HUT74173A - Pyrido(1,2,3-de)quinoxaline derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Pyrido(1,2,3-de)quinoxaline derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74173A HUT74173A HU9502810A HU9502810A HUT74173A HU T74173 A HUT74173 A HU T74173A HU 9502810 A HU9502810 A HU 9502810A HU 9502810 A HU9502810 A HU 9502810A HU T74173 A HUT74173 A HU T74173A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- phosphonic acid
- dioxo
- hexahydropyrido
- quinoxaline
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 title abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- -1 -POXY Inorganic materials 0.000 claims abstract description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 20
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- PANXVNANINXZDM-UHFFFAOYSA-N 9-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]quinoxaline-5-phosphonic acid diethyl ester Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(P(=O)(OCC)OCC)CCC3=CC(C(F)(F)F)=CC1=C32 PANXVNANINXZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UATDVWDTIGFTLE-UHFFFAOYSA-N [8-amino-2,3-dioxo-7-(trifluoromethyl)-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8-trien-12-yl]phosphonic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C3=C1C=C(C(F)(F)F)C(N)=C3CCC2P(O)(O)=O UATDVWDTIGFTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- AGPLVGVSJGZCRZ-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-2,3-dioxo-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-trien-12-yl)phosphonic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(P(O)(=O)O)CCC3=CC(Cl)=CC1=C32 AGPLVGVSJGZCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQGLKMCFRYKGGZ-UHFFFAOYSA-N [8-morpholin-4-yl-2,3-dioxo-7-(trifluoromethyl)-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8-trien-12-yl]phosphonic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(=C23)NC(=O)C(=O)N3C(P(O)(=O)O)CCC2=C1N1CCOCC1 KQGLKMCFRYKGGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- GWMJWKVKNKBJIF-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-5-ylphosphonic acid Chemical compound C1=CN=C2C(P(O)(=O)O)=CC=CC2=N1 GWMJWKVKNKBJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- FJECEPCBYAPWML-UHFFFAOYSA-N [2,3-dioxo-7-(trifluoromethyl)-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-trien-11-yl]phosphonic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2CC(P(O)(=O)O)CC3=CC(C(F)(F)F)=CC1=C32 FJECEPCBYAPWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TZMNCVTWMJHHBC-UHFFFAOYSA-N [8-imidazol-1-yl-2,3-dioxo-7-(trifluoromethyl)-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8-trien-12-yl]phosphonic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(=C23)NC(=O)C(=O)N3C(P(O)(=O)O)CCC2=C1N1C=CN=C1 TZMNCVTWMJHHBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VPCGDHCBXJKFKP-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-6-ylphosphonic acid Chemical compound N1=CC=NC2=CC(P(O)(=O)O)=CC=C21 VPCGDHCBXJKFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 5
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-2-oxoacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(O)=O UYCUMNRCCJNSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOEOOWLSMGHXGJ-UHFFFAOYSA-N 3-diethoxyphosphoryl-6-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC2=CC(P(=O)(OCC)OCC)=CN=C21 FOEOOWLSMGHXGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRNZIUQSTWFKRN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-6-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound N1=CC=C(Br)C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 ZRNZIUQSTWFKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHNUDKRZZUKWTB-UHFFFAOYSA-N 12-diethoxyphosphoryl-8-iodo-7-(trifluoromethyl)-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8-triene-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(P(=O)(OCC)OCC)CCC3=C(I)C(C(F)(F)F)=CC1=C32 QHNUDKRZZUKWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEZOCEOAPZRERJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound N1=CC(Br)=CC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 OEZOCEOAPZRERJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAQRSBLWOQKGHE-UHFFFAOYSA-N 3-diethoxyphosphoryl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2CC(P(=O)(OCC)OCC)CNC2=C1 NAQRSBLWOQKGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHYXBRBRICPGTH-UHFFFAOYSA-N 4-diethoxyphosphoryl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(P(=O)(OCC)OCC)CCNC2=C1 WHYXBRBRICPGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWCDMTYOMLFMME-UHFFFAOYSA-N 4-diethoxyphosphoryl-6-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2C(P(=O)(OCC)OCC)=CC=NC2=C1 QWCDMTYOMLFMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVJWXADGPXYRIH-UHFFFAOYSA-N 5-diethoxyphosphorylquinoxaline Chemical compound C1=CN=C2C(P(=O)(OCC)OCC)=CC=CC2=N1 YVJWXADGPXYRIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEIVPELVRVTMJW-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1h-quinolin-4-one Chemical compound N1C=CC(=O)C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 CEIVPELVRVTMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVALNRPQHHRMNT-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 YVALNRPQHHRMNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKWPWHAESPBPSK-UHFFFAOYSA-N 8-amino-9-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]quinoxaline-5-phosphonic acid diethyl ester Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(P(=O)(OCC)OCC)CCC3=C(N)C(C(F)(F)F)=CC1=C32 CKWPWHAESPBPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVLOSGHRGNIFLW-UHFFFAOYSA-N 8-iodo-9-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]quinoxaline-5-phosphonic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(P(O)(=O)O)CCC3=C(I)C(C(F)(F)F)=CC1=C32 SVLOSGHRGNIFLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZESYWFGCCAWBJ-UHFFFAOYSA-N 8-nitro-9-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]quinoxaline-5-phosphonic acid diethyl ester Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(P(=O)(OCC)OCC)CCC3=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=CC1=C32 OZESYWFGCCAWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 2
- DBBZCJZOXVJDNO-UHFFFAOYSA-N [8-nitro-2,3-dioxo-7-(trifluoromethyl)-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8-trien-12-yl]phosphonic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(P(O)(=O)O)CCC3=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=CC1=C32 DBBZCJZOXVJDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940116254 phosphonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPTLYPBHURPCAP-UHFFFAOYSA-N (11,12-dioxo-10,13-diazatetracyclo[7.7.1.02,7.013,17]heptadeca-1(17),2,4,6,8-pentaen-14-yl)phosphonic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(P(O)(=O)O)CCC3=C(C=CC=C4)C4=CC1=C32 QPTLYPBHURPCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COYDNISCBOWKJG-UHFFFAOYSA-N (14,15-dioxo-13,16-diazatetracyclo[7.7.1.02,7.013,17]heptadeca-1(17),2,4,6,8-pentaen-12-yl)phosphonic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(P(O)(=O)O)CCC3=CC4=CC=CC=C4C1=C32 COYDNISCBOWKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- JZQLLDQLYIETJY-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-2,3-dioxo-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-trien-10-yl)phosphonic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(=O)C(=O)N3CCC(P(O)(=O)O)C1=C23 JZQLLDQLYIETJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUNQZUOCRMNQOK-UHFFFAOYSA-N (7-chloro-8-nitro-2,3-dioxo-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-trien-12-yl)phosphonic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(P(O)(=O)O)CCC3=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=CC1=C32 XUNQZUOCRMNQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHMRODZELGMGP-UHFFFAOYSA-N (7-cyano-2,3-dioxo-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-trien-12-yl)phosphonic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(P(O)(=O)O)CCC3=CC(C#N)=CC1=C32 UFHMRODZELGMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUYKRUUWIYEBFT-UHFFFAOYSA-N (7-nitro-2,3-dioxo-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-trien-12-yl)phosphonic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(P(O)(=O)O)CCC3=CC([N+]([O-])=O)=CC1=C32 SUYKRUUWIYEBFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEYDMKYONJKDQE-UHFFFAOYSA-N 10-diethoxyphosphoryl-7-(trifluoromethyl)-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-triene-2,3-dione Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(=O)C(=O)N3CCC(P(=O)(OCC)OCC)C1=C23 NEYDMKYONJKDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJMQBQSPGAHDA-UHFFFAOYSA-N 11-diethoxyphosphoryl-7-(trifluoromethyl)-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-triene-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2CC(P(=O)(OCC)OCC)CC3=CC(C(F)(F)F)=CC1=C32 YCJMQBQSPGAHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZVLCHOPALSWEZ-UHFFFAOYSA-N 12-diethoxyphosphoryl-7-nitro-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-triene-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(P(=O)(OCC)OCC)CCC3=CC([N+]([O-])=O)=CC1=C32 PZVLCHOPALSWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICOQFQLEZRAMLF-UHFFFAOYSA-N 12-diethoxyphosphoryl-8-morpholin-4-yl-7-(trifluoromethyl)-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8-triene-2,3-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(=C23)NC(=O)C(=O)N3C(P(=O)(OCC)OCC)CCC2=C1N1CCOCC1 ICOQFQLEZRAMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYBXXOLHMLFEAT-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 2-diethoxyphosphoryl-6-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2N(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C(P(=O)(OCC)OCC)CCC2=C1 SYBXXOLHMLFEAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPDPNJABOLTML-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphoryl-6-(trifluoromethyl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2NC(P(=O)(OCC)OCC)CCC2=C1 NSPDPNJABOLTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFRBKHXXFFNTKH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-12-diethoxyphosphoryl-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-triene-2,3-dione Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(P(=O)(OCC)OCC)CCC3=CC(Cl)=CC1=C32 SFRBKHXXFFNTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUFTWICCEHMAJM-UHFFFAOYSA-N 7-cyano-2,3-dioxo-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-triene-10-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C#N)C=C2NC(=O)C(=O)N3CCC(C(=O)O)C1=C23 KUFTWICCEHMAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJYJZBUOUDNEK-UHFFFAOYSA-N 8-(1-pyrrolyl)-9-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]quinoxaline-5-phosphonic acid diethyl ester Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(=C23)NC(=O)C(=O)N3C(P(=O)(OCC)OCC)CCC2=C1N1C=CC=C1 VSJYJZBUOUDNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNQOJJBEVSFVGM-UHFFFAOYSA-N 9-trifluoromethyl-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahydro-pyrido[1,2,3-de]quinoxaline-5-phosphonic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(P(O)(=O)O)CCC3=CC(C(F)(F)F)=CC1=C32 YNQOJJBEVSFVGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFPGLPNMJFDCQ-UHFFFAOYSA-N [2,3-dioxo-7-(trifluoromethyl)-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-trien-10-yl]phosphonic acid Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C=C2NC(=O)C(=O)N3CCC(P(O)(=O)O)C1=C23 YKFPGLPNMJFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLADQZUESDOUAD-UHFFFAOYSA-N [2,3-dioxo-8-piperidin-1-yl-7-(trifluoromethyl)-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8-trien-12-yl]phosphonic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(=C23)NC(=O)C(=O)N3C(P(O)(=O)O)CCC2=C1N1CCCCC1 OLADQZUESDOUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXZILFGDRRVHO-UHFFFAOYSA-N [2,3-dioxo-8-pyrrol-1-yl-7-(trifluoromethyl)-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8-trien-12-yl]phosphonic acid Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(=C23)NC(=O)C(=O)N3C(P(O)(=O)O)CCC2=C1N1C=CC=C1 JKXZILFGDRRVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTUDFGDHLQEVSC-UHFFFAOYSA-N [8-fluoro-2,3-dioxo-7-(trifluoromethyl)-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8-trien-12-yl]phosphonic acid Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(P(O)(=O)O)CCC3=C(F)C(C(F)(F)F)=CC1=C32 MTUDFGDHLQEVSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethylamino)methylamino]methanol Chemical compound OCNC(NCO)NCO CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical compound CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OCLYODFNXMVCMU-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-2,3-dioxo-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-triene-11-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2CC(C(=O)OCC)CC3=CC(Cl)=CC1=C32 OCLYODFNXMVCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- YMVCNCLCGRSICN-UHFFFAOYSA-N methyl 7-cyano-2,3-dioxo-1,4-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13)-triene-12-carboxylate Chemical compound N1C(=O)C(=O)N2C(C(=O)OC)CCC3=CC(C#N)=CC1=C32 YMVCNCLCGRSICN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- XRPITCBWOUOJTH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-2-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=N1 XRPITCBWOUOJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületek képletében
R-1·, R^1 es R-’mindegyikenek jelentése hidrogénatom, -POXY általános képletü csoport, halogénatom vagy -COR általános képletü csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, r5 , r6 és R7 azonosak vagy eltérőek és jelentésük hidrogén-, halogénatom, nitrocsoport, NR12R12 általános képletü csoport, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy
R5 és R® vagy és R7 kondenzált benzolgyűrűt képez és az (a) képletü szerkezeti részlet jelentése egyszeres vagy kettős kötés.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak az excitátoros aminosavak hiperaktivitásának antagonizálására.
f 61.270/ZE
& K.
Nemzetközi Szabadalmi Iroda
H-1062 Budapest, Andrássy út 113.
Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323
kJ
és-felhasználásuk gyógyszerekben
Schering Aktiengesellschaft, Berlin, DE
Feltalálók:
| KRÜGER, | Martin, | Berlin, | |
| SEELEN, | Werner, | Berlin, | |
| TURSKI, | Lechoslaw, | Berlin, | DE |
A bejelentés napja: 1994. 04. 28.
Elsőbbsége: 1993. 04. 28. (P 43 14 593.0) Németország
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/DE94/00494
A nemzetközi közzététel száma: WO L l / c Γ H i L·
- 2 A találmány tárgya pirido[1,2, 3-de]kinoxalin-származékok, eljárás előállításukra és felhasználásuk gyógyszerekben.
Ismeretes, hogy a kinoxalin-származékok affinitással rendelkeznek a quisqualat receptorokra és affinitásuk alapján alkalmas gyógyszerek a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére.
Azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek alkalmasak az excitátoros aminosavak hiperaktivitásának antagonizálására.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, amely képletben
R , R·6 és ROmindegyikenek jelentése hidrogénatom, -POXY általános képletű csoport, halogénatom vagy -COR általános képletű csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport,
R^, R^ és R7 azonosak vagy eltérőek és jelentésük hidrogén-, halogénatom, nitrocsoport, NR12R12 általános képletű csoport, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy
R5 és R^ vagy és R7 kondenzált benzolgyurut képez és az (a) képletű szerkezeti részlet jelentése egyszeres vagy kettős kötés, ahol
X és Y azonosak vagy eltérőek és jelentésük hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -O-(CH2)n-Oáltalános képletű csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy NR9R10 általános képletű csoport és n értéke 1, 2 vagy 3 és • · ···· ·· ·· · * _ ··· ······ • ··· · · · · ·· ······· ·· ·· ··
- 3 R jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport általános képletű csoport és r9 és R-LO, R1^ és R13 azonosak vagy eltérőek és jelentésük hidrogénatom, -C0-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, fenil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal lehet helyettesítve, vagy a nitrogénatommal együtt 5-7 tagú, telített heterogyűrűt képez, amely további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat és adott esetben szubsztituált lehet vagy 5-tagú, telítetlen heterogyűrűt képez, amely 1-3 nitrogénatomot tartalmazhat és szubsztituált lehet, valamint ezek izomerjei vagy sói.
