PL167162B1

PL167162B1 - Sposób wytwarzania 9-/2-hydroksyetoksymetylo/ guaniny

Info

Publication number: PL167162B1
Application number: PL29522992A
Authority: PL
Inventors: Grzegorz Grynkiewicz; Marta Krajewska; Osman Achmatowicz; Barbara Szechner; Stanislaw Magielka
Original assignee: Inst Farmaceutyczny
Priority date: 1992-07-09
Filing date: 1992-07-09
Publication date: 1995-08-31
Also published as: PL295229A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaniny o wzorze 1, polegający na sililowaniu guaniny z wytworzeniem9-sililowej pochodnej guaniny, wprowadzeniu łańcucha bocznego przez alkilowanie 9-sililowej pochodnej guaniny, a następnie usunięciu grupy zabezpieczającej z pozycji 2 łańcucha bocznego, znamienny tym, że 9-sililową pochodną guaniny, korzystnie 9-trimetylosiIiloguaninę,kondensuje się z octanem 2-(acetoksymetoksy)- etylu, po czym uzyskaną 9-(2-acetoksymetoksymetylo)guaninę o wzorze 2 poddaje się hydrolizie lub solwolizie w obecności katalizatora kwasowego.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaniny o wzorze 1. 9-(2-Hydroksyetoksymetylo)guanina znana jest pod nazwą acyklowir i jest obecnie szeroko stosowana jako skuteczny lek przeciwko wirusom Herpes simplex, Herpes genitalis, Varicella zoster i innym.

Znane są sposoby wytwarzania 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaniny z zastosowaniem jako związków wyjściowych pochodnych guaniny, np. 2,6-dichloropuryny (polski opis patentowy nr 105 554) lub 2-chloro-6-jodopuryny (polski opis patentowy nr 155 820). Sposoby te nie nadają się jednak do stosowania na dużą skalę ze względu na trudną dostępność i wysoki koszt surowców wyjściowych.

Sposoby wytwarzania 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaniny z guaniny jako związku wyjściowego znane są z polskich opisów patentowych nr 103 083,103 091,104413 i 108 512. Polegają one na N-alilowaniu guaniny w pozycji 9, a następnie usunięciu grupy zabezpieczającej z pozycji 2 łańcucha bocznego. Sposób opisany w patentach polskich nr 103 083,103 091 i 104 413 polega na przeprowadzeniu guaniny działaniem odczynnika sililującego, takiego jak na przykład heksametylodisilazan, w pochodną 9-sililową, działaniu na pochodną sililową chlorkiem 2-benzoiloksyetoksymetylu, z uzyskaniem 0-benzoilowej pochodnej acyklowiru, oraz usunięciu zabezpieczającej grupy benzoilowej z pozycji 2 łańcucha bocznego na drodze hydrolizy zasadowej wobec amoniaku lub wodnego roztworu aminy w podwyższonej temperaturze i pod ciśnieniem. Wydajność reakcji otrzymywania O-benzoilowej pochodnej acyklowiru jest niska, a ponadto stosowany w niej chlorek 2-benzoiloksyetoksymetylu jest związkiem o wysokiej toksyczności, przez co niedogodnym w stosowaniu. Otrzymywana tą metodą 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guanina jest w znacznym stopniu zanieczyszczona izomerem 7.

Inny sposób, opisany w patencie polskim nr 108 512, polega na jedno- lub dwuetapowej hydrolizie zasadowej lub aminolizie N,0-diacetyloacyklowiru wobec wodnego, lub alkoholowego roztworu aminy lub alkoholowego roztworu wodorotlenku. N,O-diacetyloacyklowir otrzymuje się w reakcji diacetyloguaniny z octanem 2-(acetoksymetoksy)etylu w obecności katalitycznej ilości silnego kwasu w podwyższonej temperaturze.

167 162

Sposób otrzymywania 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaniny o wzorze 1 według wynalazku polega na tym, że 9-sililową pochodną guaniny, taką jak 9-trialkilosililoguanina, a korzystnie 9-trimetylosililoguanina, kondensuje się z octanem 2-(acetoksymetoksy)etylu, otrzymując 9-(2acetoksyetoksymetylo)guaninę o wzorze 2, którą następnie poddaje się hydrolizie lub solwolizic wobec katalizatora kwasowego.

Reakcję kondensacji korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym lub mieszaninie takich rozpuszczalników, w temperaturze podwyższonej w obecności kwasu protonowego lub kwasu Lewisa, na przykład w toluenie wobec chlorku cynku. Reakcję prowadzi się bez wyodrębniania pochodnej 9-siliłowej z mieszaniny reakcyjnej po sililowaniu.

Hydrolizę 9-(2-acetoksyeioksymetylo)guaniny korzystnie prowadzi się w obecności rozcieńczonych wodnych roztworów protonowych kwasów nieorganicznych, takich jak na przykład kwas siarkowy lub kwas nadchlorowy, albo w obecności kwasów organicznych, na przykład kwasu p-toluenosulfonowego lub w obecności żywic jonowymiennych w formie protonowej, w rozpuszczalniku organicznym. W wyniku hydrolizy kwasowej następuje usunięcie acetylowej grupy zabezpieczającej z pozycji 2 łańcucha bocznego.

Korzystną cechą sposobu według wynalazku jest regioselektywność reakcji alkilowania guaniny, decydującej o czystości produktu końcowego. Sposobem według wynalazku uzyskuje się dużą przewagą produktu 9-alkilowanego w porównaniu z produktem 7-alkilowanym. Surowa 9-(2-acetoksyetoksymetylo)guanina otrzymana sposobem według wynalazku zawiera poniżej 5% izomeru 7. Będąca związkiem pośrednim w sposobie według wynalazku 9-(2-acetoksyetoksymetylo)guanina różni się zasdniczo reaktywnością od dotychczas stosowanych N,O-diacetylowych pochodnych acyklowiru. Nieoczekiwanie okazało się, że o ile przekształcenie pochodnej N,0diacetylowej pochodnej acyklowiru w pożądany produkt jest możliwe jedynie w warunkach zasadowych, to grupę O-acylową łańcucha bocznego związku o wzorze 2 można łatwo usunąć również przez hydrolizę lub solwolizę katalizowaną kwasami nieorganicznymi lub kwasami Lewisa i prowadzoną w łagodnych warunkach. W związku z tym następna korzystna cecha sposobu według wynalazku polega na tym, że wyeliminowuje się stosowanie w procesie lotnych zasad, takich jak amoniak i niższe alkiloaminy.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

Przykładl . 9-(2-Acetoksyetoksymetylo)guanina. Guaninę (4,84g; 32mM) i wysuszony siarczan amonowy (3,76 g; 28 mM) ogrzewa się do wrzenia z heksametylodisilazanem (250 g) w atmosferze gazu obojętnego w ciągu 20 godzin aż do całkowitego rozpuszczenia substratów. Mieszaninę reakcyjną poddaje się następnie destylacji pod normalnym ciśnieniem, oddestylowując w temperaturze 36-37°C/30 hPa heksametylodisilazan (223 g, około 91%), który nadaje się do dalszych sililowań. Pozostałość rozpuszcza się w toluenie (20 ml) i przesącza się przez warstwę celitu, który następnie przemywa się toluenem (20 ml). Do połączonych roztworów toluenowych dodaje się octan 2-acetoksymetoksyetylu (9,0 g, 51 mM) oraz bezwodny chlorek cynku (0,56 g; około 1 mM), po czym ogrzewa się do wrzenia, mieszając, w atmosferze osuszonego gazu obojętnego przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ogrzewa z etanolem (60 ml) na łaźni wodnej przez pół godziny. Roztwór alkoholowy rozcieńcza się wodą (600 ml) i pozostawia do krystalizacji w temperaturze 4°C. Po wysuszeniu otrzymuje się 4,80 g produktu tytułowego (wydajność 56,2%).

9-(2-Acetoksyetoksymetylo)guanina jest bezbarwnym związkiem krystalicznym o t. t. 236238,5°C. Jednorodność chromatograficzną stwierdzono w układach CHCl3-MeOH 9:1 (silikażel Merck) oraz NH4Cl:NH3aq:(CH₃)₂CHOH 60:30:10 (celuloza F, Merck).

UVmax(e): 274 nm (5300), 250 nm (8300) (roztwór Me0H-H₂0 1:1 objętościowo).

¹H-NMR(100 MHz, DMSO de): δ 1,97 (s, 3H, CH3CO), 3,63-4,01 (sm, 4H, CH2CH2), 5,37 (s, 2H, NCHzO), 8,51 (s, 2H, NH₂), 7,83 (s, 1H, CH), 10,66 (s, 1H, OH).

IR (pastylkaKBr): 3443-3122, 3000-2400,1757--543,1499, 1378, 1217,1111,1045,746 cm^.

Przykład II. 9-(2-Hydroksyetoksymetylo)guanina.

9-(2-Acetoksyetoksymetylo)guaninę (0,53 g, 2 mM) rozpuszcza się w 1M roztworze wodnym kwasu siarkowego (50 ml) i pozostawia w temperaturze pokojowej na około 20 godzin aż do zaniku substratu (kontrola TLC w układzie CHCl3-MeOH 4:1), a następnie zobojętnia przez dodanie

167 162 stałego wodorowęglanu sodu w niewielkim nadmiarze. Wykrystalizowaną 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaninę odsącza się i suszy, otrzymując 0,39 g (wydajności 82,1%) produktu.

Przykład III. 9-(2-Hydroksyetoksymetylo)guanina. d tuMwuiu 79^-_avVcuAksveufidjriuuejn.oguauuin z, ΙΠινχ^ ^w uictanuiu (wmi) duGajc się żywicę jonowymienną (Dowex-50 w formie H+, 0,5 g), a następnie wytrząsa mechanicznie przez około 28 godzin aż do zaniku substratu (kontrola TLC jak w przykładzie II). Następnie jonit odsącza się i przemywa metanolem, przesącz odparowuje, a pozostałość rozcieńcza wodą destylowaną (30 ml) i odstawia do krystalizacji. Otrzymuje się 0,36 g produktu (wydajność 79%).

OH

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaniny o wzorze 1, polegający na sililowaniu guaniny z wytworzeniem 9-sililowej pochodnej guaniny, wprowadzeniu łańcucha bocznego przez alkilowanie 9-sililowej pochodnej guaniny a następnie usunięciu grupy zabezpieczającej z pozycji 2 łańcucha bocznego, znamienny tym, że 9-sililową pochodną guaniny, korzystnie 9trimetylosililoguaninę, kondensuje się z octanem 2-(acetoksymetoksy)etylu, po czym uzyskaną 9-(2-acetoksymetoksymetylo)guaninę o wzorze 2 poddaje się hydrolizie lub solwolizie w obecności katalizatora kwasowego.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kondensację prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym lub w mieszaninie rozpuszczalników, w temperaturze podwyższonej w obecności kwasu protonowego lub kwasu Lewisa.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że hydrolizę 9-(2-acetoksyetoksymetylo)guaniny prowadzi się w wodnym roztworze protonowego kwasu nieorganicznego.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że hydrolizę 9-(2-acetoksyetoksymetylo)guaniny prowadzi się wobec protonowego kwasu organicznego, korzystnie kwasu ptoluenosulfonowego lub żywicy jonowymiennej, w rozpuszczalniku organicznym.