PL166079B1 - Sposób wytwarzania tiofosforanowych analogów oligodeoksyrybonukleotydów - Google Patents
Sposób wytwarzania tiofosforanowych analogów oligodeoksyrybonukleotydówInfo
- Publication number
- PL166079B1 PL166079B1 PL28931691A PL28931691A PL166079B1 PL 166079 B1 PL166079 B1 PL 166079B1 PL 28931691 A PL28931691 A PL 28931691A PL 28931691 A PL28931691 A PL 28931691A PL 166079 B1 PL166079 B1 PL 166079B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- blocking group
- hydrogen atom
- residue
- guanine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 · Sposób wytwarzania tiofosforanowych analogów
oligodeoksyrybonukleotydów o ogólnnm wzorze 1,
w którym Z oznacza atom wodoru lub grupę blokującą
funkcję 5'-hydroksylową, A oznacza atom wodoru lub
stały nośnik, n oznacza liczbę 0-200, a poszczególne
symbole B w łańcuchu oligodeoksyrybonukleotydowym
są takie same lub różne i oznaczają resztę adeniny,
guaniny, cytozyny o wzorach 2,3,4 w których Roznacza
atomwodoru lub grupę blokującą funkcję egzjoaminową
albo B oznacza resztę tyminy o wzorze 5, przy czym przy
poszczególnych atomach fosforu są konfiguracje takie
same lub różne albo ich mieszanina, znamienny tym,
że kondensacji w pozycjach 5' i 3' poddaje się kolejno
nukleotydy, takie same lub różne diastereoizomery albo
mieszaniny diastereoizomerów nukleotydów o wzorze
ogólnym 6, w którym B oznacza resztę adeniny, guaniny,
cytozyny o wzorach 2, 3, 4, w których R oznacza
grupęblokującą funkcję egzoaminową lub resztę tyminy
o wzorze 5, Zoznacza grupę blokującą funkcj'ę 5'-hydroksylową
lub atom wodoru, przy czym kondensacje prowadzi
się korzystnie na nośniku, korzystnie wobec
katalizatora, ażdowytworzeniaoligtodeoksyrybonukleotydu
o żądanej sekwencji i o żądanych konfiguracjach
przy internukleotydowym atomie fosforu, po czym
ewentualnie usuwa się grupy blokujące oraz nośnik.
O-A
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania óiofosforcnswyih analogów oligsdsokfyrybsnukleotydów.
TisCssfsrcnowe analogi oligodsskfyrybsnu0leoóydów znajdują zastosowanie do badań nad oddziaływaniem DNA z białkami, a także jako środki lreeciwwiΓusowe, przeiizrckows i przeciwpasożytnicze.
Nie jest dotychczas znany sposób syntezy tisfsffsrc-szyih analogów sligodeoOfyrybonukleotydów, który pozwoliłby -c sterowane otrzymywanie określonej konfiguracji (Rp lub Sp) przy inósznb0lestydowym atomie fosforu. Nie jest również znany bezpośredni sposób wytwarzania tisfofCoza-owych analogów oligodeokfyrybsnuklestydΰw.
W znanych metodach syntezy óioCssCsranszych analogów oligsdeoksyrybo-ukleoóydów siarkę przyłącza się każdorazowo, po każdym cyklu wydłużania łańcucha, jak w metodzie amidofosfsrynowej lub po otrzymaniu oligsdeokfyzybsnukleoóydu o żądanej sekwencji, jak w metodzie H-fosfo166 079 nianowej. W obu przypadkach otrzymuje się 2m 1 diastereoizomerów, gdzie m oznacza ilość raononukleotydów. Ilość możliwych diastereoizomerów zależy bowiem od długości łańcucha tiofosforanowego analogu oligodeoksyrybonukleotydu.
Tiofosforanowe analogi o określonych konfiguracjach przy atomach fosforu otrzymano jedynie dla oligodeoksyrybonukleotydów, zawierających maksymalnie 3 nukleotydy, w wyniku rozdziału na diastereoizomery za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej [w.O.Stec i inni, (1984), 3.Am.Chem.SocVol. 106, No 20. 6077].
Badania tiofosforanowych analogów oligodeoksyrybonukleotydów o określonej sekwencji, w 27 której m = 28, (a więc dla 2 diastereoizomerów) wykazały ich aktywność przeciw wirusowi HIV [M.Matsakura i inni, (1987), Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 84, 7706].