Az (I) általános képletű vegyületek magukba foglalják a lehetséges tautomer formákat és felölelik valamennyi lehetséges izomert, valamint királis centrum jelenléte esetén a racemátokat és enantiomereket is.
Alkilcsoport kifejezésen egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot kell érteni, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, tercbutil-, pentil-, izopentil- vagy hexilcsoportot.
Halogénatom kifejezésen fluor-, klór-, bróm- és jódatomot vagy kell érteni.
• a ···· ·· ·· · · _ ··· ······ • ··· · ·· · ·· • ·· ·· · · * a······ ·· ·· ··
Amennyiben R^ , és/vagy R1^, r!3 a nitrogénatommal együtt telített heterogyűrűt képez, akkor az például piperidin-, pirrolidin-, morfolin-, tiomorfolin-, hexahidroazepin- vagy piperazingyűrű lehet. A heterogyűrű 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy arilcsoporttal, így fenilcsoporttal egy-háromszorosan szubsztituált lehet. Példaként említjük az N-metil-piperazint, az N-fenil-piperazint és a 2,6-dimetil-morfolint.
Amennyiben R^ , R^^ és R^, r13 a nitrogénatommal együtt telítetlen heterogyűrűt képez, akkor arra példaként az imidazol-, pirazol-, pírról- és triazolgyűrűt nevezzük meg, amelyek ciano-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal vagy CO2-(l-6 szénatomos alkil)-csoporttal egy-kétszeresen szubsztituált lehetnek.
Sókként megfelelnek a szerves és szervetlen bázisok fiziológiailag elfogadható sói, így például a jól oldódó alkálifém- és alkáliföldfémsók, valamint N-metil-glükamin, dimetil-glükamin, etil-glükamin, lizin, 1,6-hexadiamin, etanol-amin, glükóz-amin, szarkozin, szerinol, trisz (hidroxi-metil-amino)-metán, amino-propándiol, Sovak-bázis, 1-amino-2,3,4-butántriol sói és a szerves és szervetlen savak, így a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, citromsav, borkősav, szulfonsavak és egyéb savak fiziológiailag elfogadható sói.
Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sói gyógyszerként használhatók fel AMPAreceptorokhoz való affinitásuk alapján. Hatásprofiljuk alapján • ·
- 5 a találmány szerinti vegyületek alkalmasak olyan betegségek kezelésére, amelyek az excitátoros aminosavak, így például a glutamát vagy aszpartát hiperaktivitása folytán alakulnak ki. Mivel az új vegyületek az excitátoros aminosavak antagonistáiként hatnak és nagy affinitást mutatnak az AMPAreceptorokhoz, alkalmazásuk során kiszorítják a radioaktivan jelzett specifikus (RS)-ct-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionát (AMPA) agonistát az AMPA-receptorokról, alkalmasak különösen olyan betegségek kezelésére, amelyeket az excitátoros aminosavak receptorain, főként az AMPA-receptoron keresztül lehet befolyásolni.
A vegyületeket fel lehet használni a találmány szerint neurológiai és pszichiátriai zavarok kezelésére, amelyeket az AMPA-receptor túlstimulálása vált ki. A funkcionálisan és preventiven kezelhető neurológiai betegségekhez tartoznak például a neurodegeneratív zavarok, így a Parkinson-kór, Alzheimer-kór, Huntington-chorea, lateralsclerosis amyotrophica és olivopontocerebelláris degeneratió. A találmány szerinti vegyületeket felhasználhatjuk a posztisémiás sejtpusztulás, az agytrauma utáni sejtpusztulás, gutaütés, hipoxia, anoxia és hipoglikémia megelőzésére és senilis dementia, multiinfarktusos dementia, valamint epilepszia és izomgörcs kezelésére. A pszichiátriai megbetegedések közé tartoznak a félelmi állapotok, skizofrénia, migrén, fájdalmas állapotok és alvászavarok, valamint kábítószerek törvényellenes használata után, valamint alkohol, kokain, benzodiazepin vagy opiát megvonáskor jelentkező megvonási tünetek kezelésére és megelőzésére.
• · ··· ······ ····· ·· ··· ·Ζ·· ··· ·· ·· ··
- 6 A találmány szerinti vegyületek gyógyszerként történő alkalmazásához gyógyászati készítménnyé alakítjuk azokat. A készítmény a hatóanyag mellett enterális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyászati, szerves vagy szervetlen inért hordozóanyagokat tartalmaz, így például vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat stb. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárd formájúak, például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák vagy folyékony formájúak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. Adott esetben tartalmaznak ezenkívül segédanyagokat, így konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőszereket vagy emulgeátorokat, sókat az ozmózisnyomás megváltoztatására vagy puffért.
Parenterális beadásra elsősorban injekciós oldatok vagy szuszpenziók alkalmasak, főként polihidroxi-etoxilezett ricinusolajban oldott aktív vegyületek vizes oldatai.
Hordozóanyagként fel lehet használni határfelületaktív segédanyagokat is, így az epesav sóit, vagy állati vagy növényi foszfolipideket, vagy azok elegyeit, valamint liposzómákat vagy azok alkotórészeit.
Orális alkalmazásra elsősorban tabletták, drazsék vagy kapszulák felelnek meg, amelyek talkumot és/vagy szénhidrogén-hordozókat vagy -megkötőket, így például laktózt, kukorica- vagy burgonyakeményítőt tartalmaznak. Az alkalmazás történhet folyékony formában is, így például szirupként, amelyhez adott esetben édesítőszert adunk.
A hatóanyag dózisát a beadás módjától, a beteg korától és • ·
- 7 tömegétől, a kezelendő betegség fajtájától és súlyosságától és hasonló tényezőktől függően változtathatjuk. A napi dózis 0,5-1000 mg, előnyösen 50-200 mg, és a napi dózis beadható egyszerre vagy két vagy több adagra osztva.
A találmány szerinti vegyület előállítása ismert módszerekkel történik. Az (I) általános képletű vegyületekhez jutunk például úgy, hogy
a) (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében rII jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy -NH-R4 általános képletű csoport és
R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti, oxálsavval vagy oxálsav reaktív származékaival reagáltatjuk és adott esetben a nitrocsoport bevitele és redukciója után ciklizálunk és amennyiben R1, R2 és/vagy R3 halogénatomot jelent, kívánt esetben XYP-O-(l-4 szénatomos alkil) általános képletű vegyülettel reagáltatunk vagy karbonilezünk, vagy
b) (III) általános képletű vegyületet, amelyek képletében R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és
RJ , R° és R jelentése hidrogénatom vagy elektronszívó csoport, halogénezünk vagy nitrálunk és kívánt esetben ezt követően egy észtercsoportot elszappanosítunk vagy egy savcsoportot észterezünk vagy amidálunk vagy egy nitrocsoportot aminocsoporttá redukálunk vagy egy aminocsoportot alkilezünk vagy acilezünk vagy egy aminocsoportot halogén vagy cianocsoportra cserélünk vagy egy nitrocsoportot vagy halogénatomot vezetünk be vagy nukleofil szubsztituálunk vagy az izomereket szétválasztjuk vagy sókat képezünk.
