PL166126B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu N-oksyimidowego - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu N-oksyimidowego o wzorze 1, w którym R1 oznacza 57) rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik alkenylowy ' o 3-5 atomach węgla, przy czym podwójne wiązanie oddzielonejest od atomu tlenu przez co najmniej 2 atomy węgla, rodnik mono- lub polihydroksyalkilowy o 2-8 atomach węgla zawierający do 7 grup hydroksylowych, przy czym grupy hydroksylowe oddzielone są od atomu tlenu, z którym związany jest R1, przez co najmniej 2 atomy węgla, dalej oznacza rodnik mono- lub polialkoksyalkilowy o 1-4 atomach węgla w grupach alkoksylowych i 2-8 atomach węgla w grupie alkilenowej, zawierający do 7 grup alkoksylowych, przy czym grupy alkoksylowe są oddzielone od atomu tlenu, z którym związanyjest R1, przez co najmniej 2 atomy węgla, dalej oznacza rodnik fenylowy albo prostołańcuchowy rodnik fenyloalkilowy o 7-11 atomach węgla, przy czym dwa ostatnie rodniki są ewentualnie mono-albo niezależnie dipodstawione w pierścieniu fenylowym chlorowcem o liczbie atomowej 9-53, grupą hydroksylową, rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach węgla, lub grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, dalej R1 oznacza grupę karboksyalkilową zawierającą łącznie 2-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonyloalkilową o 1-4 atomach węgla w grupie alkoksylowej i zawierającą łącznie 2-6 atomów węgla w grupie karbonyloalkilowej, albo grupę 4-piwaloilobenzylową, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, rodnik fenylowy lub prostołańcuchowy rodnik fenyloalkilowy o 7-11 atomach węgla, przy czym te dwa ostatnie rodniki są ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawione w pierścieniu fenylowym chlorowcem o liczbie atomowej 9-53, grupą hydroksylową

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu N-oksyimidowego o właściwościach przeciwcukrzycowych i hipolipidemicznych.

Nowe związki można przedstawić wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o

1- 6 atomach węgla, rodnik alkenylowy o 3-5 atomach węgla, przy czym podwójne wiązanie jest oddzielone od atomu tlenu przez co najmniej 2 atomy węgla, rodnik mono- lub polihydroksyalkilowy o 2-8 atomach węgla zawierający do 7 grup hydroksylowych, przy czym grupy hydroksylowe są oddzielone przez co najmniej 2 atomy węgla od atomu tlenu, z którym związany jest Ri, rodnik mono- lub polialkoksyalkilowy o 1-4 atomach węgla w grupach alkoksylowych i 2-8 atomach węgla w grupie alkilenowej zawierającej do 7 grup alkoksylowych, przy czym grupy alkoksylowe są oddzielone przez co najmniej 2 atomy węgla od atomu tlenu, z którym związany jest Ri, rodnik fenylowy albo rodnik fenyloalkilowy o 7-11 atomach węgła o łańcuchu prostym, przy czym obydwa te rodniki są ewentualnie mono- albo niezależnie od siebie dwupodstawione w pierścieniu fenylowym chlorowcem o liczbie atomowej 9-53, grupą hydroksylową, grupą alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, dalej R1 oznacza rodnik karboksyalkilowy zawierający łącznie 2-6 atomów węgla, rodnik alkoksykarbonyloalkilowy o 1-4 atomach węgla w grupie alkoksylowej i łącznie 2-6 atomach węgla w grupie karbonyloalkilowej, albo rodnik 4piwaloilobenzylowy, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, rodnik fenylowy lub prostołańcuchowy rodnik fenyloalkilowy o 7-11 atomach węgla, przy czym obydwa te rodniki są ewentualnie mono- lub niezależnie od siebie dwupodstawione w pierścieniu fenylowym chlorowcem o liczbie atomowej 9-53, grupą hydroksylową, grupą alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, albo monopodstawione w pozycji 4 pierścienia fenylowego przez grupę piwaloilową, a R3 oznacza grupę 4-piwaloilobenzoilową, albo R2 oznacza grupę 4-piwaloilofenylową, a R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, prostołańcuchowy rodnik fenyloalkilowy o 7-11 atomach węgla, ewentualnie mono- lub niezależnie od siebie dwupodstawiony w pierścieniu fenylowym przez chlorowiec o liczbie atomowej 9-53, grupę hydroksylową, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, albo monopodstawiony w pozycji 4 pierścienia fenylowego grupą piwaloilową, dalej R3 oznacza grupę alkilokarbonylową zawierającą łącznie 2-5 atomów węgla, albo grupę benzoilową ewentualnie mono- lub niezależnie od siebie dwupodstawioną przez chlorowiec o liczbie atomowej 9-35, grupę hydroksylową, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, przy czym nowe związki mogą występować w postaci wolnej lub w postaci soli albo jako farmaceutycznie dopuszczalne i fizjologicznie zdolne do hydrolizy estry.

R1 korzystnie oznacza rodnik alkilowy, jak określono wyżej, rodnik alkenylowy, jak określono wyżej, rodnik hydroksyalkilowy, jak określono wyżej, rodnik alkoksyalkilowy, jak określono wyżej, rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony, jak określono wyżej, albo rodnik 4-piwaloilobenzylowy, zwłaszcza rodnik alkilowy.

