PL174418B1

PL174418B1 - Nowe związki, pochodne pirydo [1,2,3-de] chinoksaliny i sposób wytwarzania nowych związków, pochodnych pirydo [1,2,3-de] chinoksaliny

Info

Publication number: PL174418B1
Application number: PL94311295A
Authority: PL
Inventors: Martin Krüger; Werner Seelen; Lechosław Turski
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1993-04-28
Filing date: 1994-04-28
Publication date: 1998-07-31
Also published as: ES2122274T3; NO305439B1; SK131995A3; NO954317D0; ATE169925T1; AU6675694A; HU9502810D0; CA2161427A1; WO1994025472A1; EP0696291B1; IL109396A0; FI955141A0; EP0696291A1; NZ265600A; DE4314593A1; DE59406739D1; FI955141A; ZA942970B; CZ277795A3; AU686160B2

Abstract

1. Nowe zwiazki, pochodne pirydo[1,2,3-de]chinoksaliny o wzorze w którym kazdy z symboli R1 ,R 2 i R3 oznacza wodór Iub grupe -POXY, przy czym R1 , R2 i R3 równoczesnie nie oznaczaja wodoru, R 4 , oznacza wodór, R5, R6 i R7 sa jednakowe Iub rózne i oznaczaja wodór, chlorowiec, grupe nitrowa, NR12R13, grupe cyjanowa, CF3, C1-6-alkil Iub C1-4-alkoksyl albo R5 i R6 Iub R6 i R7 tworza dokondensowany pierscien benzenowy, a wiazanie oznacza wrazanie pojedyncze Iub podwójne, przy czym X i Y sa jednakowe Iub rózne i oznaczaja C1-6-alkoksyl, -O-/CH2/n-O-, C1-4-allallub NR9 R10 i n jest liczba 1,2 Iub 3, R oznacza hydroksyl, C1-6alkoksyl Iub NR9R10, a R9 i R10, R1 2 i R1 3 sa jednakowe Iub rózne i oznaczaja wodór, -CO-C1-6-alkiI, fenyl Iub C1-6-alkil, który ewentualnie, moze byc podstawiony przez C1-4-alkoksyl Iub przez ewentualnie jedno- Iub dwupodstawiona C1-4-alkilem grupe aminowa, Iub tworza 5-czlonowy nienasycony pierscien heterocykliczny oraz ich izomery Iub sole. 3. Sposób wytwarzania nowych zwiazków pochodnych pirydo[1,2,3-de]chinoksahny o wzorze 1, w którym kazdy z symboli R1, R2 i R3 oznacza wodór Iub grupe -POXY, przy czym R1, R2 i R3 równoczesnie nie oznaczaja wodoru, R 4 oznacza wodór, R5, R6 i R7 sa jednakowe Iub rózne i oznaczaja wodór, chlorowiec, grupe nitrowa, NR12R13, grupe cyjanowa, CF3, C1-6-alkil Iub C1-4-alkoksyl albo R5 i R6 Iub R6 i R7 tworza dokondensowany pierscien benzenowy, a wiazanie........................... PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne pirydo[1,2,3-de]chinoksaliny i sposób ich wytwarzania.

Jak wiadomo pochodne chinoksaliny odznaczają się powinowactwem do receptorów kwiskwalanu (estru β-[3,5-dwuketo-1,2,4-oksadiazolidyn-2-ylo]-'L-alaniny) i ze względu na to powinowactwo nadają się do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego.

Obecnie stwierdzono, że związki według wynalazku nadają się do antagonizowania hiperaktywności aminokwasów pobudzających.

Związki według wynalazku są objęte wzorem I

w którym każdy z symboli R¹, R² i R³ oznacza wodór Iub grupę -POXY, przy czym Ri, R² i R3 równocześnie nie oznaczają wodoru,

R⁴ oznacza wodór,

R⁵, R⁶ i R7 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, chlorowiec, grupę nitrową, NRi2R, grupę cyjanową, CF, C-alkil Iub C-alkoksyl albo

R5 i R⁶ lub R⁶ i r7 tworzą dokondensowany pierścień benzenowy, a wiązanie

W oznacza wiązanie pojedyncze Iub podwójne, przy czym X i Y są jednakowe lub różne i oznaczają C-alkoksyl, -O-/CH2/-O-, C-alkil Iub NR⁹Ri⁰ i n jest liczbą 1, 2 Iub 3, R oznacza hydroksyl, C-alkoksyl Iub NR⁹Ri°, a

R⁹ i R1 °, R12 i R13 są jednakowe Iub różne i oznaczają wodór, -CO-C-alkil, fenyl Iub C-alkil, który ewentualnie może być podstawiony przez C-alkoksyl Iub przez ewentualnie jedno- Iub dwupodstawioną C-alkilem grupę aminową, Iub tworzą 5-członowy

174 418 nienasycony pierścień heterocykliczny, wzorem I objęte są również izomery lub sole tych pochodnych.

Do zbioru związków o wzorze I należą także możliwe postacie tautomeryczne i obejmuje on wszystkie możliwe izomery, oraz jeżeli jest obecne centrum chiralne, racematy lub enancjomery.

Przez alkil należy każdorazowo rozumieć rodnik alkilowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, jak np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, IIrz-butyl, Illrzbutyl, pentyl, izopentyl, heksyl.

Przez chlorowiec należy każdorazowo rozumieć fluor, chlor, brom i jod.

Gdy R , R i R , R tworzą razem z atomem azotu nienasycony pierścień heterocykliczny, to należy wymienić np. imidazol, pirazol, pirol i triazol.

Jako sole są odpowiednie tolerowane fizjologicznie sole zasad organicznych i nieorganicznych, jak np. dobrze rozpuszczalne sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, oraz sole N-metylogfkaminy, dwumetyloglikaminy, etyloglikaminy, lizyny,

1,6-heksadwuaminy, etanoloaminy, glikozaminy, sarkozyny, serynolu, trishydroksymetyloamino-metanu, aminopropanodiolu, zasady Sovaka, 1-aminobutanotriolu-2,3,4 i tolerowane fizjologicznie sole kwasów organicznych i nieorganicznych, jak HCl, HBr, H2SO4, kwasu fosforowego, cytrynowego i winowego oraz kwasów sulfonowych i innych.