A (II) általános képletű vegyületek oxálsavval vagy az oxálsav reaktív származékával végzett ciklizálása történhet egy lépésben vagy két lépésben is. Előnyös eljárásnak a két lépéses eljárást tekintjük, amelynek során a diamint oxálsav-származékkal, így oxálsav-észter-félkloriddal vagy reaktív oxálsav-imidazolid-származékokkal reagáltatunk poláros oldószerekben, így gyűrűs vagy aciklusos éterekben vagy halogénezett szénhidrogénekben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy metilén-dikloridban, bázis jelenlétében, így szerves aminok, például trietil-amin, piridin, Hünig-bázis vagy (dietil-amino)-piridin jelenlétében. Az ezt követő ciklizálást végre lehet hajtani bázikus vagy savas közegben is, előnyösen azonban savas közegben és hozzáadhatunk alkohol oldószert is.
A kétlépéses eljáráshoz megfelelő bázisok az alkálifémhidridek, így a nátrium-hidrid, amelyet inért oldószerekben, így szénhidrogénekben vagy éterekben alkalmazunk.
Amennyiben a (II) általános képletű vegyűletekben R-Lejelentése hidrogénatom, akkor a vegyületet szokásos módon nitrálhatjuk, miután az oxálsav reaktív származékával acileztúnk. Az ismert nitrálási módszerek közül különösen alkalmas a nátrium-nitráttal trifluor-ecetsavban vagy ammónium-tetrafluoro-boráttal klórozott szénhidrogénben végzett nitrálás. A nitrocsoport jelentésű R11 redukcióját szokásos módon végezzük katalitikus úton vagy magasabb hőmérsékleten vasporral ecetsavban vagy nátrium-szulfiddal és ammónium-hidroxiddal alkoholban.
A -POXY és a -COR általános képletű csoport bevezetése szokásos módszerekkel történik, például bázis, így szerves aminok és átmenetifém katalizátor, így tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(0) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, poláros oldószerekben, így dimetil-formamidban vagy gyűrűs vagy aciklusos éterekben vagy halogénezett szénhidrogénekben.
Az észtercsoport ezt követő adott esetben végzett elszappanosítása történhet bázikusan vagy előnyösen savasan, amelynek során a reakcióelegy forráspontjáig terjedő magasabb hőmérsékleten, savak, így igen tömény vizes sósav jelenlétében, oldószerekben, így például trifluor-ecetsavban vagy alkoholokban hidrolizálunk. Foszfonsav-észtereket előnyösen úgy hidrolizálunk, hogy az észtert koncentrált vizes savban, így például koncentrált sósavban melegítjük vagy trifluor-metil-szilil-halogeniddel, majd vízzel kezeljük.
A karbonsavak vagy foszfonsavak észterezése ismert módon történik a megfelelő alkohollal, savban vagy aktivált savszármazék jelenlétében. Aktivált savszármazékként például savklorid, -imidazolid vagy -anhidrid jön szóba. A foszfonsavakat észterezhetjük ortoészterekkel, adott esetben katalizátorok, így p-toluol-szulfonsav hozzáadása mellett.
Az amidálás a szabad savakon vagy azok reaktív származékain történik, így például savkloridokat, vegyes anhidrideket, imidazolidokat vagy azidokat szobahőmérsékleten reagáltatva a megfelelő aminokkal.
Halogén bevitelére alkalmas számos ismert halogénező eljárás, így például az elektrofil aromás szubsztitúció.
Például a jódozás sikeresen végezhető jégecetben jód/jódsavval Wirth és munkatársai eljárása szerint (Liebigs Ann. Chem. 634, 84 (1960) vagy N-jód-szukcinimiddel.
Nitrocsoport bevitele egy sor ismert nitrálási eljárással végezhető. Például ammónium-tetrafluoro-boráttal inért oldószerekben, így halogénezett szénhidrogénekben vagy szulfolánban vagy jégecetben nitrálhatunk vagy nitrálósavval tömény kénsavban, mint oldószerben 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten.
A nitrocsoport redukálását aminocsoporttá végezhetjük katalitikusán poláros oldószerekben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, hidrogénnyomás alatt. Katalizátorként fémeket, így Raney-nikkelt vagy nemesfém-katalizátorokat, így palládiumot vagy platinát alkalmazunk bárium-szulfát jelenlétében vagy hordozókon. Hidrogén helyett ismert módon ammónium-formiátot is használhatunk. Redukálószereket, így ón(II)-kloridot vagy titán(III)-kloridot ugyancsak felhasználhatunk, így komplex fémhidrideket esetleg nehézfémsók jelenlétében. Előnyös lehet az észtercsoportokat előtt bevezetni. A nitrocsoportokat redukálhatjuk a redukció szelektíven is a szokásos módon nátrium-szulfiddal vagy nátrium
-ditionittal.
Amennyiben egy aminocsoport alkilezése kívánatos, akkor a szokásos módszerek szerint, például alkil-halogenidekkel vagy Mitsonubo variánsa szerint trifenil-foszfin és azo-dikarbonsav-észter jelenlétében alkohollal alkilezünk vagy az amint reduktív aminálásnak vetjük alá aldehidekkel vagy ketonokkal, adott esetben egymást követően két különböző karbonilvegyülettel, amikoris vegyes származékokat kapunk (irodalom: például Verardo és munkatársai Synthesis 121, (1993); Synthesis 447, (1991); Kawaguchi, Synthesis 701, (1985); Micovic és munkatársai Synthesis 1043, (1991).
Az aminocsoportok acilezése a szokásos módon történhet, például savhalogenidekkel vagy savanhidridekkel, adott esetben bázis, így dimetil-amino-piridin jelenlétében, oldószerekben, így metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban vagy piridinben vagy a Schotten-Baumann-reakció szerint.
A cianocsoportok bevezetése történhet a Sandmeyer reakció segítségével; például az aminovegyületekből nitritekkel képzett diazóniumsó intermediereket alkálifém-cianidokkal Cu(I)-cianid jelenlétében reagáltatjuk. A klór, bróm, vagy jód halogénatomok bevezetése aminocsoportokon keresztül történhet szintén a Sandmeyer reakció szerint, melynek során a nitritekkel képzett diazóniumsó intermediereket Cu(I)-kloriddal vagy Cu(I)-bromiddal a megfelelő savak (sósav vagy hidrogén-bromid) jelenlétében vagy kálium-jodiddal reagáltatjuk. Ha nitrit helyett szerves salétromsav-észtert használunk, a halogéneket bevezethetjük, például metilén-jodid vagy tetrabróm-metán hozzáadásával.
A fluor bevezetése történhet például a diazónium-tetrafluoro-borát Balz Schiemann reakciója útján.
A nukleofil szubsztitúciót a szakirodalomból ismert módszerek szerint bázis jelenlétében hajtjuk végre és aktiváló elektronszivó csoporttal, így például előnyösen orto-helyzetű
- 12 nitro-, ciano-, trifluor-metil-csoport segítségével, kedvezőbbé tehetjük. Nukleofil ágensként alkalmasak például a primer és szekunder aminok, nitrogén-tartalmú telített és telítetlen heterociklusos vegyületek, cianidok, alkoholátok és egyéb vegyületek. A reakciót végre lehet hajtani poláros oldószerekben, így alkoholokban, halogénezett szénhidrogénekben, dimetil-szulfoxidban, dimetil-acetamidban, acetonitrilben vagy vízben vagy oldószer nélkül. Alkalmas bázisok a szervetlen bázisok, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -karbonátok vagy szerves bázisok, így gyűrűs vagy aciklusos és aromás aminok, így DBU, Hünig-bázis, piridin és dimetil-amino-piridin.
Aminok esetében bázisként magát a nukleofilt használhatjuk feleslegben, amikoris adott esetben további oldószer nélkül vagy nyomás alatt dolgozhatunk.