R2 korzystnie oznacza rodnik alkilowy, jak określono wyżej, albo rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony, jak określono wyżej, zwłaszcza rodnik fenylowy, jak określono wyżej, w szczególności rodnik 4-piwaloilofenylowy.

R3 korzystnie oznacza rodnik alkilowy, jak określono wyżej, niepodstawiony rodnik fenyloalkilowy, jak określono wyżej, grupę alkilokarbonylową, jak określono wyżej, albo ewentualnie podstawioną grupę benzoilową, jak określono wyżej, zwłaszcza ewentualnie podstawioną grupę benzoilową, w szczególności grupę 4-piwaloilobenzoilową.

Jako rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla korzystnie występuje rodnik o 1-4 atomach węgla. Rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla korzystnie stanowi rodnik metylowy, etylowy lub IIIrzędowy butylowy, zwłaszcza rodnik metylowy. Rodnikiem alkenylowym korzystnie jest rodnik allilowy. Jako rodnik hydroksyalkilowy korzystnie występuje rodnik mono-, di- lub trihydroksyalkilowy, zwłaszcza mono- lub dihydroksyalkilowy, w szczególności rodnik 2-hydroksyetylowy lub 2,3-dihydroksypropylowy. Rodnik ten korzystnie zawiera 2-6 atomów węgla. Jako rodnik alkoksyalkilowy korzystnie występuje rodnik mono-, di- lub trialkoksyalkilowy, zwłaszcza monolub dialkoksyalkilowy, w szczególności rodnik 2-metoksyetylowy. Rodnik ten korzystnie zawiera

2- 6 atomów węgla w grupie alkilenowej. Rodnikiem fenyloalkilowym korzystnie jest rodnik benzylowy. Pierścień fenylowy korzystnie jest niepodstawiony albo monopodstawiony. Podstawnik pierścienia fenylowego korzystnie występuje w pozycji 3 lub 4, zwłaszcza w pozycji 4. Korzystnym podstawnikiem pierścienia fenylowego jest grupa piwaloilowa. Jako chlorowiec korzystnie

166 126 występuje chlor lub brom, zwłaszcza chlor. Grupą alkoksylową korzystnie jest grupa metoksylowa. Grupą alkilokarbonylową korzystnie jest grupa acetylowa lub piwaloilowa. Ewentualnie podstawiona grupa benzoilowa korzystnie jest niepodstawiona albo monopodstawiona, zwłaszcza w pozycji 4. Grupa karboksyalkilowa korzystnie zawiera łącznie 2 lub 3 atomy węgła i oznacza zwłaszcza grupę karboksymetylową. Część alkoksylowa grupy alkoksykarbonyloalkilowej korzystnie stanowi grupę metoksylową lub etoksylową, część karbonyloalkilowa grupy alkoksykarbonyloalkilowej korzystnie zawiera łącznie 2 lub 3 atomy węgla i oznacza zwłaszcza grupę karbonylometylową.

Farmaceutycznie dopuszczalnym i fizjologicznie zdolnym do hydrolizy estrem jest np. ester benzylowy albo C1-4-alkilowy, zwłaszcza ester metylowy.

Jako sól korzystnie występuje farmaceutycznie dopuszczalna sól, taka jak sól sodowa.

Podgrupą związków o wzorze 1 są związki o wzorze 1s, w którym R1⁸ oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, rodnik allilowy, rodnik mono- lub dihydroksyalkilowy o 2-4 atomach węgla, przy czym grupy hydroksylowe oddzielone są przez co najmniej 2 atomy węgla od atomu tlenu, z którym związany jest R^, dalej oznacza rodnik 2-metoksyetylowy, rodnik fenylowy lub benzylowy, grupę karboksyalkilową zawierającą łącznie 2-5 atomów węgla, grupę alkoksykarbonyloalkilową o 1-4 atomach węgla w grupie alkoksylowej i łącznie 2-5 atomach węgla w grupie karbonyloalkilowej, albo oznacza grupę 4-piwaloilobenzylową, R2⁸ oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla albo rodnik fenylowy ewentualnie monopodstawiony w pozycji 4 przez grupę piwaloilową, a R3⁸ oznacza grupę 4-piwaloilobenzoilową, albo R2⁸ oznacza grupę 4-piwaloilofenylową, a R3^S oznacza grupę alkilokarbonylową zawierającą łącznie 2-5 atomów węgla, albo grupę benzoilową.

Dalszą podgrupą związków o wzorze 1 są związki o wzorze 1p, w którym Ri^p oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, rodnik alkenylowy o 3-5 atomach węgla, w którym podwójne wiązanie oddzielone jest od atomu tlenu przez co najmniej 2 atomy węgla, grupę mono-, di- lub trihydroksyalkilową o 2-6 atomach węgla, przy czym grupa hydroksylowa oddzielona jest przez co najmniej 2 atomy węgla od atomu tlenu, z którym związany jest R/³, dalej oznacza grupę mono-, di-lub trialkoksyalkilową o 1-4 atomach węgla w grupach alkoksylowych i 2-6 atomach węgla w grupie alkilenowej, przy czym grupy alkoksylowe są oddzielone przez co najmniej 2 atomy węgla od atomu tlenu, z którym związany jest RA dalej oznacza rodnik fenylowy albo prostołańcuchowy rodnik fenyloalkilowy o 7-11 atomach węgla, przy czym obydwa te rodniki są ewentualnie monolub niezależnie od siebie dipodstawione w pierścieniu fenylowym chlorowcem o liczbie atomowej 9-53, grupą hydroksylową, grupą alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, a R2^P i R3^P mają znaczenie podane wyżej dla odpowiednio R2 i R3.