Związki o wzorze I oraz ich fizjologicznie tolerowane sole ze względu na ich powinowactwo do receptorów AMPA mogą być stosowane jako środki lecznicze. Na podstawie profilu działania związków według wynalazku nadają się one do leczenia chorób, które są wywoływane hiperaktywnością aminokwasów pobudzających, jak np. glutaminianu i asparaginianu. Ponieważ nowe związki są związkami antagonistycznymi w stosunku do aminokwasów pobudzających i wykazują wysokie powinowactwo specyficzne do receptorów AMPA, gdyż wypierają znaczony radioaktywnie specyficzny związek antagonistyczny propionian RS-a-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolu /AMPA/ z receptorów AMPA, nadają się zwłaszcza do leczenia takich chorób, na które wpływają receptory aminokwasów pobudzających, zwłaszcza receptor AMPA.

Związki według wynalazku mogą służyć do leczenia chorób neurologicznych i psychicznych, które są wywoływane przez nadmierne pobudzenie receptora AMPA. Do chorób neurologicznych, które można leczyć czynnościowo i zapobiegawczo, należą np. zaburzenia neurodegeneracyjne, jak choroba Parkinsona, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona, amiotroficzne stwardnienie boczne zanikowe i zwyrodnienie oliwkowomostkowo-móżdżkowe. Według wynalazku związki mogą być stosowane do profilaktyki zaniku komórek po niedokrwieniu miejscowym, zaniku komórek po udarze mózgu, przy udarze mózgu, niedoborze tlenu w tkankach (hipoksji i anoksji) i w niedocukrzeniu krwi oraz do leczenia otępienia starczego, otępienia powielozawałowego, jak również epilepsji i kurczów mięśni. Do schorzeń psychicznych należą staiylękowe, schizofrenia, migrena, stany bólowe i zaburzenia snu jak również leczenie i zapobieganie objawom po nadużyciu leków oraz po pozbawieniu alkoholu, kokainy, benzodiazepiny lub opium i jego pochodnych.

Związki według wynalazku przeznaczone do stosowania jako środki lecznicze wytwarza się w postaci preparatów farmaceutycznych, które oprócz substancji czynnej do podawania jelitowego lub pozajelitowego zawierają odpowiednie farmaceutyczne, organiczne lub nieorganiczne obojętne substancje nośne, np. takie jak woda, żelatyna, guma arabska, cukier mleczny, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe itp. Preparaty farmaceutyczne mogą występować w stałej postaci, np. jako tabletki, drażetki, czopki, kapsułki, lub w ciekłej postaci, np. jako roztwory, zawiesiny lub emulsje. Ewentualnie zawierają one ponadto substancje pomocnicze, jak środki konserwujące, stabilizujące, zwilżające lub emulgujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego lub bufory.

174 418

Do stosowania pozajelitowego nadają się, zwłaszcza roztwory do zastrzyków lub zawiesiny, zwłaszcza roztwory wodne czynnych związków w polihydroksyetoksylowanym oleju rącznikowym.

Jako układy nośnikowe mogą być stosowane także powierzchniowo czynne substancje pomocnicze, jak sole kwasów żółciowych lub zwierzęce albo roślinne fosfolipidy jak również ich mieszaniny oraz liposomy lub ich składniki.

Do stosowania doustnego nadają się zwłaszcza tabletki, drażetki lub kapsułki z talkiem i/lub nośnikiem albo spoiwem dla węglowodorów, np. takim jak laktoza, skrobia kukurydziana lub ziemniaczana. Stosować można także postać ciekłą, jak np. sok, do którego ewentualnie jest dodana substancja słodząca.

Dawkowanie substancji czynnych może się zmieniać zależnie od drogi podawania, wieku i ciężaru pacjenta, rodzaju i stopnia ciężkości schorzenia poddawanego leczeniu i od podobnych czynników. Dawka dobowa wynosi 0,5-1000 mg, zwłaszcza 50-200 mg, przy czym dawka może być stosowana jako jednokrotnie podawana dawka pojedyncza lub jako dawka podzielona na dwie lub więcej dawek dobowych.

Związek według wynalazku można analogicznie do znanych metod.

Sposób wytwarzania nowych związków o wzorze I, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, polega według wynalazku na tym, że

a) związek o wzorze II

(II), w którym R¹¹ oznacza H, NO lub -NH-R⁴, a symbole R*-R⁷ mają powyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z kwasem szczawiowym lub z reaktywną pochodną kwasu szczawiowego i ewentualnie po wprowadzeniu i zredukowaniu grupy NO cyklizuje, albo

w którym Ri do R4 mają powyższe znaczenia, a R⁵, R⁶ lub R7 oznaczają wodór lub grupę przyciągającą elektrony, korzystnie grupę nitrową, cyjanową lub grupę CF, chlorowcuje się lub nitruje, ewentualnie następnie zmydla grupę estrową lub estryfikuje albo amiduje grupę kwasową lub redukuje grupę nitrową do grupy aminowej albo alkiluje lub acyluje grupę aminową albo wymienia grupę aminową na chlorowiec lub na grupę cyjanową albo wprowadza lub podstawia grupę nitrową albo chlorowiec lub rozdziela izomery albo wytwarza sole.

Cyklizacja związków o wzorze II z kwasem szczawiowym lub z reaktywną pochodną kwasu szczawiowego odbywa się jednostopniowo lub także dwustopniowo. Jako uprzywilejowany należy traktować sposób dwustopniowy, według którego dwuaminę poddaje

174 418 się reakcji z pochodną kwasu szczawiowego, jak z półchlorkiem estru kwasu szczawiowego w polarnych rozpuszczalnikach, jak w eterach cyklicznych lub acyklicznych, albo w chlorowcowanych węglowodorach, jak np. tetrahydrofuranie, eterze etylowym lub chlorku metylenu w obecności zasady, jak aminy organicznej, np. trójetyloaminy, pirydyny, zasady Huniga lub dwuetyloaminopirydyny. Następującą cyklizację można przeprowadzić w zasadowym jak również kwaśnym, jednak zwłaszcza w kwaśnym środowisku, przy czym do rozpuszczalnika można dodać alkohol.

Zasadami właściwymi dla sposobu dwustopniowego są także wodorki metali alkalicznych, jak NaH, które stosuje się w obojętnych rozpuszczalnikach, jak w węglowodorach lub eterach.

Gdy Rii oznacza w związkach o wzorze II wodór, wówczas po acylowaniu reaktywną pochodną kwasu szczawiowego można je w zwykły sposób nitrować. Spośród znanych metod nitrowania szczególnie odpowiednia jest reakcja z azotem sodu w kwasie trójfluorooctowym lub z czeterofluoroboranem nitroanionowym w chlorowanych węglowodorach. Redukowanie grupy nitrowej Rⁿ odbywa się w zwykły sposób katalitycznie lub przez działanie sproszkowanym żelazem w kwasie octowym w podwyższonej temperaturze jak również siarczkiem sodu i wodorotlenkiem amonu w alkoholu.

Następujące ewentualnie zmydianie grupy estrowej może odbywać się w zasadowym lub zwłaszcza w kwaśnym środowisku, gdy hydrolizuje się w temperaturze podwyższonej aż do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej w obecności kwasów, jak stężonego roztworu wodnego kwasu solnego, w rozpuszczalnikach, jak np. w kwasie trójfluorooctowym lub w alkoholach. Estry kwasu fosfonowego hydrolizuje się korzystnie przez ogrzewanie w stężonych roztworach wodnych kwasów, np. w stężonym kwasie solnym, lub przez działanie halogenkiem trójmetylosililu i następnie działanie wodą.

Estryfikowanie kwasu karboksylowego lub fosfonowego odbywa się w znany sposób za pomocą odpowiedniego alkoholu w kwasie lub w obecności aktywnej pochodnej kwasu. Jako aktywne pochodne kwasów wchodzą w grę np. chlorek, imidazolid Iub bezwodnik kwasu. W przypadku kwasów fosfonowych estryfikację można zrealizować przez reakcję z ortoestrami ewentualnie z dodatkiem katalizatora, jak kwasu p-toluenosulfonowego.

Amidowaniu podlegają wolne kwasy lub ich reaktywne pochodne, jak np. chlorki kwasowe, bezwodniki mieszane, imidazolidy lub azydki, na drodze reakcji z odpowiednimi aminami w temperaturze pokojowej.

Do wprowadzania rodnika chlorowcowego nadaje się wiele znanych metod chlorowcowania, jak np. elektrofilowe podstawianie aromatyczne. Jodować można np. za pomocą jodu i kwasu jodowego w kwasie octowym lodowatym metodą Wirtha et al. [Liebigs Ann.Chem. 634, 84/1960/] lub N-jodosukcynimidu.

Wprowadzenie grupy NO można realizować przy użyciu szeregu znanych metod nitrowania. Np. można nitrować za pomocą czterofluoroboranu nitroniowego w obojętnych rozpuszczalnikach, jak w chlorowcowanych węglowodorach, lub w sulfolanie albo w kwasie octowym lodowatym lub za pomocą kwasu nitracyjnego w stężonym kwasie siarkowym jako rozpuszczalniku w temperaturze między 0-3°°C.

Redukowanie grupy nitrowej do grupy aminowej odbywa się katalitycznie w polarnych rozpuszczalnikach w temperaturze pokojowej lub podwyższonej za pomocą wodoru pod zwiększonym ciśnieniem. W charakterze katalizatorów odpowiednie są metale, jak nikiel Raneya lub katalizatory z grupy metali szlachetnych, jak pallad lub platyna, ewentualnie w obecności siarczanu baru lub na nośnikach. Zamiast wodoru można także stosować w znany sposób mrówczan amonu. Również mogą być stosowane takie środki redukujące jak chlorek cyny (II) lub chlorek tytanu (III) oraz kompleksowe wodorki metali ewentualnie w obecności soli metali ciężkich. Może być korzystne wprowadzenie grupy estrowej przed redukcją. Grupy nitrowe można także redukować selektywnie w zwykły sposób za pomocą Na2S Iub dwutionianu sodu.

174 418

Gdy pożądane jest zalkilowanie grupy aminowej, wówczas można alkilować zwykłymi metodami, np. za pomocą halogenków alkili lub według wariantu· Matsonubo przez reakcję z alkoholem w obecności trójfenylofosfiny i estru kwasu azodwukarboksylowego Iub poddaje się aminę aminowaniu redukcyjnemu aldehydami lub ketonami, ewentualnie kolejno dwoma różnymi związkami karbonylowymi, przy czym otrzymuje się mieszanie pochodne (literatura np. Verardo et al.Synthesis 1993,121; Synthesis 1991, 447; Kawaguchi, Synthesis 1985, 701; Micovic et al. Synthesis 1991, 1043).

Acylowanie grupy aminowej może odbywać się w zwykły sposób, np. za pomocą chlorku kwasowego ewentualnie w obecności zasady, jak dwumetyloaminopirydyny w rozpuszczalnikach, jak w chlorku metylenu, tetrahydrofuranie lub pirydynie, albo według reakcji Scottena-Baumanna.

Grupę cyjanową można wprowadzić za pomocą reakcji Sandmeyera; np. otrzymane pośrednio z aminozwiązków i azotynów sole dwuazoniowe można poddać reakcji z cyjankami metali alkalicznych w obecności cyjanku Cu/I/.

Wprowadzanie chlorowców chloru, bromu lub jodu przez grupę aminową może się odbywać także według Sandmeyera, gdy otrzymane pośrednio z azotynami sole dwuazoniowe podda się reakcji z chlorkiem Cu/I/ lub z bromkiem Cu/I/ w obecności odpowiedniego kwasu (solnego lub bromowodorowego) albo z jodkiem potasu. Gdy zamiast azotynu użyje się organiczny ester kwasu azotowego, wówczas chlorowce można wprowadzać np. przez dodanie jodku metylenu lub czterobromometanu.

Wprowadzenie fluoru udaje się np. na drodze reakcji Balza-Schiemanna z czterofluoroboranem dwuazoniowym.

Podstawianie nukleofilowe przeprowadza się metodami znanymi z literatury w obecności zasady i może być ułatwione, zwłaszcza w pozycji orto przez aktywną grupę przyciągającą elektrony, jak np. przez grupę nitrową, cyjanową, trójfluorometyl. Jako nukleofile są odpowiednie np. pierwszorzędowe i drugorzędowe aminy, zawierające N nasycone i nienasycone związki heterocykliczne, cyjanki, alkoholany i inne. Reakcję można wykonywać w polarnych rozpuszczalnikach, jak w alkoholach, chlorowcowanych węglowodorach, sulfotlenku dwumetylowym, dwumetyloacetamidzie, acetonitrylu lub wodzie lub bez rozpuszczalnika. Jako zasady odpowiednie są zasady nieorganiczne, jak wodorotlenki lub węglany metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych, lub zasady organiczne, jak cykliczne, acykliczne i aromatyczne aminy, jak DBU, zasada Huniga, pirydyna lub dwumetyloaminopirydyna. W przypadku amin jako zasada może być użyty sam nukleofil w nadmiarze, przy czym ewentualnie można pracować bez dalszego rozpuszczalnika lub pod zwiększonym ciśnieniem.

Mieszaniny izomerów można rozdzielać na enancjomery lub na izomery F/Z zwykłymi metodami, jak np. na drodze krystalizacji, chromatografii albo przez wytwarzanie soli.

Wytwarzanie soli odbywa się w zwykły sposób przez zadanie roztworu związku o wzorze I równoważnikową lub nadmiarową ilością związku metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych, użytego ewentualnie w postaci roztworu, i oddzielenie osadu lub poddanie roztworu obróbce w zwykły sposób.

Jeżeli nie opisuje się wytwarzania związków wyjściowych, wówczas są one znane lub mogą być wytwarzane analogicznie do znanych związków, np. według WO 93/08173, lub opisanymi tu sposobami.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku.

Przykład 1.

a) Ester dwuetylowykwasu 1-(2,2,2-fró]chloroetoksykarbonylo)-6-trójfluorometylo-1,2dwuhydrochinolino-2-^fosfonowego

41,4 g trójfluorometylochinoliny dodaje się w temperaturze 0°C do 250 ml acetonitrylu. 29 ml estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu chloromrówkowego wkrapla się w sposób ciągły i miesza mieszaninę 30 minut. Wkrapla się 36,4 ml fosforynu trójetylowego i poddaje porcjami 49,8 g jodku sodu. Ogrzewa się w ciągu 10 minut do

174 418 temperatury 50°C, zagęszcza roztwór, zadaje go 400 ml wody i czterokrotnie poddaje ekstrakcji porcjami po 400 ml octanu etylu. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej i przekrystalizowuje z eteru izopropylowego. Temperatura topnienia 71°C.

b) Ester dwuetylowy kwasu 1-(2,2,2-trójchloroetoksykarbonylo)-6-trójfluorometylo1.2.3.4- tetrahydrochinolino-2-fosfonowego

71,6 g estru dwuetylowegokwasul-s2,2,2-trójchlorohtoksykarbonylo)-6-trójfluorometylo-1,2-dihydrochinolino-2-fosfonowego rozpuszcza się w 800 ml etanolu, dodaje

3,6 g tlenku platyny/IV/ i uwodornia pod ciśnieniem normalnym. Filtruje się, zagęszcza i przekrystalizowuje z eteru izopropylowego. Temperatura topnienia 84°C.

c) Ester dwuetylowy kwasu 6-trójfluoronetylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-fosfonowego

15,4 g estm dwuetylowegolduasuO-SU,2,2-trCjchloroetoksdkarbonylbS-6-tró-fluorametyla-1,2,3,4-tetrahydrochinotino-2-fosfonowega rozpuszcza się w 400 ml metanolu, dodaje 7,2 g sproszkowanego cynku i miesza pod azotem 1,5 godziny w temperaturze 90°C. Filtruje się przez ziemię okrzemkową a filtrat zagęszcza. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kat2mnawer i przekrystatizowure z eteru izsspropylowega. Temperatura topnienia 129°C.

d) Ester dwuetylowy kwasu 1-etoksyoksalilo-6-trójfluoronetylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-fosfonowego

5,39 g estru dw2etytowega kwasu 6-trójfluorometyto-'1,2,3,4-tetrahydroohinotina2-fasfanawero rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu. Pod azotem i stosując chłodzenie lodem dodaje się 0,56 g wodorku sodu. Po 30 minutach w temperaturze +5°C wkrapla się 2 ml chlorku estru etylowego kwasu szczawiowego i mieszaninę miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Filtruje się przez ziemię okrzemkową a przesącz zagęszcza. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej i przekrystalizawuje z eteru izopropylowego. Temperatura topnienia 115°C.

e) Ester dwuetylowy kwasu 1-etoksyoksalilo-8-nitro-6-trójfluoronetylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-fosfonowego

5,25 g estru dwuetylowego kv/^suW^^t^uk^^cta^^lykr6^-tllrjlT2t3ó^I^t^Sy^a^-lt2,l^,-^-'teitI·,^^4 hydrochinalino-C-fosfonowego rozpuszcza się w 100 ml chlorku metylenu i dodaje 4,78 g czterofluoroboranu nitroniawego. Miesza się 23 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór przemywa się dwukrotnie porcjami po 40 ml 5% roztworu wodorowęglanu sodu i zagęszcza.

f) Ester dwuetylowy kwasu 9-trójfluoronetylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalmo-5-fosfonowego

6,27 g estru dwuetylowego kwasu 1-etaksyoksalilo-8-nitro-6-trójfluorometgla2.2.3.4- -etrahydroohinotino-2-fosfonaweua rozpuszcza się w 100 ml kwasu octowego Εdawatdga i dodaje 13 g żelaza sproszkowanego. Mieszaninę miesza się jedną godzinę w temperaturze 90°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odsysa się, pozostałość wprowadza do 400 ml kwasu octowego lodowatego a zawiesinę ponownie odsysa. Filtrat przemywa się porcją 50 ml 5% roztworu wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zagęszcza. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej i przekrystalizowuje z kwasu octowego lodowatego. Otrzymuje się 2,31 g estru ywuetglawego kwasu 9-trójftuoro-metyta-C,3-dwuketo-1,C,3,5,6,7-heksahydrapiryda[1,2,3-de]chinoksatino-5-fosfonowego.

W analogiczny sposób wytwarza się:

ester dwuetylowy kwasu 9-chloro-C,3-dwuketo-2,C,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3dd]chinaksalina-5-fosfonowdgo. Temperatura topnienia 173°C.

W zasadniczo analogiczny sposób wytwarza się:

ester dwuetylowy kwasu 9-mtro-2,,3-dwuketa-1,C,3,5,6,7-heksahy<yropirytto[1,2,3yd]chinaksalina-5-fosfonowdgo,

174 418 ester dwumetylowy kwasu 9-cyjano-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3de]chinoksalino-5-fosfonowego.

Przykład 2. Kwas 9-tróófluooometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6):7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowy

1,63 g estru dwuetylowego kwasu 9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksaimo-5-fosfonowego dodaje się do 40 ml acetonitrylu pod azotem w temperaturze pokojowej. Wkrapla się w sposób ciągły 3,63 ml bromku trójmetylosililu. Roztwór miesza się 20 godzin w temperaturze pokojowej i zagęszcza. Pozostałość rozbełtuje się w 50 ml wody, odsysa i przemywa wodą. Pozostałość suszy się w temperaturze 105°C i pod ciśnieniem 0,94 hPa. Otrzymuje się 1,12 g kwasu 9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfo nowego o temperaturze topnienia 262°C.

W analogiczny sposób wytwarza się:

kwas 9-chloro-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowy o temperaturze topnienia 305°C, kwas 9-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowy, kwas 9-cyjano-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5fosfonowy, kwas 9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowy o temperaturze topnienia 294-295°C, kwas 9-cyJano-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-7karboksylowy, kwas 9-chloro-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-7-fosfonowy, kwas 9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-7-fosfonowy o temperaturze topnienia od 235°C z rozkładem, kwas 8-nitro-9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3de]chinoksalino-5-fosfonowy o temperaturze topnienia 318°C z rozkładem, kwas 9-chloro-8-nitro-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5 -fosfonowy, kwas 9-trójfiuorometylo-8-piperydyno-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo [1,2,3-de] chinoksalino-5-fosfonowy, kwas 8-amino-9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3de]chinoksalino-5-fosfonowy, kwas 8-fluoro-9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3de]chinoksalino-5-fosfonowy, kwas 8-morfoiino-9-trójfiuorometyio-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowy, kwas 2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydrobenzo[h]pirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-io>sfonowy, kwas 5,6-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydrobenzo[g]pirydo[1,2,3-de]chinoksalino-3-fosfonowy, kwas 9-chloro-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5karboksylowy, kwas 8-[1-(1,2,4-traizolilo)]-9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalinc^-5-fosic^r^c^wy, kwas 8-(1-piryio)-9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowy o temperaturze topnienia >300°C (rozkład).

Przykład 3.

a) 3-Bromo-6-trójfluorometylochinolina

19,7 g 6-trójfiuorometylochinoliny dodaje się do 200 ml czterochlorometanu. Wkrapla się 5,2 ml bromu i roztwór ogrzewa jedną godzinę pod chłodnicą zwrotną.

174 418

Do wrzącego roztworu wkrapla się w ciągu 20 minut 7,9 g pirydyny w 8 ml czterochlorometanu. Po jednej godzinie pozostawia się do ostygnięcia, dekantuje od wytrąconej soli i zagęszcza roztwór. Po chromatografii kolumnowej otrzymuje się 14,6 g 3-bromo-6-trójfluorometylochinoliny o temperaturze topnienia 79°C.

b) Ester dwuetylowy kwasu trójflurometylochinolino-3-fosfonowego

1,44 g tetrakt^^(ti^ć^jf^ity^b^)te^sfil^(^f)-jfi^lki(dpal^/ w/6 ml toluenu, 3,8 ml ^8Ój^lyh^^rt^ii^^ i 3,6 ml fosforynu dwuetylowego umieszcza się w temperaturze pokojowej pod azotem i dodaje 6,90 g 3-bromo-6-trójfluorumetylochinulmy. Miesza się dwie godziny w temperaturze łaźni 90°C. Mieszaninę rozcieńcza się eterem, odsysa i zagęszcza filtrat. Po chromatografii kolumnowej otrzymuje się 8,3 g estru dwuetylowego kwasu 6-trójfluorometyluchmulmu-3-fusfonuwego o temperaturze topnienia 69°C.

c) Ester dwuetylowy kwasu 6-(rójflurometylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-3-fosfonowego

6,66 g estru dwuetylowego kwasu 6-trójfluorometyluchinolinu-3-foffonowegu rozpuszcza się w 70 ml kwasu octowego lodowatego i uwodornia nad tlenkiem platyny w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej otrzymuje się 3,52 g estru dwuetylowego kwasu 6-trójfluoromrtylo-1,2,3,4-tetrαhydrochinulinu-3-fosfunuwrgo o temperaturze topnienia 1l2°C.

d) Ester dwuetylowy kwasu l-etoksyoksalilo-6-trójflurometylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-3-fosfonowego

4,04 g estru dwu^lowego kwasu 6-trójfluurometylu-1,2,3,4-tetrahydrochmolino3-foffonuwego w 80 ml tetrahydrofuranu umieszcza się pod azotem i chłodzi lodem. Mieszając dodaje się 0,43 g 80% wodorku sodu. Po 30 minutach wkrapla się 1,6 ml chlorku estru etylowego kwasu szczawiowego. Miesza się dwie godziny w temperaturze pokojowej, filtruje przez ziemię okrzemkową i zagęszcza. Po chromatografii kolumnowej otrzymuje się 4,87 g estru dwuetylowego kwasu 1-etuk:syoksalilo-6-trój’fluuromrtylo1,2,3,4-tetrahydruchmulmo-3-foffonowego w postaci bezbarwnego oleju.

e) Ester dwuetylowy kwasu 1-etoksyoksalilo-8-nitro-6-trójflurometyło-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-3-fosfonowego

Do 4,37 g estru dwuetylowego kwasu 1-rtoksyokfalilo-6-trójfluorumetylu-1,2,3,4tetr/LhydrΌchmolinu-3-fosfonowegu w 100 ml dwuchlorometanu dodaje się 3,98 g czterofluoroboranu nitroniowego. Miesza się 24 godziny w temperaturze pokojowej, przemywa dwukrotnie porcjami po 30 ml 5% roztworu wodorowęglanu sodu i zagęszcza. Po chromatografii kolumnowej otrzymuje się 4,25 g estru dwuetylowego kwasu 1-etokfyΌkfalilo-8-nitro-6-trójfluorometylo-1,2,3,4-tet(ahydrochinolino-3-foffonuwego o temperaturze topnienia 70-72°C.

f) Ester dwuetylowy kwasu 9-trójflurometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-6-fosfonowego

4,25 g estru dwuetyloweyo kwgou l-atoklyoUsfli)o-f-nl))O-6-trójflurometrkur,y,3,4trtrahydrochinolmo-3-fuffonowego rozpuszcza się w 75 ml kwasu octowego lodowatego i dodaje 8,5 g żelaza sproszkowanego. Miesza się jedną godzinę w temperaturze łaźni 90°C, odsysa i zagęszcza filtrat. Po chromatografii kolumnowej i przekrystalizowamo z octanu etylu otrzymuje się 1,45 g estru dwu^lowego kwasu 9-trójfl·uorometylo-2,3ywukrto-1,2,3,5,6,7-heksahydropiryyo[1,2,3-de]chmuksalino-6-fusfonowego o temperaturze topnienia 253°C.

W zasadniczo analogiczny sposób wytwarza się:

ester etylowy kwasu 9-trójflurometylo-2,3-dwuketu-1,2,3,5,6,7-heksahydrupi(yyu[1,2,3de] chinoksalmo-karbol!fylowegu-6.

Przykład 4.

a) 4-Hydroksy-6-tróifluorometylochmolina

Związek otrzymano z 4-trójfluorometyloaniliny analogicznie do sposobu opisanego w J. of the Am. Chem. Soc. 68, 2685-2688 (1946).

174 418

b) 4-Bromo-6-trójfluorometylochinolma

Do 25,8 g tlenobromku fosforu o temperaturze pokojowej dodaje się porcjami, ogrzewając powoli, 6,39 g 4-hydr(rkty-6-trójfluorometylochmnlmy. Miesza się jedną godzinę w temperaturze 90°C, rozkłada 120 ml wody lodowej i nastawia odczyn zasadowy za pomocą 50 ml 32 ługu sodowego. Po jednej godzinie wytrącony produkt odsysa się, przemywa wodą i suszy. Kryształy rozpuszcza się w gorącym heksanie, odfilrrowuje nierozpuszczalne składniki i zagęszcza filtrat. Otrzymuje się 7,34 g 4-bromo-6-rrójflurrometylochinoliny o temperaturze topnienia 56°C.

c) Ester dwuetylowy kwasu 6-trójjluorometylochinolino-4-fosfonowego

Do 1,73 g tetrakds-ltrójfenylrfrtfino)-palladu/O/ w 20 ml toluenu· dodaje się 4,6 ml trójetyloaminy, 4,3 ml fosforynu dwud^lowego i 8,28 g 4-bromr-6-trójfluorometylrl chinoliny i miesza trzy godziny w temperaturze 90°C. Dodaje się dalsze 0,17 g tetrakis-(trójfenylofosfino)-palladu/O/, dodaje po 0,4 ml trójetyloaminy i fosforynu trójetylowego i miesza jedną godzinę w temperaturze 90°C. Po ochłodzeniu rozcieńcza się eterem, odsysa i zagęszcza filtrat. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej. Otrzymuje się 8,33 g estru dwuetylowego kwasu 6-trójfluoromerylrchinolino-4-fosfonowego w postaci bezbarwnego oleju.

d) Ester dwuetylowy kwasu 6-rjfluorometylo-1,2,3,4~tetrahydochinolino-4-fosfonowego

8,32 g estru dwuetylowego kwasu 6-trójfluorometylochinolinOl4-fosfonowegr rozpuszcza się w 100 ml kwasu octowego lodowatego, dodaje 1,0 g dwutlenku platyny i uwodornia w temperaturze prkrjrwej. Po chromatografii kolumnowej otrzymuje się

5,44 g estru dwuetylowego kwasu 6-trójfluorometylo-1,2,3,4-tetrahydrochmolino-4-fotfrnowego o temperaturze topnienia 94°C.

e) Ester dwuetylowy kwasu 1-etoksyoksalilo-6-tróifluorometylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-4-fosfonowego

5,05 g estru dwuetylowego kwasu 6ltrójfluorometylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinrl 4lfrsfonrwego umieszcza się pod azotem w 100 ml tetrahydrofuranu i dodaje 0,54 g 80% wodorku sodu. Po 30 minutach wkrapla się w temperaturze pokojowej 1,9 ml chlorku estru etylowego kwasu szczawiowego. Miesza się 15 godzin w temperaturze pokojowej, filtruje przez ziemię okrzemkową i zagęszcza. Po chromatografii kolumnowej otrzymuje się 5,9- g estru dwuetylowego kwasu l-etoksyr>ksalilol6ltrójfluoron7etylol

1.2.3.4- 9etrahydrochinolmol4lfrsfonrwego w postaci bezbarwnego oleju.

f) Ester dwuetylowy kwasu 1-etoksyoksaldo-8-nitro-6-tróójfuorometylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinoM-fosfonowego

5,68 g estru dwuetylowego kwasu 1-etoksyoksalίio-6-trójfluorometylo-1,2,3,4-tetral hydrochinrlmo-49fosfonowego rozpuszcza się w 100 ml dwuchlorometanu i dodaje 5,18 g cztercfluorobrranu nitronirwegr. Roztwór miesza się 20 godzin w temperaturze pokojowej, przemywa 5% roztworem wodoro-węgłanu sodu i zagęszcza. Po chromatografii kolumnowej otrzymuje się 5,34 g estru dwuetylowego kwasu 0-etokty-oksalilr-8-nitro6-trójfluorometylo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinOl4-fotfonowegr w postaci bezbarwnego oleju.

g) Ester dwuetylowy kwasu 9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-h,eksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-7-fosfonowego

Do 5,30 g estru dwuetylowego kwasu 1-etoksyoksalilr-8-ni-ro-6-trójfluorametylrl

1.2.3.4- 9etrahydroch-nolino-4-fotfonσwego w 90 ml kwasu octowego lodowatego dodaje się 10,6 g sproszkowanego żelaza i miesza jedną godzinę w temperaturze 90°C. Ciepłą zawiesinę odsysa się, przemywa kwasem octowym lodowatym i zagęszcza przesącz. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej i przekryttal-zowuje z octanu etylu. Otrzymuje się 2,47 g estru dwuetylowego kwasu 9-rrójfluorometylo-2,3-dwukel to-1,2,3,5,6-heksahydropirydo[1,2,3-de]ch-noksalinr-7-fosiΌnnwego o temperaturze topnienia 250°C.

174 418

Przykład 5. Ester dwuetylowy kwasu 8-nitro-9-trójfluoronetylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowego

812 mg estru dwuetylowego kwasu 9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7heksahydropirydo[1,2,3-de-ehinoksalino-5-fosfonowego rozpuszcza się w 15 ml dwuchlorometanu i w temperaturze pokojowej dodaje 531 mg czterofluoroboranu nitroniowego. Miesza się 15 godzin i zagęszcza. Pozostałość dodaje się do octanu etylu i przemywa 5% roztworem wodorowęglanu sodu. Po chromatografii kolumnowej otrzymuje się 470 mg estru dwuetylowego kwasu 8-nitro-9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de-ehinoksalino-5-fosfonowego o temperaturze topnienia 254°C.

Przykład 6. Ester dwuetylowy kwasu 8-amino-9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de] chinoksalino-5-fosfonowego

226 mg estru dwuetylowego kwasu 8-nitro-9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo1.2.3.5.6.7- heksahydropirydo[1,2,3-de]ehmoksalmo-5-fosfonowego rozpuszcza się w 20 ml etanolu dodaje 50 mg 10% palladu na węglu aktywnym i uwodornia pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej. Po odessaniu katalizatora zagęszcza się i przekrystalizowuje z etanolu. Otrzymuje się 146 mg estru dwuetylowego kwasu 8-amino9-trójflυorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de-ehinoksalino-5-fosfonowego o temperaturze topnienia 242°C (z rozkładem).

Przykład 7. Ester dwuetylowy kwasu 8-(1-pirylo)-9-trójfluoronetylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6, 7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chłnoksalino-5-fosfon.owego

211 mg estru dwuetylowego kwasu 8-amino-9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo1.2.3.5.6.7- heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowego i 66 mg 2,5-dwumetoksytetrahydrofuranu poddaje się reakcji jedną godzinę w temperaturze łaźni 140°C. Po przekrystalizowaniu z etanolu otrzymuje się 123 mg estru dwuetylowego kwasu

8-(1-pirylo)-9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-dechinok^sa^^i^c^-5-fosfonowego o temperaturze topnienia 268°C.

Przykład 8. Kwas 8-jodo-9-trójfluoronetylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowy

Do 406 mg estru dwuetylowego kwasu 9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowego w 2 ml kwasu octowego lodowatego dodaje się 0,05 ml wody, 0,025 ml stężonego kwasu siarkowego, 178 mg jodu i 70 mg kwasu jodowego i 15 godzin miesza w temperaturze łaźni 80°C. Po zagęszczeniu dodaje się wody i odsysa produkt. Otrzymuje się 60 mg kwasu 8-jodo-9-trójfluorometylo-2,3-dwu-keto-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowego o temperaturze topnienia 307°C (z rozkładem).

Przykład 9. Ester dwuetylowy kwasu 8-jodo-9-trójfluoronetylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowego

100 mg estru dwuetylowego kwasu 8-amino-9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo1.2.3.5.6.7- helk>ahydropirydo[1,2,3-de-chinoksalino-5-fosfonowego dodaje się do 8 ml roztworu etanolowego kwasu solnego i zagęszcza a chlorowodorek wprowadza do 6 ml dwumetyloformamidu i 3 ml jodku metylenu i w temperaturze łaźni 80°C dodaje 0,08 ml azotynu izoamylu. Po 3h mieszania w tej temperaturze wsad zagęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 95 mg estru dwuetylowego kwasu 8-jodo-9trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de-ehmoksalino-5-fosfonowego.

W zasadniczo analogiczny sposób wytwarza się przez dwuazowanie w środowisku wodnym:

ester dwuetylowy kwasu 8-fluoro-9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-'1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de-chinoksalmo-5-fosfonowego, ester metylowy kwasu 9-cy^:no-^,;^^(^ⁱw^]^(^^o-1,2,3,5,6,7-^-^ie:ki^^l^^^(^i^(^^piryido[1,2,3de]ehinoksalino-5-karboksylowego.

174 418

Przykład 10. Ester dwuetylowy kwasu 8-(piperyd-ł-ylo)-9-trójfluorometylo2,3-dwuketo-ł, 2,3,5,6,7-heksahydropirydo[ł,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowego

Do zawiesiny 110 mg estru dwuetylowego kwasu 8-amino-9-trójfluorometylo-2,3dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chmoksalino-5-fosfonowego i 30 mg rozdrobnionych tabletek borowodorku sodu w 3 ml tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze 0°C 0,15 ml 25% roztworu wodnego dwualdehydu glutarowego i 0,45 ml 3M kwasu siarkowego w 3 ml mieszaniny tetrahydrofuran:metanol = 2:3. Po zakończeniu reakcji dodaje się ponownie 30 mg rozdrobnionych tabletek borowodorku sodu i następnie miesza 1h w temperaturze pokojowej. Po tym nastawia się odczyn obojętny ługiem sodowym i wytrząsa z octanem etylu. Fazę octanu etylu suszy się, filtruje i zagęszcza. Po chromatografii przez żel krzemionkowy z mieszaniną toluen:kwas octowy:woda = 10:10:1 otrzymuje się 50 mg estru dwuetylowego kwasu 8-(piperyd-1-ylo)9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chmoksalino-5-fosfo nowego.

W zasadniczo analogiczny sposób wytwarza się:

ester dwuetylowy kwasu 8-morfolino-9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowego.

Przykład 11. Kwas 8-(ł-imdazolilo)-9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-ł,2,3,5,6,7heksahydropirydo[1, 2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowy

150 mg estru dwuetylowego kwasu 1-8-fluoro-9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowego razem z 600 mg imidazolu miesza się 2h w temperaturze łaźni 160°C. Następnie mieszaninę reakcyjną w 10 ml stężonego kwasu solnego utrzymuje się 1,5h w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, zagęszcza, wprowadza do 5 ml wody i odsysa. Otrzymuje się 100 mg kwasu 8-(1-imidazolilo)-9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-helk5ahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowego.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe związki, pochodne piir<clo[l ,2,3-de]chinoksaliny o wzorze w którym każdy z symboli R¹, R² i R³ oznacza wodór lub grupę -POXY, przy czym R1, R² i R3 równocześnie nie oznaczają wodoru,

R⁴ oznacza wodór,

R, R i R są jednakowe Iub różne i oznaczają wodór, chlorowiec, grupę nitrową, NR12r1³, grupę cyjanową, CF3, C1-s-alkil Iub C1--alkoksyl albo

R⁵ i R⁶ Iub R⁶ i R' tworzą dokondensowany pierścień benzenowy, a wiązanie oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, przy czym X i Y są jednakowe lub różne i oznaczają Ci-s-alkoksyl, -O-/CH2/_n-O-, Ci-4-alkil lub NR⁹R1° i n jest liczbą 1, 2 lub 3, R oznacza hydroksyl, Ci^alkoksyl lub Nr⁹R1°, a

R- i R1°, R12 i Ri3 są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, -CO-C1-s-alkil, fenyl lub O-s-alkil, który ewentualnie, może być podstawiony przez C^-alkoksyl lub przez ewentualnie jedno- lub dwupodstawioną C1-4-alkilem grupę aminową, lub tworzą 5-członowy nienasycony pierścień heterocykliczny oraz ich izomery lub sole.
2. Związki według zastrz. 1, którpyr^i są kwws 8--l-imidaaoli-lo)-9--rójifuorometylo2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo-[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowy, kwas 8--odOl9-trójfluorometylr-2,3-dwJketo--,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[-,2,3-de]chil nrksalmo-5-fosfonowy, kwas 8-l1-pitylr)-—tróforometylo-2,3--łwlketo-1,2,3,5,6,7-hektahydłopiΓydo[1,2,3-de]chil noksalino-5-fotfrnowy, kwas &mrrfolinr—frójfluorometylo-2,3-dwukero-1,2,3,5,6,7-heksahydr opirydr [1,2,3-de] chinoksalino-5-fosfonowy, kwas 8-amino-9-rrójfluorometylr>-2,3-dwukero--,2,3,5,6,7-hektahydłopi-ydo[1,2,3-de]chil nrktalino-5-fosfonowy, kwas 9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[-,2,3-de]chmoksalil no-6-fosfonowy, kwas 9-chloro-2,3-dwuketo--,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[-,2,3-de]chinoksalino-5lίi-sfonowy,

174 418 kwas 9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowy, kwas 9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3,5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-7-fosfonowy, ester dwuetylowy kwasu 9-trójfluorometylo-2,3-dwuketo-1,2,3-5,6,7-heksahydropirydo[1,2,3-de]chinoksalino-5-fosfonowego.
3. Sposób wytwarzania nowych związków pochodnych pirydo[1,2,3-de]chinoksaliny o wzorze 1, w którym każdy z symboli R1, R² i R³ oznacza wodór lub grupą -POXY, przy czym R1, R² i R³ równocześnie nie oznaczają wodoru,

R⁴ oznacza wodór,

R⁵, R⁶ i R7 są jednakowe Iub różne i oznaczają wodór, chlorowiec, grupę nitrową, NR12r13, grupę cyjanową, CF3, Cus-alkil Iub C1-4-alkoksyl albo

R5 i R6 lub R6 i R' tworzą dokondensowany pierścień benzenowy, a wiązanie oznacza wiązanie pojedyncze lub podwójne, przy czym X i Y są jednakowe lub różne i oznaczają Ci-6-alkoksyl,

-O-/CH2/_n-O-, Ci-4-alkil lub NR⁹r1° i n jest liczbą 1, 2 lub 3, R oznacza hydroksyl, Ci6-alkoksyl lub NR⁹R¹⁰, a

R⁹ i r1°, R12 i R1³ są jednakowe lub różne i oznaczają wodór, -CO-C1--alkil, fenyl lub Cb-s-aikil, który ewentualnie może być podstawiony przez Ci-4-alkoksyl lub przez ewentualnie jedno- lub dwupodstawioną Cb4-alkilem grupę aminową lub tworzą 5-członowy nienasycony pierścień heterocykliczny, oraz ich izomerów lub soli, znamienny tym, że

a) związek o wzorze II r! rI (II),

R⁶ w którym Rⁿ oznacza H, NO2 lub -NH-R-, a symbole R1-R⁷ mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z kwasem szczawiowym lub z reaktywną pochodną kwasu szczawiowego i ewentualnie po wprowadzeniu i zredukowaniu grupy NO2 cyklizuje, albo

174 418 (lll), w którym Ri do R⁴ mają powyższe znaczenia, a R⁵ ’ ’R⁶ ' lub R7 ’ oznaczają wodór lub grupę przyciągającą elektrony, korzystnie grupę nitrową, cyjanową lub grupę CF3, chlorowcuje się lub nitruje, i ewentualnie następnie zmydla grupę estrową lub estryfikuje albo amiduje grupę kwasową lub redukuje grupę nitrową do grupy aminowej albo alkiluje lub acyluje grupę aminową albo wymienia grupę aminową na chlorowiec lub na grupę cyjanową albo wprowadza lub podstawia grupę nitrową albo chlorowiec lub rozdziela izomery albo wytwarza sole.