Az izomer elegyeket szokásos módszerekkel, így például kristályosítással, kromatográfiás úton vagy sóképzéssel szétválaszthatjuk enantiomerekre illetve E/Z-izomerekre.
A sók előállítása szokásos módon történik, amelynek során az (I) általános képletü vegyület oldatát összekeverjük ekvivalens mennyiségű vagy fölöslegben vett alkálifém- vagy alkáliföldfém-vegyülettel, amely adott esetben oldatban van, és a csapadékot elválasztjuk vagy az oldatot szokásos módon feldolgozzuk.
Amennyiben a kiindulási vegyületek előállítását nem írjuk le, akkor azok ismertek vagy az ismert vegyületekkel analóg módon, például a WO 93/08173 nemzetközi szabadalmi iratban vagy az itt leírtak szerint előállíthatok.
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás megvilágítására szolgálnak.
1. példa
a) 1-(2,2,2-Triklór-etoxi-karbonil)- 6-(trifluor-metil)-1,2-
-dihidrokinolin-2-foszfonsav-dietil-észter
41.4 g 6-(trifluor-metil)-kinolint 0°C hőmérsékleten 250 ml acetonitrilbe helyezünk. 29 ml klór-hangyasav-2,2,2-triklór-etil-észtert folyamatosan hozzácsepegtetünk és az elegyet 30 percig keverjük. 36,4 ml trietil-foszfitot csepegtetünk hozzá és részletekben hozzáadunk 49,8 g nátrium-jodidot. 10 perc alatt felmelegítjük 50°C hőmérsékletűre, az oldatot bepároljuk, összekeverjük 400 ml vízzel és négyszer extraháljuk 400-400 ml ecetsav-etil-észterrel. A nyersterméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk és izopropil-éterből átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 71°C.
b) 1-(2,2,2-Triklór-etoxi-karbonil)-6-(trifluor-metil)-
-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-foszfonsav-dietil-észter
71,6 g 1-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-6-(trifluor-
-metil)-1,2-dihidrokinolin-2-foszfonsav-dietil-észtert feloldunk 800 ml etanolban, 3,6 g platina(IV)-oxiddal összekeverjük és normál nyomáson hidrogénezzük. Szűrjük, bepároljuk, majd izopropil-éterből átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 84°C.
c) 6-(Trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-foszfonsav
-dietil-észter
15.4 g 1-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-foszfonsav-dietil-észtért
feloldunk 400 ml metanolban, 7,2 g cinkporral összekeverjük és nitrogén alatt, 1,5 órán át, 90°C hőmérsékleten keverjük Kovaföldön keresztül szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk és izopropil-éterből átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 129°C.
d) l-Etoxalil-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4 -tetrahidrokinolin-
-2-foszfonsav-dietil-észter
5,39 g 6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-foszfonsav-dietil-észtert feloldunk 100 ml terahidrofuránban. Nitrogén alatt és jeges hűtés közben hozzáadunk 0,56 g nátrium-hidridet. 30 perc eltelte után 5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2 ml oxálsav-etil-észter-kloridot és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Kovaföldön keresztül szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk és izopropil-éterből átkristályosítj uk.
Olvadáspont: 115°C.
e) l-Etoxalil-8-nitro-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-foszfonsav-dietil-észter
5,25 g l-etoxalil-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetra-hidrokinolin-2-foszfonsav-dietil-észtert feloldunk 100 ml metilén-dikloridban és összekeverjük 4,78 g ammónium-tetrafluoro-boráttal. 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot kétszer 40-40 ml 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és bepároljuk.
• ·· · ···· • ··· · · · · ··
f) 9-(Triíluor-metil)-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahidropirido- [1,2,3-de]kinoxalin-5 -foszfonsav-dietil-észtér
6,27 g 1-etoxalil-8-nitro-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-foszfonsav-dietil-észtert feloldunk 100 ml jégecetben és összekeverjük g vasporral. Az elegyet 1 órán át 90°C hőmérsékleten keverjük. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után szűrjük, a maradékot 400 ml ecetsav-etil-észterben feloldj uk és a szűrletet 50 ml %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattál mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk és esetsav
-etil-észterből átkristályosítjuk. 2,31 g, 161°C olvadáspontú [1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav-dietil-észtért kapunk.
Analóg módon állítunk elő:
9-klór-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de] kinoxalin-5-foszfonsav-dietil-észtért.
Olvadáspont: 173°C.
Lényegében analóg módon állítunk elő:
9-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav-dietil-észtért,
9-ciano-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav-dietil-észtért.
2. példa
9-(Trifluor-metil)-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7 -hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5 -foszfonsav
1,63 g 9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahid- 16
ropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-főszfonsav-dietil-észtért szobahőmérsékleten, nitrogén alatt, 40 ml acetonitrilbe helyezünk. Folyamatosan 3,63 ml trimetil-szilil-bromidot csepegtetünk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten, 20 órán át keverjük és bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben szuszpendáljuk, szűrjük és vízzel mossuk. A maradékot 105°C hőmérsékleten, 0,7 torr nyomáson megszárítjuk. 1,12 g, 262°C olvadáspontú 9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-főszfonsavat kapunk.
Analóg módon állítunk elő:
9-klór-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5 -főszfonsavat, olvadáspont: 305°C,
9-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5 - foszfonsavat,
9-ciano-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5 - foszfonsavat,
-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7 -hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-6-főszfonsavat, olvadáspont: 294-295°C,
9-ciano-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-7-karbonsavat,
9-klór-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de] kinoxalin-7-foszfonsavat,
9- (trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7 -hexahidropirido[ 1,2,3-de]kinoxalin-7 -foszfonsavat, olvadáspont: 235°C-tól bomlás közben, « w · ······ • ··· · · * · ·« • ·««»··· ······· ·· · · ··
8- nitro-9-(trifluor-metil)- 2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidro- pirido [1,2,3-de]kinoxalin-5 -foszfonsavat, olvadáspont: 318°C bomlás közben,
9- klór-8-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7 -hexahidropirido- [1,2,3-de]kinoxalin-5 -foszfonsavat,
9-(trifluor-metil)- 8-piperidino-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido [1,2,3-de]kinoxalin-5 - főszfonsavat,
8-amino-9 -(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5 -foszfonsavat,
- fluor-9 -(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsavat,
8- morfolino-9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidro- pirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsavat,
2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-benzo[h]pirido[1,2,3-de]- kinoxalin-5 -foszfonsavat,
5,6-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidro-benzo[g]pirido[1,2,3-de]- kinoxalin-3 -foszfonsavat,
9- klór-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]- kinoxalin-5 -foszfonsavat,
8-[1-(1,2,4-triazolil)]-9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5 -foszfonsavat,
8-(1-pirrolil)-9 -(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido [1,2,3-de]kinoxalin-5 -foszfonsavat, olvadáspont: > 300°C (bomlik).