Według wynalazku nowe związki otrzymuje się w ten sposób, że związek o wzorze 2, w którym R'1 ma znaczenie podane wyżej dla R1, lecz grupy hydroksylowe podstawników hydroksyalkilowych lub hydroksyfenylowych występują ewentualnie w postaci chronionej, a R2 ma znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 ma znaczenie wyżej podane, a X oznacza grupę reaktywną, po czym odszczepia się ewentualnie obecne grupy chroniące podstawniki hydroksyalkilowe lub hydroksyfenylowe i wyodrębnia otrzymany związek o wzorze 1 w postaci wolnej lub w postaci soli, albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnego i fizjologicznie zdolnego do hydrolizy estru.

Proces można prowadzić zgodnie ze znanymi metodami. X korzystnie oznacza atom chlorowca o liczbie atomowej 17-53, zwłaszcza atom chloru. W R'1 podstawniki hydroksyalkilowe lub hydroksyfenylowe występują korzystnie w postaci chronionej. Reakcję prowadzi się korzystnie w niepolarnym rozpuszczalniku w obecności zasady. Jako zasadę stosuje się np. zasadę nieorganiczną, na przykład wodorek metalu alkalicznego, taki jak wodorek potasu, albo węglan metalu alkalicznego, taki jak węglan potasu, korzystnie w stosunku molowym zasady do związku o wzorze 2 wynoszącym około 1:1 do 2:1. Jako rozpuszczalniki stosuje się rozpuszczalniki niepolarne, takie jak alifatyczne lub aromatyczne węglowodory, np. heksan, benzen lub toluen, zwłaszcza toluen, chlorowcowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, etery, takie jak dioksan i tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze około -40°C do około 90°C, zwłaszcza około -20°C do około 60°C, w szczególności około -10°C do około 30°C. Czas trwania reakcji nie jest krytyczny i wynosi około 1-16, korzystnie około 1-4, zwłaszcza około 1-2 godzin.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że powyższa reakcja jest bardziej czasooszczędna, bezpieczniejsza i bardziej ekonomiczna, a dodatkowo prowadzi do znacznie wyższych wydajności i do znacznie

166 126 bardziej czystego produktu, jeżeli stosowaną zasadą jest organiczna zasada z przeszkodą przestrzenną, taka jak amina trzeciorzędowa, a zwłaszcza trietyloamina. Stosunek molowy zasady z przeszkodą przestrzenną do związku o wzorze 2 wynosi około 1:1 do 5:1, korzystnie około 1:1 do około 2:1.

Tak więc korzystny wariant sposobu wytwarzania związku o wzorze 1 polega na reakcji związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 w niepolarnym rozpuszczalniku w obecności organicznej zasady z przeszkodą przestrzenną.

Związek o wzorze 2 można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze 4, w którym R2 i X mają znaczenie wyżej podane, ze związkiem o wzorze 6 w obecności zasady korzystnie zasady metalu alkalicznego, zwłaszcza w niepolarnym rozpuszczalniku.

Związek o wzorze 2 można też wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze 7, w którym R2 ma znaczenie wyżej podane, ze związkiem o wzorze 5, w którym R1 i X mają znaczenie wyżej podane, w obecności zasady, korzystnie węglanu metalu alkalicznego, zwłaszcza w rozpuszczalniku alkoholowym, po czym tam, gdzie to wskazane, stosuje się odpowiednią ochronę.

Odszczepianie grup ochronnych można prowadzić w sposób konwencjonalny. Jako grupy ochronne dla podstawników hydroksyalkilowych można stosować dowolne grupy chroniące grupy hydroksylowe, takie jak np. grupa p-anizylodifenylometylowa dla podstawników monohydroksyalkilowych i środki tworzące acetonidy, takie jak 2,2-dimetoksypropan dla 1,2- i 1,3-dioli. Jako grupy ochronne dla podstawników karboksyalkilowych można stosować grupy chroniące grupy karboksylowe, korzystnie niższe grupy alkilowe, zwłaszcza III-rz.butylowe. Jeżeli związek o wzorze 1 jest pożądany w postaci farmaceutycznie dopuszczalnego i fizjologicznie zdolnego do hydrolizy estru, chroniona grupa karboksyalkilowa może występować w postaci pożądanego estru.

Otrzymany związek o wzorze 1 można wyodrębniać i oczyszczać w sposób konwencjonalny, np. stosując odparowanie i/lub chromatografię kolumnową i/lub przekrystalizowanie. Przekrystalizowanie prowadzi się korzystnie za pomocą 5% roztworu toluenu w metanolu.