Sposób według wynalazku jest procesem uniwersalnym, który może służyć do bezpośredniej syntezy tiofosforanowych analogów, a także - korzystnie - może być procesem stereoselektywnym pozwalającym na otrzymanie tiofosforanowych analogów oligodeoksyrybonukleotydów o określonej konfiguracji (Rp lub Sp) przy każdym internukleotydowym atomie fosforu, zapewniając 100% czystość izomeryczną oraz wysoką wydajność pojedyńczej reakcji wydłużenia łańcucha, wynoszącą powyżej 97%.
Sposobem według wynalazku wytwarza się tiofosforanowe analogi oligodeoksyrybonukleotydów o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom wodoru lub grupę blokującą funkcję 5-hydroksylową, A oznacza atom wodoru lub stały nośnik, n oznacza liczbę 0-200, a poszczególne symbole B w łańcuchu oligodeoksyrybonukleotydowym są takie same lub różne i oznaczają resztę adeniny, guaniny, cytozyny o wzorach 2, 3 i 4, gdzie R oznacza atom wodoru lub grupę blokującą funkcję egzoaminową albo resztę tyminy o wzorze 5, przy czym przy poszczególnych atomach fosforu są konfiguracje takie same lub różne (Rp, Sp) albo ich mieszanina.
Sposób według wynalazku polega na tym, że kondensacji w pozycjach 5' i 3' poddaje się kolejno nowe pochodne nukleotydów, ich takie same lub różne diastereoizomery albo mieszaniny diastereoizomerów, przy czym nowe pochodne nukleotydów mają wzór ogólny 6, w którym B oznacza resztę adeniny, guaniny, cytozyny o wzorach 2, 3, 4, w których R oznacza grupę blokującą funkcję egzoaminową, albo B oznacza resztę tyminy o wzorze 5, Z oznacza grupę blokującą funkcję 5'-hydroksylową lub atom wodoru.
Kondensację prowadzi się korzystnie wobec katalizatora, osadzając pierwszy nukleozyd na nośniku, powtarzając każdy cykl reakcji, aż do wytworzenia oligodeoksyrybonukleotydu o żądanej sekwencji i o żądanych konfiguracjach przy internukleotydowym atomie fosforu. Z otrzymanego produktu ewentualnie usuwa się grupy blokujące oraz nośnik.
Kondensację na nośniku dogodnie jest prowadzić stosując w pierwszym jej cyklu nukleozyd o wzorze 7, w którym B oznacza resztę adeniny, guaniny lub cytozyny o wzorach 2, 3, 4, w których R oznacza grupę blokującą funkcję egzoaminową lub resztę tyminy o wzorze 5, Z oznacza atom wodoru, A oznacza stały nośnik z przedłużonym łańcuchem.
Po każdym cyklu kondensacji usuwa się grupy blokujące funkcję 5'-hydroksylową, aby przyłączyć następny nukleotyd.
Do zabezpieczania grup 5 '-hydroksylowych stosuje się znane grupy blokujące, np. acylową, 4,4'-dirnetoksytrifenylometylową, 4-rnetoksytrifenylometylową, benzylową, trifenylometylową, trialkilosililową, np. trimetylosililową i inne. Do ochrony grup egzoaminowych można stosować takie grupy, jak np. fenoksyacetylową, izopropoksyacetylową, izobutyrylową, benzoilową, (dialki1oamino)metylenową, (dialkiloamino)etylidenową i inne znane grupy blokujące funkcje egzoaminowe.
Korzystny proces według wynalazku może przebiegać następująco.
W związku o wzorze 7, w którym B oznacza resztę adeniny, guaniny, cytozyny o wzorach 2, 3, 4, gdzie R oznacza grupę blokującą funkcje agzoaminowe lub resztę tyminy o wzorze 5, Z oznacza grupę blokującą funkcję 5 '-hydroksylową, A oznacza stały nośnik z przedłużonym łańcuchem, odblokowuje się grupę 5 '-hydroksylową przez kwaśną hydrolizę i poddaje się kondensacji w obecności katalizatora zasadowego, ze związkiem o wzorze 6, w którym B ma wyżej podane znaczenie, a Z jest grupą blokującą, otrzymując związek o wzorze 1, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, a n=0. Następnie odblokowuje się funkcję 5'-hydroksylową przez kwaśną hydrolizę i przyłącza się, w obecności katalizatora zasadowego, kolejny związek o wzorze 6, powtarzając
166 079 pierwszy cykl reakcji, aż do wytworzenia oligodeoksyrybonukleotydu o żądanej sekwencji i o żądanych konfiguracjach przy internukleotydowym atomie fosforu.