3. példa
a) 3-Bróm-6-(trifluor-metil)-kinolin
19,7 g 6-(trifluor-metil)-kinolint 200 ml tetraklór- 18
-metánba helyezünk. 5,2 ml brómot csepegtetünk hozzá és az oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. 20 percen belül a forrásban lévő oldathoz csepegtetünk 8 ml tetraklór-metánban oldott 7,9 g piridint. Egy óra múltán hagyjuk a reakcióelegyet lehűlni, a kicsapódott sóról dekantáljuk a folyékony fázist, majd az oldatot bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 14,6 g 3-bróm-6-(trifluor-metil)-kinolint kapunk, melynek olvadáspontja 79°C.
b) 6-(Trifluor-metil)-kinolin-3-foszfonsav-dietil-észter
1,44 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot(0) 16 ml toluol, 3,8 ml trietil-amin és 3,6 ml dietil-foszfit elegyébe tesszük szobahőmérsékleten, nitrogén alatt és összekeverjük 6,90 g 3-bróm-6-(trifluor-metil)-kinolinnal. 2 órán át 90°C fürdőhőmérsékleten keverjük. Az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 8,3 g 6-(trifluor-metil)-kinolin-3-foszfonsavdietil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 69°C.
c) 6-(Trifluor-metil)-1,2,3,4 -tetrahidrokinolin-3 -főszfonsav-dietil-észtér
6,66 g 6-(trifluor-metil)-kinolin-3-foszfonsav-dietil-észtert feloldunk 70 ml jégecetben és platina-dioxid felett szobahőmérsékleten normál nyomáson hidrogénezzük. Oszlopkromatografálás után 3,52 g 6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-3-foszfonsav-dietil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 112°C.
• · · · • · · ·· • · · · • · · · · « ·.····» ···· ··· 4» ·· ··
d) 1-Etoxalil-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-
-3 -foszfonsav-dietil-észtér
4,04 g 6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-3-foszfonsav-dietil-észtert nitrogén alatt és jéghűtés közben 80 ml terahidrofuránba helyezünk. Keverés közben hozzáadunk 0,43 g 80 %-os nátrium-hidridet. 30 perc múltán hozzácsepegtetünk 1,6 ml oxálsav-etil-észter-kloridot. Két órán át szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük kovaföldön keresztül, majd bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 4,87 g l-etoxalil-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4 -tetrahidrokinolin-3 -foszfonsav-dietil-észtert kapunk színtelen olajként.
e) l-Etoxalil-8-nitro-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidro- kinolin- 3 -foszfonsav-dietil-észtér
4,37 g 1-etoxalil-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin- 3-foszfonsav-dietil-észtert 100 ml metilén-dikloridba helyezünk és összekeverjük 3,98 g ammónium-tetrafluoro-boráttal. 24 órán át szobakőmérsékleten keverjük, kétszer 30-30 ml 5 %-os nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk és bepároljuk. Oszlopkromatograf álás után 4,25 g 1-etoxalil-8-nitro-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-3-foszfonsav-dietil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 70-72°C.
f) 9-(Trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido- [1,2,3-de]kinoxalin-6-foszfonsav-dietil-észtér
4,25 g l-etoxalil-8-nitro-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-3-foszfonsav-dietil-észtert feloldunk 75 ml jégecetben, majd összekeverjük 8,5 g vasporral. Egy órán át keverjük 90°C fürdohőmérsékleten, szűrjük, majd a szűrletet ·· ···· ·· ·· ·· • 4 · ······ • ··· · · · · ·· • ······· ···· ··· ·· ·· ·· bepároljuk. Oszlopkromatografálás és jégecetből végzett átkristályosítás után 1,45 g 9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-6-foszfonsav-dietil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 253°C.
Lényegében analóg módon állítunk elő:
9-klór-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin- 6 -karbonsav- etil -észtert .
4. példa
a) 4-Hidroxi-6-(trifluor-metil)-kinolin
Ezt a vegyületet a J. of the Am, Chem. Soc, 68, 2685-2688 (1946) szakirodalmi helyen leírt eljárással analóg módon állítjuk elő 4- (trifluor-metil)-anilinből.
b) 4-Bróm-6-(trifluor-metil)-kinolin
25,8 g szobahőmérséketű foszforil-bromidot részletekben összekeverünk 6,39 g 4-hidroxi-6-(trifluor-metil)-kinolinnal lassú melegítés közben. Egy óra hosszat 90°C hőmérsékleten keverjük, 120 ml jeges vízzel megbontjuk és 50 ml 32 %-os nátrium-hidroxiddal lúgos kémhatásúra állítjuk be. Egy óra múltán a kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. A kristályokat feloldjuk forró hexánban, az oldhatatlan alkotókat kiszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. 7,34 g 4-bróm-6-(trifluor-metil)-kinolint kapunk, melynek olvadáspontja 56°C.
c) 6-(Trifluor-metil)-kinolin-4-foszfonsav-dietil-észter ml toluolban oldott 1,73 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot(0) összekeverünk 4,6 ml trietil-amin, 4,3 ml dietil-foszfit és 8,28 g 4-bróm-6-(trifluor-metil)-kinolin
elegyével és három órán át 90°C hőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk további 0,17 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot(O), 0,4 ml trietil-amint és 0,4 ml dietil-foszfitot és egy órán át keverjük 90°C hőmérsékleten. Lehűtés után dietil-éterrel hígítjuk, szűrjük, dietil-éterrel mossuk, majd a szűrletet bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 8,33 g 6-(trifluor-metil)-kinolin-4-foszfonsav-dietil-észtert kapunk színtelen olajként.
d) 6-(Trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-foszfonsav-
-dietil-észter
8,32 g 6-(trifluor-metil)-kinolin-4-foszfonsav-dietil-észtert feloldunk 100 ml jégecetben, összekeverjük 1,0 g platina-dioxiddal és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Oszlopkromatográfálás után 5,44 g 6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-foszfonsav-dietil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 94°C.
e) l-Etoxalil-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-
-4-foszfonsav-dietil-észter
5,05 g 6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-foszfonsav-dietil-észtert helyezünk nitrogén alatt 100 ml tetrahidrofuránba és összekeverjük 0,54 g 80 %-os nátrium-hidriddel. 30 perc múltán szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,9 ml oxálsav-etil-észter-kloridot. Szobahőmérsékleten keverjük 15 órán át, kovaföldön keresztül szűrjük, majd bepároljuk. Oszlopkromatográfálás után 5,99 g l-etoxalil-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-foszfonsav-dietil-észtert kapunk színtelen olajként.
f) l-Etoxalil-8-nitro-6- (trifluor-inetil) -1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-foszfonsav-dietil-észter
5,68 g l-etoxalil-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-foszfonsav-dietil-észtert feloldunk 100 ml metilén-dikloridban és összekeverjük 5,18 g ammónium-tetrafluoro-boráttal. 20 órán át szobakőmérsékleten keverjük, 5 %-os nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk és bepároljuk. Oszlopkromatografálás után 5,34 g l-etoxalil-8-nitro-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-foszfonsav-dietil-észtert kapunk színtelen olajként.
g) 9 -(Trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido- [1,2,3-de]kinoxalin-7-foszfonsav-dietil-észter
5,30 g l-etoxalil-8-nitro-6-(trifluor-metil)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-4-foszfonsav-dietil-észtert 90 ml jégecetbe helyezünk, összekeverjük 10,6 g vasporral, majd egy órán át keverjük 90°C hőmérsékleten. A szuszpenziót melegen szűrjük, ecetsav-etil-észterrel mossuk, majd a szűrletet bepároljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, majd ecetsav-etil-észterből átkristályosítjuk. 2,47 g 9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-7-főszfonsav-dietil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 250°C.
5. példa
8-Nitro-9-(trifluor-metil)-2,3 -dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido [1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav-dietil-észter 812 mg 9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido [1,2,3-de]kinoxalin-5 - főszfonsav-dietil-észtert feloldunk 15 ml metilén-dikloridban és szobahőmérsékleten össze- 23 keverjük 531 mg ammónium-tetrafluoro-boráttal. 15 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot ecetsav-etil-észterben feloldjuk és 5 %-os nátrium-bikarbonát-oldattal mossuk. Oszlopkromatografálás után 470 mg 8-nitro-9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5 -foszfonsav-dietil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 254°C.