Związek o wzorze 1 może występować w postaci izomerów geometrycznych E lub Z. Izomery te można wytwarzać jako takie albo rozdzielać i wyodrębniać drogą konwencjonalnych technik z mieszanin izomerów. Takie postacie izomeryczne są objęte wynalazkiem. Związki otrzymywane drogą korzystnych wariantów niniejszego wynalazku, to jest z zastosowaniem zasady z przeszkodą przestrzenną, występują głównie w postaci pojedynczego izomeru, prawdopodobnie izomeru Z.

O ile wytwarzanie związku wyjściowego nie jest specyficznie opisane, to związek taki jest znany albo można go otrzymywać w sposób konwencjonalny ze znanych związków, np. jak opisano w przykładach.

Związki o wzorze 1 wykazują interesujące działanie farmakologiczne, w związku z czym można je stosować jako środki farmaceutyczne.

W szczególności związki te wykazują działanie przeciwcukrzycowe i hipoglikemiczne.

Aktywność przeciwcukrzycową można określić np. w teście skriningowym na przewlekłą hipoglikemię u samców szczura Sprague-Dawley przy dawce leku 1 mg/kg do 100 mg/kg dziennie per os. Szczury w wieku 2-3 miesięcy o wadze 200-220 g umieszcza się w pokoju o kontrolowanej temperaturze otoczenia 22°C i o cyklu światło/ciemność 12/12 godzin, na okres 1 tygodnia przed testowaniem i w czasie testu. W czasie testu skriningowego szczury karmi się ad libitum dietą o wysokiej zawartości tłuszczu. W stanie karmienia wstrzykuje się poprzez ogon 40 mg streptozotocyny/kg wagi ciała. Po upływie tygodnia za cukrzycowe uważa się te szczury, które wykazują poziom glukozy we krwi po karmieniu wyższy niż 200 mg/dl, a po całonocnym poście, po podaniu doustnego testu na tolerancję glukozy wykazują poziom glukozy we krwi 41-80 mg/dl w 3 godziny po teście. Poziom glukozy we krwi oznacza się za pomocą analizatora glukozy YSI.

W pierwszym dniu szczurom zabiera się pokarm o godzinie 9,00 rano i po wstępnym odczycie poziomu glukozy we krwi dokonanym poprzez żyłę ogonową, poddaje się per os podłoże leku (próba kontrolna) albo badany związek, stosując po 9 szczurów na traktowanie. Po upływie 6 godzin mierzy się poziom glukozy we krwi i zaraz potem szczury ponownie karmi się. Tym samym szczurom podaje się podłoże lub lek raz dziennie przez 11 kolejnych dni. Poziom glukozy we krwi oznacza się wtedy po 6-godzinnym poście po dawkowaniu w dniach 4, 8 i 11. Wartość ED50 oznacza ilość związku potrzebną do 50% zmniejszenia w dniu 11 średniego wzrostu poziomu glukozy we krwi wywołanego przez streptozotocynę.

166 126

Związki o wzorze 1 są aktywne w tym teście przy dawce od około 1 mg/kg do około 100 mg/kg.

Aktywność hipolipidemiczną można określać np. u powyższych szczurów Sprague-Dawley po oznaczeniu przewlekłej hipoglikemii. Po pobraniu próbki glukozy w dniu 11 szczury uśmierca się i surowicę krwi gromadzi się i doprowadza do gęstości 1,06 g/ml za pomocą chlorku sodu. Surowicę krwi o właściwej gęstości odwirowuje się przy 42000 rpm w ultrawirówce Beckmanna L8-M, z wirnikiem Beckmann 42.2 Ti w temperaturze 20°C w ciągu 2,5 godziny. Frakcję 95 //1 odbiera się z górnej warstwy odwirowanej mieszaniny (frakcja LDL), pozostawiając 80// na dnie (frakcja HDL). Cholesterol oznacza się za pomocą zestawu Sigma Diagnostic do enzymatycznego oznaczania cholesterolu, stosując procedurę nr 352, zmodyfikowaną do stosowania z 96 mikrolitrowymi płytkami naczyniowymi. 20 /l kalibratora, wzorca lub próbki miesza się z 200μΐ podwielokrotnościami reagentu enzymowego w 96 naczynkach i prowadzi inkubację w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut. Całkowity cholesterol i HDL oznacza się przez pomiar absorbancji przy 50 nM za pomocą kolorymetrycznego mikrometrycznego czytnika płytowego. LDL oznacza się przez odejmowanie HDL od całkowitego cholesterolu. Całkowite triglicerydy w surowicy krwi oznacza się, stosując zestaw Boehringer Mannheim Diagnostic Reagents set R Triglycerides-GB zmodyfikowany do płytek do mikromiareczkowania, jak następuje: zawartość pojemnika 2 (enzymy) i pojemnika 3 (lipaza + 4-aminoantypiryna) rozcieńcza się do 8 ml buforem (pojemnik 1) i przetrzymuje w 2 ml podwielokrotnościach w kriofiolkach w temperaturze -90°C. 10 ml buforu dodaje się do 20 ml podwielokrotności rozcieńczonego enzymu i do 20 ml podwielokrotności rozcieńczonego roztworu lipazy + 4-aminoantypiryny w celu uzyskania roztworów roboczych 1 i 2. 100 μ\ roztworu roboczego 1i 20 //l rozcieńczonej surowicy krwi (surowica krwi:solanka 1:1) dodaje się do każdego z 96 naczynek płyty do mikromiareczkowania i miesza oraz poddaje inkubacji w temperaturze 20-25°C w ciągu co najmniej 5 minut. Do każdego naczynka dodaje się 100// roztworu roboczego 2 i zawartość każdego miesza się i ponownie poddaje inkubacji w temperaturze 20-25°C przez co najmniej 5 minut. Mierzy się absorbancję przy 500 nm i całkowitą zawartość triglicerydów w mg/dl w surowicy krwi oblicza się przez porównanie absorbancji z absorbancją znanych próbek.

Związki o wzorze 1 są aktywne w powyższym teście przy dawce od około 1 mg/kg do około 100 mg/kg.

W związku z powyższym związki o wzorze 1 są wskazane do użytku w leczeniu cukrzycy i w obniżaniu poziomu cholesterolu i triglicerydów we krwi. Stosowane dawki mogą się zmieniać w zależności od zastosowanego związku, sposobu podawania i leczonego stanu. Jednakże na ogół uzyskuje się zadowalające wyniki, gdy związki o wzorze 1 podaje się w dawce dziennej od około 1 mg/kg do około 100 mg/kg wagi ciała, ewentualnie podawanej w dawkach podzielonych 2-4 razy dziennie albo w postaci o przedłużonym działaniu. Dla większych ssaków, na przykład naczelnych, takich jak człowiek, całkowita dawka dzienna wynosi około 5-500 mg na dzień. Postacie dawek jednostkowych zawierają około 1-500 mg substancji czynnej w mieszaninie ze stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Nowe związki można podawać w sposób zbliżony do znanych o podobnym działaniu. Odpowiednia dawka dzienna dla danego związku zależy od licznych czynników, takich jak jego siła działania.

Stwierdzono, że korzystny związek otrzymywany sposobem według wynalazku, a mianowicie 4-piwaloilobenzoilowa pochodna N-metoksy-4-piwaloilobenimidu (przykłady I i VI), wykazuje wartość ED50 wynoszącą 28 mg/kg w teście na przewlekłą hipoglikemię. Wskazana dawka dzienna dla tego związku wynosi około 100-500 mg, korzystnie około 150-250 mg doustnie.

Dla powyższych celów związki o wzorze 1 można podawać doustnie lub pozajelitowo jako takie albo w mieszaninie z konwencjonalnymi nośnikami farmaceutycznymi. Można je podawać doustnie w postaciach takich, jak tabletki, proszki zwilżalne, granulki, kapsułki, syropy i eliksiry, a pozajelitowo jako roztwory lub emulsje. Takie preparaty farmaceutyczne mogą zawierać do około 90% substancji czynnej w zestawieniu z nośnikiem lub środkiem pomocniczym.

Kapsułki zawierające składniki niżej wymienione można wytwarzać drogą konwencjonalnych technik. Są one wskazane do użytku dla wyżej podanych zastosowań w dawce 1 lub 2 kapsułki, 2-4 razy dziennie:

166 126

Składniki	Ciężar (mg)
Związek o wzorze 1	250
Laktoza	445
Koloidalny silikon	50
Kwas stearynowy	5
łącznie	750 mg

Kompozycje farmaceutyczne zawierają związek o wzorze 1 w postaci wolnej albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo farmaceutycznie dopuszczalnego i fizjologicznie zdolnego do hydrolizy estru wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

Związki o wzorze 1 można stosować jako środki farmaceutyczne, zwłaszcza jako środki przeciwcukrzycowe i środki obniżające poziom cholesterolu i triglicerydów we krwi.

Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznych polega na mieszaniu związku o wzorze 1 z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

Korzystne właściwości ma związek z przykładu I i VI. Można go również nazwać bezwodnikiem kwasu N-metoksy-4-piwaloilobenzoimidowego i kwasu 4-piwaloilobenzoesowego.

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek. Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza.

Przykład I. Pochodna 4-piwaloilobenzoilowa kwasu N-metoksy-4-piwaloilobenzimidowego (wzór 1, w którym R1 oznacza metyl, R2 oznacza 4-piwaloilofenyl, R3 oznacza 4-piwaloilobenzoil).

Proces z zastosowaniem zasady organicznej z przeszkodą przestrzenną.

23,5 g N-metoksy-4-piwaloilobenzamidu, 16,0g trietyloaminy i 300 ml toluenu miesza się w ciągu 15 minut w temperaturze 20°. Następnie mieszaninę chłodzi się do temperatury -8° i dodaje

24,7 g chlorku 4-piwaloilobenzoilu w 200 ml toluenu w temperaturze -8° do -5° w ciągu 30 minut. Mieszaninę pozostawia się do powolnego ogrzania do temperatury 22° w ciągu 30 minut i miesza w tej temperaturze w ciągu dodatkowych 30 minut. Następnie mieszaninę ogrzewa się do temperatury 55°w ciągu 15 minut i utrzymuje w temperatrze 45-50° w ciągu 1 godziny. Mieszaninę następnie chłodzi się do temperatury 22° i dodaje 300 ml wody. Mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze 20°, po czym usuwa wodę, a fazę organiczną przemywa dwukrotnie 250 ml porcjami wody. Następnie fazę toluenową odparowuje się, uzyskując białą substancję stałą. Otrzymuje się związek tytułowy o temperaturze topnienia 104-104,8°, z toluenu/heptanu 1:2.

Substancję wyjściową otrzymuje się w sposób następujący:

a) 84 g kwasu 4-piwaloilobenzoesowego w 210 ml chlorku tionylu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu w ciągu 90 minut, po czym nadmiar chlorku tionylu usuwa się pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymuje się chlorek 4-piwaloilobenzoilu (związek o wzorze 4) o temperaturze topnienia 38-39°C.

b) 48,9 g chlorowodorku metoksyaminy (związek o wzorze 6) wprowadza się, mieszając, do mieszaniny 660 ml 1,5N roztworu wodorotlenku sodu i 600 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 5°. Po upływie 30 minut dodaje się 87,8 g chlorku 4-piwaloilobenzoilu rozpuszczonego w 150 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 5-10°. Mieszaninę miesza się w temperaturze 5° w ciągu 30 minut i odparowuje tetrahydrofuran, otrzymując gęstą zawiesinę. Zawiesinę tę ekstrahuje się czterokrotnie 500 ml chlorku metylenu, a połączone warstwy organiczne przemywa się 5% roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do około 300 ml. Dodaje się 600 ml heksanu i wykrystalizowuje N-metoksy-4-piwaloilobenzamid (związek o wzorze 2) o temperaturze topnienia 125-126,5°.

Przykład II. Pochodna 4-piwaloilobenzoilowa kwasu N-(2-hydroksyetoksy)-4-piwaloilobenzimidowego (wzór 1, w którym R1 oznacza 2-hydroksyetyl, R2 oznacza 4-piwaloilofenyl, R3 oznacza 4-piwaloilobenzoil).

Proces z zastosowaniem wodorku potasu, z odszczepianiem grup ochronnych.

1) Do roztworu 5,25 g N-[2-(p-2nizylodifenylometyloksy}-etyksy]-4-yiwaloilobenoamidu w 20 ml tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze 0° 700 mg przemytego wodą wodorku potasu i po upływie 20 minut dodaje 2,3 g chlorku 4-piwalyilybenzoil5. Mieszaninę tę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 1 godziny, po czym wprowadza do 50 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i dwukrotnie ekstrahuje 50 ml eteru III-rzędowego butylometylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się 50 ml wody i 50 ml solanki, po czym suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha.

166 126

2) Odszczepicnie grup ochronhycłi: surowy orodukt rozp uszcmr się w 30 mlte trahydrofuranu w temperaturze 0° i dodaje 0,75 ml 2 N kwasu solnego. Mieszaninę tę przetrzymuje się w temperaturze 0° w ciągu 60 godzin. Po zakończeniu odszczepiania grup ochronnych mieszaninę wprowadza się do 100 ml 10% roztworu wodorowęglanu sodu i dwukrotnie ekstrahuje 100 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa się 50 ml wody i 50 ml solanki, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża przez odparowanie. Produkt oczyszcza się drogą chromatografii, stosując heksan/octan etylu 1:1 jako eluent i urzekrystαlizowuje z heksanu/chloroformu 3:1. Otrzymuje się związek tytułowy o temperaturze topnienia 106°.

Substancję wyjściową otrzymuje się w sposób następujący:

a) Do roztworu 4,0 g N-0ydkoksy-4-uiwaloilsberzαmidu (związek o wzorze 7) w 10 ml etanolu wprowadza się roztwór 725 mg wodorotlenku sodu w 1ml wody. Następnie dodaje się 1,67 ml 2-bromoetanolu (związek o wzorze 8) i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 55° w ciągu 24 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 20°, zatęża i ekstrahuje trzykrotnie 10 ml chloroformu. Połączone ekstrakty przemywa się 15 ml wody i następnie 15 ml solanki, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża. Pozostałość przekrfstglizswoje się z chlorku metylenu/heksanu 1:4, otrzymując N-(2-0ydkoksyetoksy)-4-piwαloiloberzamieo.

b) Ochrona: do roztworu 2,8 g produktu z etapu a) powyżej w 5 ml chlorku metylenu i 3 ml pirydyny w temperaturze 0° dodaje się 3,92gu-αrizyloc0lorodifenylometano. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym rozcieńcza 40 ml chlorku metylenu. Roztwór ten przemywa się 50 ml 1O%o roztworu wodorowęglanu sodu i 30 ml solanki, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża przez odparowanie. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej, stosując heksan/octan etylu 5:1 jako eluent, otrzymując chroniony produkt, a mianowicie N-[2-(p-gnizylodifenylometyloksy)-etsksy]-4-piwaloiloberzamid (związek o wzorze 2).

Przykład III. Pochodna 4-uiwaloiloberzoilowg kwasu N-karbometoksy-4-uiwglolloberzimidowego (wzór 1, w którym R1 oznacza karboksymetyl, R2 oznacza 4-piwaloiloferyl, R3 oznacza 4-piwaloilobenzoil).

Proces odszczepiania grup ochronnych.

Roztwór 2,3 g pochodnej 4-uiwgloiloberzsilowej kwasu N^III-rzędowego butoksykakborflometylo)-4-piwaloilobenzimidowego (związek z przykładu XXV) w 50 ml 5% kwasu trifluorsoctowego w chloroformie pozostawia się w temperaturze pokojowej w ciągu 3,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość przeki^stalizowuje z eteru/heksanu 1:4. Otrzymuje się związek tytułowy o temperaturze topnienia 72-74°.

W analogiczny sposób z odpowiednich związków wyjściowych otrzymuje się związki o wzorze 1 zebrane w następującej tabeli.

Tabela

Przykład nr	R1	R2	Ra	Analogicznie do przykładu nr	Temperatura topnienia
1	2	3	4	5	6
IV	2,3-ei-OH-pkopyl	4-uiwglsilsfiryl	4-piwaloilobenzoil	I2’, II)’	64°
V	2-OH-etyl	4-uiwglsilsfiryl	4-uiwaloiloberzoil	I3’,	106°
VI	metyl		4-uiwalsiloberzoil	II	103-104°
VII	izopropyl	4-uiwglsilofiryl	4-piwaloilobenzoli	I, II,	76°
VIII	fenyl	4-uiwglsilofinyl	A-piwaloilobenzoil	1,11,	143°
IX	benzyl	4-uiwgloilsferyl	^piwaloilobenzoil	I, II,	126°
X	allil	4-uiwgloilsfinfl	4-uiwaloiloberzoil	1,11,	76°
XI	metyl	fenyl	4-piwaloilobenzoil	I, II	105-107°
XII	metyl	III-rz. butyl	4-piwaloiloberzoil	I, II	60-62°
XIII	metyl	metyl	4-u·waloilobenzoil	I, II	olej, NMR7’
XIV	metyl	4-uiwglsilsfinyl	piwa^l	I, II	48-50°
XV	metyl	4-uiwglsilofinyl	benzoil	I, II	63-65°
XVI	metyl	4-uίwglsilsfirfl	acetyl	I, II	32-34°
XVII	etyl	4-uiwaloilofenfl	4-uiwaloilsbenzoil	I, II	68°
XVIII	III-rz.botfl	4-uiwglsilsfirfl	4-uiwaloiloberzoil	I, II	102°
XIX	2-MeO^tyl	4-uiwglsilsfiryl	4-piwaloilobenzoil	1,11	NMR8'

166 126

1	2	3	4	5	6
XX	metyl	4-OH-fenyl	4-piwaloilobenzoil	I, II
XXI	metyl	4-Cl-fenyl	4-piwaloilobenzoil	I, II
XXII	metyl	4-Me-fenyl	4-piwaloilobenzoil	I, II
XXIII	metyl	4-MeO-fenyl	4-piwaloilobenzoil	I, II
XXIV	metyl	4-piwaloilofenyl	benzyl	I, II
XXV*	III-rzędowy butoksykarbonylometyl	4-piwaloilofenyl	4-piwaloilobenzoil	I, II	112-115°
XXVI*	III-rzędowy butoksykarbonylopropyl	4-piwaloilofenyl	4-piwaloilobenzoil	I, II	65-67°
XXVIa4	III-rzędowy butoksykarbonylopr^op-2-yl 4-piwaloilofenyl	4-piwaloilobenzoil	I, II	olej, NMR”
XXVII	karboksypropyl	4-piwaloilofenyl	4-piwaloilobenzoil	IIIS', I, II	125-126°
XXVIII	2-karboksy-2-propyl	4-piwaloilofenyl	4-piwaloilobenzoil	III”, I, II	95-97°
XXIX	4-piwaloilobenzyl	4-piwaloilofenyl	4-piwaloilobenzoil	I, II	78-80°
XXX	karboksymetyl	4-piwaloilofenyl	4-piwaloilobenzoil	I, II	72-74°

Uwagi:

1) z zastosowaniem N-(2,3-dihydroksypropoksy)-4-piwaloilobenzamidu zamiast N-(2-hydroksyetyloksy}-4-piwaloilobenzamidu i

2.3- dimetoksypropanu zamiast p-anizylochlorodifenylometanu, to jest związek o wzorze 2 zawiera RS oznaczający (2,2-dimetylo1.3- dioksolan-4-ylo)-metyl;

2) z ochroną i odszczepianiem grup ochronnych jak w punkcie 1);

3) z ochroną i odszczepianiem grup ochronnych jak w przykładzie II;

4) z zastosowaniem N-hydroksy-4-piwaloilobenzamidu (związek o wzorze 7, wytworzony jak opisano pod b) w przykładzie I, stosując równoważną ilość hydroksyloaminy zamiast metoksyaminy), w celu otrzymania odpowiedniego związku o wzorze 2, to jest N-(III-rz.butoksykarbonylometoksy}-4-piwaloilobenzamidu o temperaturze topnienia 87-88°;

5) wychodząc ze związków z przykładu XXVI;

6) wychodzącą ze związków z przykładu XXVIa;

7) ’H-NMR (CDCla): 1,35 (9H, s); 2,17 (3H, s); 3,84 (3H, s), 7,71 (2H, d); 8,16 (2H, d);

8) ¹H-NMR (CDCl₃): 1,32 (9H, s); 1,33 (9H, s); 3,32 (3H, s); 3,68 (2H, t, J = 7Hz); 4,32 (t, J = 7Hz); 7,63-7,85 (6H, m); 8,21 (2H, m);

9) 'H-NMR (CDCR ):1,33 (9H, s); 1,36 (9H, s); 1,45 (9H. s); 1,50 (6H, s); 7^73 (6H, m); 8,23 (2H, 2η).

I

C = N-ORi I

0R₃

WZÓR 1

I

C= N-ORi^s I _ς

0R₃ ^s

WZÓR 1s

WZÓR 1p

I c-nh-or;

ii o

WZÓR 2

R₃- X

WZÓR 3

I c-x

II ° H₂N -or₁

WZÓR 4

WZÓR 6

R2

I

C-NH -OH

II O

WZÓR 7

Rj-X

WZÓR 5

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,100 zł.

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu N-oksyimidowego o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach węgla, rodnik alkenylowy o 3-5 atomach węgla, przy czym podwójne wiązanie oddzielone jest od atomu tlenu przez co najmniej 2 atomy węgla, rodnik mono- lub polihydroksyalkilowy o 2-8 atomach węgla zawierający do 7 grup hydroksylowych, przy czym grupy hydroksylowe oddzielone są od atomu tlenu, z którym związany jest Ri, przez co najmniej 2 atomy węgla, dalej oznacza rodnik mono- lub polialkoksyalkilowy o 1-4 atomach węgla w grupach alkoksylowych i 2-8 atomach węgla w grupie alkilenowej, zawierający do 7 grup alkoksylowych, przy czym grupy alkoksylowe są oddzielone od atomu tlenu, z którym związany jest R1, przez co najmniej 2 atomy węgla, dalej oznacza rodnik fenylowy albo prostołańcuchowy rodnik fenyloalkilowy o 7-11 atomach węgla, przy czym dwa ostatnie rodniki są ewentualnie mono-albo niezależnie dipodstawione w pierścieniu fenylowym chlorowcem o liczbie atomowej

   9-53, grupą hydroksylową, rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach węgla, lub grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, dalej R1 oznacza grupę karboksyalkilową zawierającą łącznie 2-6 atomów węgla, grupę alkoksykarbonyloalkilową o 1-4 atomach węgla w grupie alkoksylowej i zawierającą łącznie 2-6 atomów węgla w grupie karbonyloalkilowej, albo grupę 4-piwaloilobenzylową, R2 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, rodnik fenylowy lub prostołańcuchowy rodnik fenyloalkilowy o 7-11 atomach węgla, przy czym te dwa ostatnie rodniki są ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawione w pierścieniu fenylowym chlorowcem o liczbie atomowej 9-53, grupą hydroksylową, grupą alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, albo monopodstawione w pozycji 4 pierścienia fenylowego grupą piwaloilową, a R3 oznacza grupę 4-piwaloilofenylową, albo R2 oznacza grupę 4-piwaloilofenylową, a R3 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, prostołańcuchowy rodnik fenyloalkilowy o 7-11 atomach węgla ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawiony w pierścieniu fenylowym chlorowcem o liczbie atomowej 9-53, grupą hydroksylową, grupą alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, albo monopodstawiony w pozycji 4 pierścienia fenylowego grupą piwaloilową, dalej R3 oznacza grupę alkilokarbonylową zawierającą łącznie 2-5 atomów węgla, albo grupę benzoilową ewentualnie mono- lub niezależnie dipodstawioną chlorowcem o liczbie atomowej 9-53, grupą hydroksylową, grupą alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupą alkoksylową o 1-4 atomach węgla, w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych i fizjologicznie zdolnych do hydrolizy estrów, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R'1 ma znaczenie podane dla R1, lecz grupy hydroksylowe podstawników hydroksyalkilowych lub hydroksyfenylowych występują ewentualnie w postaci chronionej, a R2 ma znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 ma znaczenie wyżej podane, a X oznacza grupę reaktywną, po czym tam, gdzie wskazane, odszczepia się grupy ochronne od chronionych podstawników hydroksyalkilowych lub hydroksyfenylowych i wyodrębnia się otrzymany związek o wzorze 1 w postaci wolnej albo w postaci soli albo w postaci farmaceutycznie dopuszczalnego i fizjologicznie zdolnego do hydrolizy estru.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1 stanowiącego 4-piwaloilobenzoilową pochodną kwasu N-metoksy-4-piwaloilobenzimidowego, związek o wzorze 2, w którym R'1 oznacza rodnik metylowy, a R2 oznacza grupę 4-piwaloilofenylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 oznacza grupę 4piwaloilobenzoilową, a X ma wyżej podane znaczenie.
3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że N-metoksy-4-piwaIoiIobenzamid poddaje się reakcji z chlorkiem 4-piwaloilobenzoilu.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się organiczną zasadę z przeszkodą przestrzenną.
5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się trietyloaminę.

   166 126 3