W celu otrzymania konfiguracji Rp przy internukleotydowym atomie fosforu stosuje się diastereoizomer mniej mobilny związku o wzorze 6, a w celu otrzymania konfiguracji Sp diastereoizomer bardziej mobilny związku o wzorze 6. Można również stosować mieszaninę diastereoizomerdw związku o wzorze 6.
Reakcję można prowadzić w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, jak np. acetonitryl, chlorek metylenu, N,M-dimetyloformamid.
Katalizatorami reakcji tworzenia wiązania internukleotydowego mogą być nienukleofilowe alkoholany, jak np. tert-butanolan potasowy oraz 1-metyloimidazol, 4-dimetyloaminopirydyna,
1,8-diazabicyklo [5.4.0]undec-7-en.
Równocześnie z odszczepieniem oligodeoksyrybonukleotydu od stałego nośnika usuwa się grupy blokujące funkcje egzoaminowe, z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym Z=H, A=H, B ma wyżej podane znaczenie, a R=H.
Jak już wspomniano sposób według wynalazku zapewnia stereospecyficzność syntezy tiofosforanowych analogów oligodeoksyrybonukleotydów na stałym nośniku.
Diastereoizomery lub mieszaniny diastereoizomerów tiofosforanowych analogów oligodeoksyrybonukleotydów, wytworzone sposobem według wynalazku są diastereoizomerami lub mieszaniną diastereoizomerów tiofosforanowych analogów oligodeoksyrybonukleotydów o wzorze ogólnym 1, w którym Z oznacza atom wodoru lub grupę blokującą funkcję 5'-hydroksylową, A oznacza atom wodoru lub stały nośnik, n oznacza liczbę 2-200, a poszczególne symbole B w łańcuchu oligodeoksyrybonukleotydowym są takie same lub różne i oznaczają resztę adeniny, guaniny, cytozyny o wzorach 2, 3, 4, w których R oznacza atom wodoru albo grupę blokującą funkcję egzoaminową lub B oznacza resztę tyminy o wzorze 5, przy czym przy poszczególnych atomach fosforu są konfiguracje takie same lub różne albo ich mieszanina, z wyjątkiem mieszaniny diastereoizomerów, w których wssystkie inttenukleetydowe aaomy foofoor są w dwu konfiguracjach.
Wynalazek ilustrują niżej podane przykłady.
Przykład I. 2 i^^nylo-(3 ',5 ' )-2'-deoksyadenozynotiofofforat (izomer Rp).
A. Przez kolumienkę o pojemności 110 ul, zabezpieczonej z dwóch stron fi^erkami, zawierającej 1 uM 0-(4,4 dimetokfytrnfetyloyetylo)-2 - deoksyadenozyty związanej ze stałym nośnikiem, przepuszczono 5 ml 2% kwasu dichlorooctowego w chlorku metylenu w ciągu 1 min., przemyto acetotntryley 15 ml i suszono pod wysoką próżnią.
B. Do tak przygotowanej kolumienki wprowadzono 110 ul roztworu zawierającego 30 uM 1^-ńzopropoksyacetylo-5 0-(4,4 dimetoksytΓ0fnyllrtetylo)-2 '- deokfyadetozynd-3 -0-(2-i.iokso>-1,3,2-okfatiafosfolanu (dnaftereonzoyer mniej mobilny) i 300 uM 1,B-diazabicyklo[5.4.0] -undec-7-enu. Reakcję prowadzono przez 20 minut w temperaturze od 18 do 24°C. Kolumienkę przemyto ace0onntryley 10 ml, a następnie wprowadzono 5 ml 2% kwasu dichlorooctowego w chlorku metylenu, w celu odblokowania funkcji 5'-hydroksylowej.
C. Pp przepłukaniu kolumienki acce^^ty^H! przepuszczono przez nią 1 ml 25% wodnego roztworu aramo^^ frrez f fc-dzlin, w felu odcięcia od stałego nośnika i odblokowania funkcji egzoaminowych.
