55 (s, 1H); 9,35 (s, 1H).

Bromobenzen (3,22 g, 7,75 mmoli) rozpuszczono w 25 ml dimetyloformamidu z cyjankiem miedziawym (1,39 g, 11,5 mmoli) i całość ogrzewano z refluksem w ciągu 3 dni. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do 300 ml wodnego 30% cyjanku sodu. Mieszaninę ekstrahowano 250 ml octanu etylu. Usunięto rozpuszczalnik a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu etanolu (0-20%) w dichlorometanie, uzyskując 1,3 g (46%) (±)-3-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylol-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)benzonitrylu, tt 169-171°C. Obliczono dla C^H^NjO: C, 76,42; H, 7,53; N, 11,62. Oznaczono: C, 76,35; H, 7,54; N, 11,62.

Część benzonitrylu (0,72 g, 1,99 mmol) zmieszano z 0,56 g granulowanego wodorotlenku sodu w 8 ml 95% etanolu i ogrzewano z refluksem w ciągu nocy. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór reakcyjny nastawiono na pH 5 przy użyciu stężonego kwasu

179 341 solnego. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość utrzymywano w zawiesinie w ciągu 3 dni. Po przesączeniu uzyskano 1,44 g kwasu karboksylowego, jako mieszaninę z chlorkiem sodu. Ten kwas karboksylowy zmieszano z 1,8 g (4,0 mmole) heksafluorofosforanu benzotriazol-l-iloksy-tris(dimetyloamino)fosfoniowego i 1,0 ml (9,7 mmoli) dietyloaminy w 25 ml acetonitrylu i mieszano w ciągu nocy. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość ponownie rozpuszczono w 150 ml 1 N wodnego kwasu solnego i 150 ml octanu etylu. pH warstwy wodnej nastawiono na wartość 8 przy użyciu wodnego 10 N wodorotlenku sodu i tę warstwę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakty eterowe przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 0,4 g brązowego oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (silikażel, dichlorometan:etanol:wodorotlenek amonu / 95:5:1), uzyskując 0,090 g (10% w przeliczeniu na benzonitryl) (±)-3-((aR*)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo-2,5dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamidu w postaci białej pianki.

Wolną aminę zamieniono w sól, monochlorowodorek, w wyniku rozpuszczenia w etanolu i miareczkowania 0,2 M etanolowym kwasem solnym do pH 3,45. Usunięto rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono powtórnie w 10 ml dichlorometanu i wytrącono sól eterem dietylowym. Po odsączeniu uzyskano 0,070 g soli, monochlorowodorku, w postaci białego ciała stałego. Obliczono dla C27H37N3O2 HC1 H₂O: C, 66,17; H, 8,23; N, 8,57; Cl, 7,23. Oznaczono: C, 66,06; H, 7,97; N, 8,55; Cl, 7,31.

Przykład XXXVII. (+)-3-((aR)-a-((2S, 5R)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)3-hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamid

Kwas (R)-(-)-migdałowy (11,50 g, 75,6 mmoli) dodano do zawiesiny 28,55 g (68,7 mmoli) (±)-3-((aR*)-a-((2R*, 5S*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-bromobenzylo)fenolu (przykład XXXVI powyżej) w 450 ml bezwodnego etanolu. Mieszaninę ogrzewano do całkowitego rozpuszczenia składników i pozostawiono do krystalizacji w temperaturze pokojowej. Zebrano kryształy i przekrystalizowano je z bezwodnego etanolu. Na krystaliczną sól kwasu migdałowego działano nadmiarem 1 N wodnego wodorotlenku sodu a następnie miareczkowano do pH 8 6 N kwasem solnym. Wytrąconą wolną aminę rekrystalizowano z bezwodnego etanolu, uzyskując 6,25 g (44% w przeliczeniu na teoretyczną wydajność jednego enancjomeru) (+)-3-((aS)-a-((2S, 5R)-4-allilo2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-bromobenzylo)fenolu w postaci białego ciała stałego, tt 205206°C. [a]²⁰ _D - +20° (metanol c = 2). Obliczono dla C22H₂7BrN₂O: C, 63,62; H, 6,55; N, 6,74; Br, 19,24. Oznaczono: C, 63,63; H, 6,57; N, 6,68; 19,16.

Mieszaninę powyższego produktu (6,09 g, 14,7 mmoli) i cyjanku miedziawego (2,63 g, 29,4 mmoli) w 55 ml N, N-dimetylofonnamidu ogrzewano z refluksem w ciągu 2 dni. Mieszaninę reakcyjną wlano do 500 ml 30% wodnego cyjanku sodu, mieszano w ciągu 20 minut a następnie ekstrahowano octanem etylu. Połączono ekstrakty w octanie etylu, przemyto je solanką i wysuszono nad siarczanem sodu, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskane brązowe ciało stałe oczyszczono metoda chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:etanol / 95:5, uzyskując 3,54 g (67%) 3-((aR)-a-((2S, 5R)-4-allilo-2,5-dimetylo-lpiperazynylo)-3-hydroksybenzylo)benzonitrylu w postaci beżowego ciała stałego. NMR (DMSOdć, 200 MHz): δ 0,96 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,08 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,8 (dd, J, = 6,8 Hz, J₂ = 11 Hz, 1H); 2,1 (dd, Ji = 6,6 Hz, J₂ = 10,7 Hz, 1H); 2,4-2,7 (m, 3H); 2,75 (dd, Ji = 2,7 Hz, J₂ = 10,9 Hz, 1H); 2,86 (dd, Ji = 7,0 Hz, J₂ = 14 Hz, 1H); 3,2 (dd, Ji = 5 Hz, J₂ = 14 Hz, 1H); 5,0 (s, 1H); 5,1 (d, J= 11 Hz, 1H); 5,2 (d, J = 17 Hz, 1H); 5,7-5,9 (m, 1H); 6,68 (s, 1H); 6,7 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,5 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,7 (d, J - 8 Hz, 2H); 7,8 (s, 1H); 9,4 (s, 1H).

Benzonitryl (3,54 g, 9,8 mmoli) rozpuszczono w 40 ml 95% etanolu z 2,74 g (68,6 mmoli) granulowanego wodorotlenku sodu i mieszaninę ogrzewano z refluksem w ciągu nocy. Dodano stężonego kwasu solnego w celu nastawienia pH 5 i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zmieszano z 8,67 g (19,6 moli) hexafluorofosforanu benzotriazol-l-iloksytris(dimetylamino)fosfoniowym i 5,1 ml (49,0 mmoli) dietyloaminy w 60 ml acetonitrylu. Po mieszaniu w ciągu nocy w temperaturze pokojowej pod osłoną azotu usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w 100 ml 6 N kwasu solnego i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę wodną nastawiono na pH 8 10 N wodnym wodorotlenkiem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Połączono ekstrakty octanowe,

179 341 przemyto wodą o pH 8, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 2,6 g beżowego ciała stałego. Metodą chromatografii na silikażelu przy użyciu mieszaniny dichlorometan:etanol (1-4%) uzyskano 1,76 g (41%) (+)-3-((aR)-a-((2S, 5R)-4-allilo-2,5dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamidu w postaci beżowego ciała stałego, [a] d - +15,0° (metanol, c = 1,9). NMR (DMSO-tk 200 Hz): δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,0-1,2 (br m, 6H); 1,9 (dd, Jj = 8 Hz, J₂ = 12 Hz, 1H); 2,1 (dd, Ji = 7 Hz, J₂ - 11 Hz, 1H); 2,4-2,7 (m, 3H); 2,7 (dd, Ji = 3 Hz, J₂ = 11 Hz, 1H); 2,9 (dd, Jj = 7 Hz, J₂ = 14 Hz, 1H); 3,2 (dd, Ji = 5 Hz, J₂ = 14 Hz, 1H); 3,1-3,5 (m, 4H); 5,0 (s, 1H); 5,1 (d, J= 10 Hz, 1H); 5,2 (d, J = 17 Hz, 1H); 5,7-5,9 (m, 1H); 6,7 (d, J = 8 Hz, 1H); 6,69 (s, 1H); 6,7 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,17,2 (m, 2H); 7,3-7,4 (m, 3H); 9,4 (s, 1H).

Widmo masowe: (CI-CH4) m/z: 435 (Μζ 13%), 436 (M+l, 37%), 282 (47%), 153 (100%). Produkt rozpuszczono w bezwodnym etanolu i miareczkowano do pH 4 etanolowym kwasem solnym. Roztwór zatężono i dodano eteru dietylowego w celu wytrącenia soli, monochlorowodorku (1,07 g, 56%), w postaci białego ciała stałego. Obliczono dla C₂7H37N3O₂ HC1 1,25H₂O: C, 65,57; H, 8,25; N, 8,50; Cl 7,17. Oznaczono: C, 65.26; H, 8,14; N, 8,82; Cl, 7,41.

Przykłady XXXVHI-XLIII przygotowano w podobny sposób jak przykład XXXVII.

Przykład XXXVHI: (±)-3-((aR*)-a((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3-hydroksvbenzylo)-N-metylo-N-propylobenzamid.

NMR (DMSO-dć, 200 MHz): δ 0.8-1,0 (br m, 3H); 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,5 (br m, 2H); 1,85 (br m, 1H); 2,1 (br m, 1H)); 2,4-3,0 (m, 8H); 3,0-3,2 (br m, 3H); 5,0 (br s, 1H); 5,13 (d, J= 9 Hz, 1H); 5,2 (d, J = 17 Hz, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,7 (m, 3H); 7,05-7,25 (m, 2H); 7,3-7,4 (m, 3H); 9,36 (s, 1H).

Przykład XXXIX: (±)-3-((aR*)-a((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo-3hydroksvbenzylo-N-etylo-N-metylobenzamid.

NMR (DMSO-dó, 200 MHz): δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,1 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,0-1,2 (br m, 3H); 1,85 (br t, J = 9 Hz, 1H); 2,1 (br t, J = 8 Hz, 1H); 2,53 i 2,56 (2s, 3H); 2,6-3,0 (m, 5H); 3,1-3,5 (m, 3H); 5,0 (br s, 1H); 5,1 (d, J= 10 Hz, 1H); 5,17 (d, J = 17 Hz, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,6-6,75 (m, 2H); 7,1-7,25 (m, 2H); 7,3-7,5 (m, 3H); 9,4 (s, 1H).

Przykład XL: (±)-3-((aR*)-a((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)-3hydroksybenzylo)-N, N-dimetyłobenzamid.

NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,85 (m, 1H); 2,1 (m, 1H)); 2,8 i 2,85 (2s, 3H); 2,4-3,0 (m, 5H); 3,1 (m, 1H); 4,95 (s, 1H); 5,05 (d, 10 Hz, 1H); 5,1 (d, J = 17 Hz, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,7 (m, 3ΉΥ, 7,1 (t, J - 8 Hz, 1H); 7,2 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,3-7,45 (m, 5H); 9,35 (s, 1H).

Przykład XLI: (±)-3-((aR*)-a((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)3 -hydroksybenzylo)-N-etylobenzamid.

NMR (DMSO-df,, 200 MHz): δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,05 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,05 (m, 3H); 1,85 (m, 1H); 2,1 (m, 1H)); 2,4-3,0 (m, 4H); 3,1-3,5 (m, 4H); 4,95 (s, 1H); 5,1 (d, J= 10 Hz, 1H); 5,2 (d, J = 17 Hz, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,7 (m, 3H); 7,1 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,4 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,65 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,35 (s, 1H).

Przykład XLII: (±)-3-((aR*)-a((2S*, 5R*)-4-Allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo)3-hydroksybenzylo)-N-cyklopropylo-N-metylobenzamid.

NMR (DMSO-de, 500 MHz): δ 0,4 (m, 3H); 0,95 (br s, 3H); 1,05 (br s, 3H); 1,85 (m, 1H); 2,1 (m, 1H)); 2,4-3,0 (m, 5H); 2,9 (s, 3H); 3,1 (m, 1H); 4,95 for s, 1H); 5,0-5,2 (br m, 2H); 5,8 (br m, 1H); 6,65 (br m, 3H); 7,1 (br m, 1H); 7,2-7,5 (m, 5H); 9,35 (s, 1H).

Przykład XLIII: (±)-3-((aR*)-4-(l-Pirolidynylokarbonylo)-a-((2S*, 5R*)-4-allilo2,5-dimetylo-l-piperazynylo)benzylo)fenol.

NMR (DMŚO-d6, 200 MHz): δ 0,95 (d, J = 6 Hz, 3H); 1,05 (d, J - 6 Hz, 3H); 1,8 (m, 5H); 2,1 (m, 1H)); 2,2-3,0 (m, 7H); 3,1 (m, 1H); 3,4 (m, 2H); 4,95 (s, 1H); 5,05 (d, J - 10 Hz, 1H); 5,1 (d, J - 17 Hz, 1H); 5,8 (m, 1H); 6,65 (m, 3H); 7,3-7,5 (m, 4H); 9,35 (s, 1H).

179 341

R⁷

R⁶

Wzór 1

OH CH₃

CH₃V

CH2CH=CH₂

Wzór 2

Et₂N

OH r^NyCH₃CH₃ ψ ch₂ch=ch₂

Wzór ₃

ch₂-ch-ch₂

Wzór 4

O H r^NyCH₃

CH/V ch₂-ch=ch₂

Wzor 6

179 341

Wzor 7

Wzór 10

rNyR³ _R5 ÓpR⁴

R⁶

Wzór 11 _rN^CH₃ch/^ ch₂ch=ch₂

Wzor 8 '

Wzór 13

Wzór 9

Ar—X²

Wzór 15

Wzor 16

Ar—CHO

Wzór 17

Wzór 18

Wzór 19

179 341

t-BuMe₂SiCty bA^OH omf°^z°' eAAsiMejt-Bu Βι-γ^ SOCh _ B ®\®®OSiMe₂t-Bu CH2CI2

1)n-BuLi,THF, -78° 2) Br^ ° Tl ^CHO AA ΤΤγΧΙθ^Μθ^-θυ

OH U . ^N^*CH3 CHr+f

Cl Ϊ 1 11 ^Y^^OSit^t-Bu ___^NyCHa BrCH₂-CH=CH₂ ~ cH^y ^u Π Schemat 1 d.c na następnej str

179 341

c.d schematu 1/a

OSiMe₂t-Bu _rNyCH3 ^{L 3} ćh₂-ch=ch₂

Et^NF

CH₃CN chromatografia lub selektywna krystalizacja

c.d schematu 1 /b

H

Br

OH ŃyCH₃Λ CH-CHo bn₂ln-bn₂ t-BuMejSiCl imidazol, DMF

OSiMe₂t-Bu

NyCH₃

W Ψ

CH₂-CH=CH₂

LiO

1)n-BuLi

2)CO₂

H

0SiMe₂t-Bu N-^CH₃

1)SOCl2,CH₂Cł2

2)Et₂NH ³ ch₂ ch=ch₂

179 341

c d schematu 1 /c 0 Et₂N-Cy^ _H ®yAU^OSiMe₂t-Bu ^NyCH₃ CHH ³ ch₂-ch=ch₂ S ch e i

0 Et₂N-C^_H ^{EUNF H} -ass—- i^Nr CH₃ ^vV ³ ch₂-ch=ch₂ Związek L mat 1

Dn-BuLiJHF,-78°

Br^OSiMe₂t-Bu ^{21 Br}\A ^CHO

Schemat

Br

OSiMe₂t-Bu

OH ²

1)n-BuLi,THF, -78°

Br^OSiMezt-Bu ²¹

Br

CN

NqBH₄

Br

OSiMe₂t-Bu

OSiMe₂t-Bu OH

Schemat 3

179 341

Reakcja Bf

Friedela-Croftsa_| □cytowanie

NaBHz,

Reakcja Friedela-Croftsa acylowanie

Sch e mat 4

X=Br lub

CONEta

CH3

-h₂o

H*

Y=C0₂Eł lub

CH₂-CH=CH2

0SiMe₂t-Bu

Dn-BuLiJHF, -78°

Schemat 5

179 341

1)SOCl₂CH2C12.DMF

Et₂N^^C

2)Et₂NH

Schemat 7

Schemat 8 cd na następnej str

179 341 dc schematu 8

Związek L

Schemat 8

EtOCOCl pH=4

BrCH₂-CH=CH₂

CU2tt U rM³ nooh r^NY ³

CHFN ch; V

ĆHjCH-CHz CHzCH-CHj

Schema t

179 341

OSiMe₂t-Bu

CH3

ĆH₂CH=CH₂ racemiczny

X=np. Br lub CONEt?

(2R,5S)

1)CH₃CN,ciepło

2)Et₄NF

3)rozdzielenie izomerów

xNyCH₃ ^CHi Uh=ch₂

Schem at 10 ^H H

BOC-N^COOH

CH₃

1) ponad 2 równoważniki NaH

2) bromek ollilu

BOC-D-Alo ^bo5nXcooh

CH_fCH-CH₂ X, ch₃ ^Β°5Νφ0°0Η +

CHrCH-CH₂ T bn₃

Η₂ΝχψΧΟ₂ΟΗ₃ Me₂N-(CH₂)₃-N=C=N-Et_r

ĆH3

L-A(a-0Me

Schemat 11 cd na następnej str.

179 341 c d schematu 11

_HCOOH °²,Λή₃ =-buoh ' BOC CH₂CH=CH₂

CH3, N 0 0¼¼ ch₂ch=ch₂

CH₃a Li Al H 4 U A γτΗ₃ch₂ch=ch₂ Schemat 11 u NC^^, μ iW1 TTikl ^r^OH _CuCN L>^WoH DMF,ref(uksowanie <Νγ*0Η3 CH/'V CH₃ ^xx y ch₂ch=ch₂ ch₂ch=ch₂ Schemat 12 dc na następnej str

NaOH

179 341 cd sch e m a tu 12 h₂n-c

OH

HO-C

OH Ńy*CH₃

CH₂CH=CH₂ ch₃ ^v ch₂-ch=ch₂

Et₂N-Ć

1) zobojętnienie /HCl

2)Reogent BOP

Et₂NH,DMF

OH

Λ|γ·υΗ₃CH₃'V 0Η2·0Η=0Η2

Zwigzek L

Schemat

Br

Br •Νγ*0Η3 W' Ψ CH₂CH=CH₂

Et₂N-Ć

Pd⁰, CO

Et₂NH

OH N-^CH₃

CH/' t-BuMe₂SiCl imidazol,DMF

0SiMe₂t-Bu

- ζΝγΟΗ₃ ^CH3' CH₂CH=CH₂

Et₄NF

1)n-BuLi

Et₂N-C

CH₂-CH=CH₂

OSiMe₂t~Bu

Hy*CH₃ ch₂-ch=ch₂

Zwigzek L

Schemat

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Związki difenylometylopiperazyny o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę fenylową posiadającą na jednym atomie węgla pierścieniowego podstawnik Y, który oznacza grupę karboksamidową, sulfonamidową lub aminometylową, Z oznacza grupę hydroksylową, G oznacza atom azotu, R² oznacza atom wodoru, R³ i R'oznaczają grupę metylową, R⁴ oznacza atom wodoru, R⁶ oznacza grupę -CH2-CH=CH2, R⁷ oznacza atom wodoru.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Y oznacza grupę karboksamidową.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Y oznacza grupę sulfonoamidową.
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Y oznacza grupę aminometylową.
5. Związki difenylometylopiperazyny o wzorze 1, w którym Ar oznacza grupę fenylową posiadającą na jednym atomie węgla pierścieniowego podstawnik Y, który oznacza, umieszczoną w pozycji para lub meta na przyłączonym pierścieniu fenylowym, grupę karboksamidową o wzorze CONR⁹R¹⁰, w którym R⁹ oznacza atom wodoru lub grupę Ci-Ce-alkilową, a R¹⁰ oznacza grupę Ci-Có-alkilową lub fenylową, Z oznacza grupę hydroksylową, G oznacza atom azotu, R² oznacza atom wodoru, R³ i R⁵ oznaczają grupę metylową, R⁴ oznacza atom wodoru, R⁶ oznacza grupę -CH-CH=CH2, R⁷ oznacza atom wodoru.
6. Związek wybrany spośród jednego z poniższych związków:

(±)-3-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-4-(metylosulfonylo)benzylo}-fenol;

(±)N-{4-[(aR*)-a-(2S*,5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-(hydroksybenzylo) benzoilo} -glicyloglicyna;

(±)-4-{(aR*)-a-[(2R*, 5S*)-2,5-dimetylo-1 -piperazynylo] -3 -(hydroksybenzylo} -N, N-dietylobenzamid;

cis-4- {a-[4-((Z)-2-butenylo)-3,5-dimetylo-1 -piperazynylo]-3-(hydroksybenzylo} -N, N-dietylobenzamid;

N,N-dietylo-4-{3-hydroksy-a-[cis-3,4,5-trójmetylo-l-piperazynylo]benzylo}benzamid;

N, N-dietylo-4- { 3 -hydroksy-(aR)-a[(2S, 5 S)-2,4,5-trójmetylo-1 -piperazynylo]benzylo} benzamid;

N, N-dietylo-4-{3-hydroksy-(aR)-a[(2R, 5R)-2,4,5-trójmetylo-l-piperazynylo]benzylo}benzamid;

(±)-3- {(aR*)-a-[(2R*, 5 S*)-4-allilo-2,5 -dimetylo-1 -piperazynylo]benzylo} fenol;

(±)-4-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)M-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo} benzamid;

(±)M-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-alhlo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}-Netylo-N-(2-hydroksyetylo)-benzamid;

(±)-5-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo}-3bromo-N, N-dietylo-2-tiofenokarboksamid;

(±)-3-{(R*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo](2-tienylo)metylo}fenol;

(±)-3- {(aS*)-a-[(2S, 5R)-4-allilo-2,5-dimetylo-1 -piperazynylo]benzylo} fenol;

(±)-3-{(R*)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo](3-tienylo)metylo}fenol;

(±)-4-{(aR*)-a-[(2S*, 5R*)-4-(cyjanometylo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo) -N, N-dietylobenzamid (±)-3-{(R*)-[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynylo](3-pirydylometylo}fenol;

(±)-4- {(aR*)-a[(2S*, 5R*)-4-allilo-2,5 -dimetylo-1 -piperazynylo] -3 -hydroksybenzylo} -N, N-dietylobenzenosulfonamid;

(±)-3-{(aR*)-a[(2S*, 5R*)-4-allilo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo)}-Nmetylo-N-propylobenzamid;

(±)-3-{(aR*)-a[(2S*, 5R*)-4-allilo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo)}-Netylo-N-metylobenzamid;

179 341 (±)-3- {(cłR*)-a[(2S *, 5R*)-4-allilo)-2,5-dimetylo-1 -piperazynylo]-3-hydroksybenzylo)} -Netylobenzamid;

(±)-3-{(aR*)-a[(2S*, 5R*)-4-allilo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo)}-Ncyklopropylo-N-metylobenzamid;

(±)-3-{(aR*)-4-(l-pirolidynylokarbonylo)-a-[(2S*, 5R*)-4-allilo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-benzylo}fenol; oraz dopuszczalna farmaceutycznie sól tego związku.
7. 3-{(R)-[(2S, 5R)-4-allilo-2,5-dimetylo-l-piperazynyło]-(2-tienylo)metylo}fenol lub dopuszczalna farmaceutycznie sól tego związku.
8. 3 - {(aR*)-a[(2S *, 5R* )-4-allilo)-2,5-dimetylo-1 -piperazynylo]-3 -hydroksybenzylo)-N, N-dietylobenzamid lub dopuszczalna farmaceutycznie sól tego związku.
9. 3-{(aR)-a[(2S, 5R)-4-allilo)-2,5-dimetylo-l-piperazynylo]-3-hydroksybenzylo)-N, Ndietylobenzamid lub dopuszczalna farmaceutycznie sól tego związku.

* * *