6. példa
8-Amino-9 -(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido [ 1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav-dietil-észter 226 mg 8-nitro-9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5 -foszfonsav-dietil-észtert feloldunk 20 ml etanolban, összekeverjük 50 mg aktív szénen 10 % palládiumot tartalmazó katalizátorral, majd szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után bepároljuk és etanolból átkristályosítjuk. 146 mg 8-amino-9 -(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav-dietil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 242°C (bomlás közben).
7. példa
8-(1-Pirrolil)-9 -(trifluor-metil)- 2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-főszfonsav-dietil-észter
211 mg 8-amino-9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de] kinoxalin-5-foszfonsav-dietil-észtert és 66 mg 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt reagáltatunk egy óra hosszat 140°C fürdőhőmérsékleten.
Etanolból való
- 24 • · · • · · · «
• · · · · · · átkristályosítás után 123 mg 8 -(1-Pirrolil)~9 -(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav-dietil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 268°C.
8. példa
8-Jód-9 -(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav
406 mg 9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav-dietil-észtert feloldunk 2 ml jégecetben és összekeverjük 0,05 ml vízzel, 0,025 ml koncentrált kénsavval, 178 mg jóddal és 70 mg jódsavval, majd 15 órán át 80°C fürdőhőmérsékleten keverjük. Bepárlás után vízzel összekeverjük és a terméket kiszűrjük. 60 mg 8 -j ód-9 -(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido [ 1 , 2 , 3 -de] kinoxalin- 5 - foszfonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 307°C (bomlás közben).
9. példa
8-Jód-9 -(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav-dietil-észtér
100 mg 8-amino-9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav-dietil-észtert feloldunk 8 ml etanolos sósavban és bepároljuk, majd a hidrogén-kloridot feloldjuk 6 ml dimetil-formamidban és 3 ml metilén-jodidban és 80°C fürdőhőmérsékleten összekeverjük 0,08 ml izoamil-nitrittel. Három órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. 95 mg 8-j ód-9 -(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5 -foszfonsav-dietil-észtert kapunk.
• ·· · ·· ·· * • ··· · ·· · ·· • ······« ······· ·· ·· · ·
- 25 Lényegében analóg módon vizes közegben végzett diazotáláson át állítjuk elő a
- fluor-9 -(trifluor-metil)- 2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido [ 1 , 2 , 3 -de] kinoxalin- 5 - foszfonsav-dietil-észtert és a
9-ciano-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin- 5-karbonsav-metil-észtért.
10. példa
8-(Piperidin-1-il)-9 -(trifluor-metil)-2,3-dioxo-
1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5 -foszfonsav-dietil-észter
0°C hőmérsékleten, 110 mg 8-amino-9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5 - fősz fonsav-dietil-észter és 30 mg nátrium-bór-hidrid tablettadarab 3 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük 0,15 ml glutáraldehid 25 %-os vizes oldatát és 0,45 ml 3 mólos kénsavnak 3 ml terahidrofurán:metanol=2:3 arányú elegyével készített oldatát. A reakció befejeződése után beledobunk még 30 mg nátrium-bór-hidrid tablettadarabot, majd egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően nátrium-hidroxiddal semlegesítjük, majd ecetsav-etil-észterrel kirázzuk. Az ecetsav-etil-észter-fázist megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kovasavgélen toluol:jégecet:víz=10:10:1 arányú elegyével végzett kromatografálás után 50 mg 8-(piperidin-1-il)-9 -(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7 -hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-főszfonsav-dietil-észtért kapunk.
- 26 Lényegében analóg módon állítunk, elő:
8-morfolino-9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav-dietil-észtert.
11. példa
8-(1-Imidazolil)-9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-
1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5 -
-foszfonsav
150 mg 8-fluor-9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav-dietil-észtert és 600 mg imidazolt keverünk 2 órán át 160°C fürdőhőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet 10 ml koncentrált sósavban 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, bepároljuk, majd 5 ml vízben oldjuk és szűrjük. 100 mg 8 -(1-imidazolil)-9 -(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsavat kapunk.
··· ·····« • ··· · ·· · ·· ······· ·· ·· · ·
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek — a képletbenR1, R2 és R2mindegyikének jelentése hidrogénatom, -POXY általános képletű csoport, halogénatom vagy -COR általános képletű csoport,R^ jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport,R^, r6 és R7 azonosak vagy eltérőek és jelentésük hidrogén-, halogénatom, nitrocsoport, NR12R-1-2 általános képletű csoport, ciano-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagyR^ és R^ vagy R^ és R7 kondenzált benzolgyurűt képez és az (a) képletű szerkezeti részlet jelentése egyszeres vagy kettős kötés, aholX és Y azonosak vagy eltérőek és jelentésük hidroxi-,1-6 szénatomos alkoxicsoport, -0-(CH2)n0általános képletű csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy NR9R10 általános képletű csoport és n értéke 1, 2 vagy 3 ésR jelentése hidroxi-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport NR^rIO általános képletű csoport ésR^ és R-1-θ, R-^2 és R-'-2 azonosak vagy eltérőek és jelentésük hidrogénatom, -C0-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, fenil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben vagy1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoporttal lehet helyettesítve, vagy a nitrogénatommal együtt 5-7 tagú, telített heterogyűrűt képez, amely további oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazhat és adott esetben szubsztituált lehet vagy 5-tagú, telítetlen heterogyűrűt képez, amely 1-3 nitrogénatomot tartalmazhat és szubsztituált lehet — valamint ezek izomerjei vagy sói.
- 2. 8 -(1-Imidazolil)-9-(trifluor-metil)- 2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5 -foszfonsav;-j ód-9 -(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5 -foszfonsav;8-(1-pirrolil)-9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav;8-morfolino-9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav;8- amino-9 -(trifluor-metil)- 2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido [1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav;9- (trifluor-metil)-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7 -hexahidropirido- [1,2,3-de]kinoxalin-6 -foszfonsav;9-klór-2,3-dioxo-1,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav;9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5-foszfonsav;- 29 ··9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-7-foszfonsav;9-(trifluor-metil)-2,3-dioxo-l,2,3,5,6,7-hexahidropirido[1,2,3-de]kinoxalin-5 -foszfonsav-dietil-észtér.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszer.