Analizowano za pomocą wysdkdspycwnej chromatografii cieczowej, jak w przykładzie IX.D. Produkt jest identyczny z dicstereoizdyeyey Rp otrzymanym na drodze rozdziału.
Przykład II. 2'-Deoksyadenylo-(3',5')-2 '-deoksyαZetozytdtidfdsOdrαt (izomer Sp).
Produkt otrzymano i analizowano analogicznie jak w przykładzie I. Do reakcji kondensacji użyto dncsterednzdyer bardziej mobilny.
Przykład III . TymnZyld-(3 ,5 )-tyyndytotidOofOdrcn (izomer Sp.).
Produkt otrzymano i analizowano analogicznie jak w przykładzie I. Do reakcji kondensacji użyto diasteyedizdyer bardziej mobilny.
Przykład IV. Tyyidylo-(3,,5')-tyyndytotnofdffdrat (izomer Rp).
Produkt otrzymano i analizowano analogicznie jak w przykładzie I. Do reakcji kondensacji użyto dnαftereoizdyey mniej mobilny.
166 079
Przykład V. 2 -Deoksyguanylo-(3 ,5 )-2 -deoksyguanozy notiofosforan (izomer Rp).
Produkt otrzymane i analizowano analogicznie jak w przykładzie I. Do reakcji kondensacji użyto diastereoizomer mniej mobilny.
Przykład VI. 2 ’-Deoksyguanylo-(3 ’,5 )-2 -deoksyguanozy notiofosforan (izomer Sp). Produkt otrzymano i analizowano analogicznie jak w przykładzie I. Do reakcji kondensacji użyto diastereoizomer bardziej mobilny.
Przykład VII . 2 -Deoksycytydylo-(3,5)-2‘-deoksycytydynotiofosforan (izomer Rp).
Produkt otrzymano i analizowano analogicznie jak w przykładzie I. Do reakcji kondensacji użyto diastereoizomer mniej mobilny.
Przykład VIII . 2-Decksycytydylo-(3’,5)-2'-deoksycytydynotiofosforan (izomer
Sp).
Produkt otrzymano i analizowano analogicznie jak w przykładzie I. Do reakcji kondensacji użyto diastereoizomer bardziej mobilny.
Przykład IX. Kwas (RpRpRpRpRpRpRp) okta(tymidylotiofosforanowy).
A. Etap ten prowadzono analogicznie jak w przykładzie I.A. W kolumience znajdowała się 5 '-0-(4,4 ‘-dimetoksytrifenylometylo)tymidyna połączona ze stałym nośnikiem.
B. Etap ttn prowadzono analogicznie jak w przykładzie I.B. Cykl powtórzono 7 razy żZyw-jąc do reakcji kondensacji diastereoizomer mniej mobilny 5’-0-(4,4 ’-dimetoksytrifenylometylo)tymidyno-3 ’-0-(2-tiokso)-1,3,2-oksatiafosfolanu.
C. Etap ten prowadzono analogicznie jak w przykładzie I.C.
D. Produkt oczyszczono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na kolumnie PRP1 Hamilton 300 x 7 mm w gradiencie 5-20% acetonitryl-woda, 0,1 M węglan trójetyloarnoniowy, przepływ 3 ml/min.
E. Analizowano za pomocą reakcji enzymatycznych.
Bufor I dla fosfodiesterazy z jadu węża (Crotalus adamanteus) hydrolizującej izomery Rp tiofosforanów: 100 mM TRIS Cl pH 8,5 15 mM MgC^.
Bufor II dla nukleazy PI (Penicilinum citrinum) hydrolizującej izomery Sp tiofosforanów: 100 mM Tris Cl pH 7,2 1 mM ZnC^.
Do reakcji użyto 1 jednostkę optyczną produktu, 20 ug enzymu fosfodiesterazy z jadu węża w 500 ul buforu I, inkubowano 24 godziny w 37°C. Analizowano jak w przykładzie IX.D. Produkt został yhydroliyowany do tiofosforanu tymidyny. Do reakcji z nukleazą P1 użyto 1 jednostkę optyczną produktu, 10 ug enzymu w 500 ul buforu II. Analizowano jak w przykładzie IX.D.
Analiza wykazała, że produkt jest odporny na działanie enzymu.
Przykład X. Kwas (SpSpSpSpSpSpSp) oktaCtymidylotiofosforanowy).
A. Etap ten prowadzono analogicznie jak w przykładzie IX.
B. Etap ten prowadzono analogicznie jak w przykładzie IX. Do reakcji kondensacji użyto diastereoizomeru bardziej mobilnego 5-0-(4,4’ -dimetoksytrifenylometylo)tymidyno-3’-0-(2-tiokso)-1,3,2-oksatiafosfolanu.
C-D. Etapy C i D prowadzono analogicznie jak w przykładzie IX.
E. Etap ten prowadzono analogicznie do przykładu IX. Produkt jest odporny na działanie fosfodiesterazy z jadu węża, a hydrolizowany jest do tiofosforanu tymidyny przez nukleazę P1.
ZO
166 079
H-M-R
O-
O OH \ z /\>
wzór 1
O “A
^zór 2
wzór 3
H-N-R
\__z wzór 6
w^zór 5 ^zór 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 100 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania tiofosforanowych analogów oligodeoksyrybonukleotydów o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza atom wodoru lub grupę blokującą funkcję 5'-hydroksylową, A oznacza atom wodoru lub stały nośnik, n oznacza liczbę 0-200, a poszczególne symbole B w łańcuchu oligodeoksyrybonukleotydowym są takie same lub różne i oznaczają resztę adeniny, guaniny, cytozyny o wzorach 2, 3, 4, w których R oznacza atom wodoru lub grupę blokującą funkcję egzoaminową albo B oznacza resztę tyminy o w zorze 5, przy czysp przy poszczególnych atomach ffsfciru są konfiguracje takie same lub różne albo wch mieszanina, znamienny tym, że koodensacji w pozycjach 5' i 3' poddaje się kolejno nukleotydy, takie same lub różne diastereoizomery albo mieszaniny diastereoizsmerów nuOlestydów o wzorze ogólnym 6, w którym B oznacza resztę adeniny, guaniny, cytozyny o wzorach 2, 3, 4, w których R oznacza grupę blokującą funkcję egzoaminową lub resztę tyminy o wzorze 5, Z oznacza grupę blokującą funkcję 5 '-hydroksylową lub atom wodoru, przy czym kondensację prowadzi się korzystnie na nośniku, korzystnie wobec katalizatora, aż do wytworzenia sligsdeokfyrybo-ukleotydu o żądanej sekwencji i o żądanych konfiguracjach przy internu0leotydswym atomie fosforu, po czym ewentualnie usuwa się grupy blokujące oraz nośnik.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kondensację prowadzi się na nośniku, stosując w pierwszym cyklu reaecói n-k0eosyy o wzooze 7, w kkórrm B □onnccz rrsstt adeniny, guaniny, cytozyny o wzorach 2, 3, 4, w których R oznwcoa gzamę blęWującą funku® egeocminswą lub resztę tyminy o wzorze 5, Z se-aiea atom wodoru, A oznccnc stały nośnik z przedłużonym łańcuchem.
- 3. Sposób według zast^. 1, znamienny tym, że stosuje się katalizator zasadowy ,
- 4. Sposób według zast^. 1 albo 2, znamienny tym, że tymidynę na nośniku poddaje się kondensacji z kolejnymi mniej mobilnymi diastezesizsmszcmi 5'-0-(4,4'-dimstskfytrifenylomstylo)tymidyno-3'-0-(2-óio0fs)-1 ^^-oksatiaf osf olanu, wobec katalizatora, otrzymując kwas (RpRpRpRlRpRpRp) oktc(tymidylstisfosfozcnowy).
- 5. Sposób według zast^. 1 albo 2, znamienny tym, że tymidynę na nośniku poddaje się kondensacji z kolejnymi bardziej, .mobilnymi diastsreoizomerami 5'-0-(4,4 ' -dimetokfytziCs-ylsmsóylo)óyίiibyno-3'-0-(2-tiokso)-1,3,2-oksaóicfosfslcnu wobec katalizatora, otrzymując kwas (SpSlSpSlSlSpSl) skóa(óymidyloóisfoffsra-swy).* * *
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL28931691A PL166079B1 (pl) | 1991-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania tiofosforanowych analogów oligodeoksyrybonukleotydów |
| US07/826,929 US5512668A (en) | 1991-03-06 | 1992-01-23 | Solid phase oligonucleotide synthesis using phospholane intermediates |
| AT92301950T ATE174341T1 (de) | 1991-03-06 | 1992-03-06 | Verfahren und verbindungen für die festphase- synthese von oligonukleotiden und analogen |
| JP08301892A JP3207915B2 (ja) | 1991-03-06 | 1992-03-06 | オリゴヌクレオチドとオリゴヌクレオチド類似体の固相合成のための方法と化合物 |
| DE69227793T DE69227793T2 (de) | 1991-03-06 | 1992-03-06 | Verfahren und Verbindungen für die Festphase-Synthese von Oligonukleotiden und Analogen |
| EP92301950A EP0506242B1 (en) | 1991-03-06 | 1992-03-06 | Method and compounds for solid phase synthesis of oligonucleotides and oligonucleotide analogs |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL28931691A PL166079B1 (pl) | 1991-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania tiofosforanowych analogów oligodeoksyrybonukleotydów |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL289316A1 PL289316A1 (en) | 1992-11-30 |
| PL166079B1 true PL166079B1 (pl) | 1995-03-31 |
Family
ID=20053945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL28931691A PL166079B1 (pl) | 1991-03-06 | 1991-03-06 | Sposób wytwarzania tiofosforanowych analogów oligodeoksyrybonukleotydów |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL166079B1 (pl) |
-
1991
- 1991-03-06 PL PL28931691A patent/PL166079B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL289316A1 (en) | 1992-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5453496A (en) | Polynucleotide phosphorodithioate | |
| US5512668A (en) | Solid phase oligonucleotide synthesis using phospholane intermediates | |
| US5750666A (en) | Polynucleotide phosphorodithioate compounds | |
| US5883237A (en) | Oligonucleotides having Rp and Sp linkages at predetermined locations | |
| US5684148A (en) | Nucleoside thiophosphoramidites | |
| CA2283509C (en) | Novel bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue | |
| EP0543913B1 (en) | Oligo(alpha-arabinofuranosyl nucleotides) and alpha-arabinofuranosyl precursors thereof | |
| JP2511005B2 (ja) | インビトロにおけるオリゴヌクレオチド合成法並びにそれに用いる試薬 | |
| US5625050A (en) | Modified oligonucleotides and intermediates useful in nucleic acid therapeutics | |
| US5646267A (en) | Method of making oligonucleotides and oligonucleotide analogs using phospholanes and enantiomerically resolved phospholane analogues | |
| Almer et al. | Synthesis of diribonucleoside phosphorothioates via stereospecific sulfuration of H-phosphonate diesters | |
| EP0378615A1 (en) | Nucleoside and polynucleotide thiophosphoramidite and phosphorodithioate compounds and processes | |
| WO1997032887A1 (en) | Oligonucleotide analogues | |
| KR100318796B1 (ko) | 변성올리고데옥시리보뉴클레오티드,그의제조방법및그의치료적용도 | |
| JP2794461B2 (ja) | ホスホアミダイト化合物及びそれを用いたオリゴリボヌクレオチドの固相合成法 | |
| WO1990012022A1 (en) | Polynucleotide phosphorodithioates as therapeutic agents for retroviral infections | |
| US5859234A (en) | 2'-O-methyl cytidine monomer useful in oligonucleotide synthesis | |
| Stec et al. | Stereospecific Synthesis of P-chiral Analogs of oligonucleotides | |
| CN1122137A (zh) | 二聚体块的合成及其在装配寡核苷酸中的应用 | |
| US5677441A (en) | Nucleosides, nucleotides and oligonucleotides containing enzymatically cleavable protecting groups | |
| PL166079B1 (pl) | Sposób wytwarzania tiofosforanowych analogów oligodeoksyrybonukleotydów | |
| CA2036287A1 (en) | Polynucleotide phosphorodithioate as therapeutic agents for retroviral infections | |
| Seliger | Scale-up of oligonucleotide synthesis: solution phase | |
| Lesnikowski | Wojciech J. Stec and Zbigniew J. Lesnikowski | |
| Wang | Synthesis of oligonucleotides containing a sulfide or sulfone backbone for binding & nuclease stability studies |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080306 |