- 4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogya) (II) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R11 jelentése hidrogénatom, nitrocsoport vagy -NH-R4 általános képletű csoport ésR1, R2, R2 , R4, R5 , R^ és R7 jelentése a fenti, oxálsavval vagy oxálsav reaktív származékaival reagáltatjuk és adott esetben a nitrocsoport bevitele és redukciója után ciklizálunk és amennyiben R1, R2 és/vagy R2 halogénatomot jelent, kívánt esetben XYP-0-(l-4 szénatomos alkil) általános képletű vegyülettel reagáltatunk vagy karbonilezünk, vagyb) (III) általános képletű vegyületet, amelyek képletében R4, R2, R2 és R4 jelentése a fenti ésR3 , RD és R' jelentése hidrogénatom vagy elektronszívó csoport, halogénezünk vagy nitrálunk és kívánt esetben ezt követően egy észtercsoportot elszappanosítunk vagy egy savcsoportot észterezünk vagy amidálunk vagy egy nitrocsoportot aminocsoporttá redukálunk vagy egy aminocsoportot alkilezünk vagy acilezünk vagy egy aminocsoportot halogénatomra vagy cianocsoportra cserélünk vagy egy nitrocsoportot vagy halogénatomot vezetünk be vagy nukleofil szubsztituálunk vagy az izomereket szétválasztjuk vagy sókat képezünk.A meghatalmazott1/ iÍ/J (a) (II.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4314593A DE4314593A1 (de) | 1993-04-28 | 1993-04-28 | Pyrido(1,2,3-de)chinoxalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung von Arzneimitteln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9502810D0 HU9502810D0 (en) | 1995-11-28 |
| HUT74173A true HUT74173A (en) | 1996-11-28 |
Family
ID=6487060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9502810A HUT74173A (en) | 1993-04-28 | 1994-04-28 | Pyrido(1,2,3-de)quinoxaline derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5750526A (hu) |
| EP (1) | EP0696291B1 (hu) |
| JP (1) | JPH09500359A (hu) |
| KR (1) | KR960701885A (hu) |
| CN (1) | CN1043576C (hu) |
| AT (1) | ATE169925T1 (hu) |
| AU (1) | AU686160B2 (hu) |
| CA (1) | CA2161427A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ277795A3 (hu) |
| DE (2) | DE4314593A1 (hu) |
| DK (1) | DK0696291T3 (hu) |
| ES (1) | ES2122274T3 (hu) |
| FI (1) | FI955141A (hu) |
| HU (1) | HUT74173A (hu) |
| IL (1) | IL109396A (hu) |
| NO (1) | NO305439B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ265600A (hu) |
| PL (1) | PL174418B1 (hu) |
| RU (1) | RU2140924C1 (hu) |
| SK (1) | SK131995A3 (hu) |
| WO (1) | WO1994025472A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA942970B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997038691A1 (fr) * | 1996-04-17 | 1997-10-23 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Medicament pour neuropathie retinienne |
| ZA9711274B (en) * | 1996-12-16 | 1998-06-23 | Warner Lambert Co | Tricyclic quinoxaline derivatives as neuroprotective agents. |
| CN113620890B (zh) * | 2020-05-07 | 2024-06-28 | 普济生物科技（台州）有限公司 | 苯并喹喔啉酮化合物及其合成方法和用途 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0480939B1 (en) * | 1989-06-09 | 1995-01-25 | The Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
| US5273975A (en) * | 1989-06-09 | 1993-12-28 | The Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
| JPH05117276A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体 |
-
1993
- 1993-04-28 DE DE4314593A patent/DE4314593A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-04-22 IL IL109396A patent/IL109396A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 KR KR1019950704707A patent/KR960701885A/ko not_active Application Discontinuation
- 1994-04-28 RU RU95119828A patent/RU2140924C1/ru active
- 1994-04-28 US US08/535,250 patent/US5750526A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-28 WO PCT/DE1994/000494 patent/WO1994025472A1/de not_active Application Discontinuation
- 1994-04-28 SK SK1319-95A patent/SK131995A3/sk unknown
- 1994-04-28 DE DE59406739T patent/DE59406739D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 DK DK94914314T patent/DK0696291T3/da active
- 1994-04-28 CN CN94191912A patent/CN1043576C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-28 AU AU66756/94A patent/AU686160B2/en not_active Ceased
- 1994-04-28 ZA ZA942970A patent/ZA942970B/xx unknown
- 1994-04-28 JP JP6523752A patent/JPH09500359A/ja active Pending
- 1994-04-28 HU HU9502810A patent/HUT74173A/hu unknown
- 1994-04-28 ES ES94914314T patent/ES2122274T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 AT AT94914314T patent/ATE169925T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 CA CA002161427A patent/CA2161427A1/en not_active Abandoned
- 1994-04-28 PL PL94311295A patent/PL174418B1/pl unknown
- 1994-04-28 NZ NZ265600A patent/NZ265600A/en unknown
- 1994-04-28 CZ CZ952777A patent/CZ277795A3/cs unknown
- 1994-04-28 EP EP94914314A patent/EP0696291B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-27 FI FI955141A patent/FI955141A/fi unknown
- 1995-10-27 NO NO954317A patent/NO305439B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2122274T3 (es) | 1998-12-16 |
| HU9502810D0 (en) | 1995-11-28 |
| PL311295A1 (en) | 1996-02-05 |
| IL109396A0 (en) | 1994-07-31 |
| AU686160B2 (en) | 1998-02-05 |
| FI955141A0 (fi) | 1995-10-27 |
| US5750526A (en) | 1998-05-12 |
| KR960701885A (ko) | 1996-03-28 |
| CZ277795A3 (en) | 1996-02-14 |
| CN1043576C (zh) | 1999-06-09 |
| NO305439B1 (no) | 1999-05-31 |
| NO954317D0 (no) | 1995-10-27 |
| EP0696291A1 (de) | 1996-02-14 |
| CA2161427A1 (en) | 1994-11-10 |
| SK131995A3 (en) | 1996-07-03 |
| NZ265600A (en) | 1996-09-25 |
| DK0696291T3 (da) | 1999-05-25 |
| WO1994025472A1 (de) | 1994-11-10 |
| DE4314593A1 (de) | 1994-11-03 |
| JPH09500359A (ja) | 1997-01-14 |
| NO954317L (no) | 1995-12-28 |
| RU2140924C1 (ru) | 1999-11-10 |
| ATE169925T1 (de) | 1998-09-15 |
| PL174418B1 (pl) | 1998-07-31 |
| EP0696291B1 (de) | 1998-08-19 |
| DE59406739D1 (de) | 1998-09-24 |
| ZA942970B (en) | 1995-01-19 |
| CN1121720A (zh) | 1996-05-01 |
| AU6675694A (en) | 1994-11-21 |
| FI955141A (fi) | 1995-10-27 |
| IL109396A (en) | 1997-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2738207C2 (ru) | Производное фенилпропанамида, способ его получения и его фармацевтическое применение | |
| CA1234114A (en) | 3,6-disubstituted triazolo¬3,4-a|phthalazine derivatives | |
| US5955461A (en) | Quinoxalinedione derivatives, their production and use in pharmaceutical agents | |
| CA2211326A1 (en) | Substituted n-arylmethyl and heterocyclylmethyl-1h-pyrazolo[3,4-b¦quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof | |
| WO2007129111A1 (en) | Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists | |
| US6200970B1 (en) | 2,3-benzodiazepine derivatives and their use as AMPA-receptor inhibitors | |
| EP1066037B1 (en) | Use of indole-2,3-dione-3-oxime derivatives as ampa antagonists | |
| HUT74173A (en) | Pyrido(1,2,3-de)quinoxaline derivatives, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ290777A (en) | 3-substituted 3h-2,3-benzodiazepine derivatives | |
| JPH06228112A (ja) | （１ｈ，４ｈ）キノキサリン誘導体 | |
| AU694149B2 (en) | Process and intermediates for preparing naphthyridonecarboxylic acid salts | |
| AU683258B2 (en) | Benzo(F)quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs | |
| AU701904B2 (en) | New quinoxalinedione derivatives, their production and use in pharmaceutical agents | |
| HU204257B (en) | Process for producing new substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU752412B2 (en) | Aminoalkyl-3,4-dihydroquinoline derivates as no-synthase inhibitors | |
| JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
| NZ227758A (en) | Tricyclic diazepinone derivatives, preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| HU184705B (en) | Process for preparing 9-/3-/3,5-cys-dimethyl-piperazino/-propyl/-carbazole further salts or solvates of salts of this compound | |
| CA2227513C (fr) | Nouveaux derives d'ellipticine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EA002340B1 (ru) | Способ получения кислотных солей тровафлоксацина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |