PL161019B1

PL161019B1 - Sposób wytwarzania soli sudowej tetrahydroftalanu prednizolonu w nowych krystalicznych postaciach

Info

Publication number: PL161019B1
Application number: PL28070289A
Authority: PL
Inventors: Maria Krystyna Lypacewicz; Teresa Wasiak; Andrzej Jaryczewski; Felisjan Mozolowski; Janina Korczak; Sabina Raczkowska
Original assignee: Inst Przemyslu Farmaceutic
Priority date: 1989-07-21
Filing date: 1989-07-21
Publication date: 1993-05-31
Also published as: PL280702A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu w nowych krystalicznych postaciach, polegający na reakcji zobojętniania tetrahydroftalanu prednizolonu za pomocą kwaśnego węglanu sodowego w roztworze wodnym, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się wobec n-butanolu, a następnie wydziela się osad w postaci krystalicznego solwatu soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu z n-butanolem. 2. Sposób wytwarzania soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu w nowych krystalicznych postaciach, polegający na reakcji zobojętniania tetrahydroftalanu prednizolonu za pomocą kwaśnego węglanu sodowego w roztworze wodno-etanolowym i wydzielaniu wytworzonej soli sodowej, znamienny tym, że sól sodową tetrahydroftalanu prednizolonu miesza się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w octanie etylu z dodatkiem 1-5% wagowych wody, a utworzony osad w postaci wodzianu soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu, w znany sposób, oddziela się i suszy.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu w nowych krystalicznych postaciach. Tetrahydroftalan prednizolonu jest syntetycznym hormonem glukokortykosteroidowym. W postaci soli sodowej jest stosowany w lecznictwie jako środek o działaniu przeciwwstrząsowym, przeciwuczuleniowym i odtruwającym. Podawany jest w formie iniekcji przy wszelkiego rodzaju wstrząsach: pourazowych, pooperacyjnych, pooparzeniowych, uczuleniowych oraz w zatruciach i zapaściach.

Znana, z opisu patentowego RFN nr 1 122951, metoda otrzymywania soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu, ex tempore, polega na zobojętnianiu roztworu alkoholowego tetrahydroftalanu prednizolonu wodnym roztworem wodorotlenku lub węglanu sodowego, odparowaniu rozpuszczalnika organicznego, a następnie liofilizacji. Otrzymana w ten sposób sól sodowa jest substancją amorficzną, silnie higroskopijną i nietrwałą. Roztwory wodne, przygotowane z tak otrzymanej soli sodowej, po krótkim czasie mętnieją, a badania chromatograficzne wykazują obecność produktów rozkładu. W celu otrzymania roztworu wodnego soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu, znanym sposobem, należy zastosować oczyszczony tetrahydroftalan prednizolonu, a przy procesie zobojętniania alkaliami zachować specjalne warunki takie jak dobre mieszanie dokładne określenie ilości środka zobojętniającego, ponieważ substancja wrażliwa jest na środowisko alkaliczne i łatwo ulega hydrolizie.

Celem wynalazku było opracowanie sposobu wytwarzania soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu w postaci krystalicznej, trwałej, nadającej się do przechowywania, i o wysokiej czystości, odpowiadającej wymaganiom stawianym dla iniekcyjnych form farmaceutycznych.

Stwierdziliśmy, że sól sodowa tetrahydroftalanu prednizolonu z rozpuszczalnikami organicznymi. takimi jak np.: aceton, octan etylu, izopropanol, alkohole butylowe i amylowe, tworzy solwaty w postaci osadów. Jednakże solwaty te występują przeważnie w formie amorficznej, posiadają silne właściwości higroskopijne i rozpływają się na powietrzu.

Niespodziewanie okazało się, że solwat soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu z nbutanolem jest trwały, krystaliczny i mehigroskopijny. Okazało się również, że sól sodowa tetrahydroftalanu prednozolonu tworzy trwały krystaliczny wodzian.

Sposobem według wynalazku reakcję zobojętniania tetrahydroftalanu prednizolonu przeprowadza się w środowisku wodnym za pomocą kwaśnego węglanu sodowego, wobec n-butanolu. Utworzony solwat soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu z n-butanolem ma postać krystaliczną i wydziela się go, w znany sposób, że środowiska reakcji.

161 019

Również sposobem według wynalazku sól sodową tetrahydroftalanu prednizolonu przeprowadza się w krystaliczną postać wodzianu. W tym celu sól sodową miesza się w rozpuszczalniku organicznym takim jak np.: aceton, octan etylu, eter etylowy, z dodatkiem 1-5% wagowych wody, a utworzony wodzian wydziela i suszy. W ten sam sposób przeprowadza się solwat soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu z n-butanolem w krystaliczny wodzian soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu.

Otrzymany sposobem według wynalazku zarówno solwat soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu z n-butanolem jak i wodzian soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu posiadają strukturę krystaliczną potwierdzoną analizą rentgenograficzną.

Sposób według wynalazku pozwala na uzyskanie w prosty sposób nowej krystalicznej soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu w postaci solwatu z n-butanolem oraz w postaci wodzianu. Do reakcji otrzymywania soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu może być używany surowy tetrahydroftalan prednizolonu, gdyż w procesie wydzielania soli następuje oczyszczenie od innych substancji steroidowych. Otrzymane sposobem według wynalazku krystaliczne sole są jednorodne chromatograficznie, trwałe i można je stosować bezpośrednio do przygotowywania formy leku.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Solwat soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu z n-butanolem.

Do 9 g kwaśnego węglanu sodowego w 73 ml wody dodaje się 50 g tetrahydroftalanu prednizolonu i 300 ml n-butanolu i całość miesza w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej 6h. Po odsączeniu osadu, przesącz zagęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem do 1/4 objętości i pozostawia do krystalizacji. Otrzymuje się biały krystaliczny osad (55 g), w którym stwierdzono metodą chromatografii gazowej 11% n-butanolu. Woda metodą Fischera ok. 1%. Metodą chromatografii cienkowarstwowej nie stwierdzono zanieczyszczeń. Zawartość sodu 3,75%, pH 2,5% roztworu wodnego 6,9; absorbancja w UV przy ^max 244 nm a¹%cm = 253 (woda); [ć]²⁰d = + 93° (c-1, woda).

Przykład II. Wodzian soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu

Do 0,9 g kwaśnego węglanu sodowego w 7,5 ml wody dodaje się 5 g tetrahydroftalanu prednizolonu, 30 ml etanolu, i miesza się w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej 4 h. Po odsączeniu osadu, przesącz odparowuje się do sucha, a do otrzymanego oleju dodaje się 100 ml octanu etylu, zawierającego ok. 0,5-1% wody i miesza 10 h. Po odsączeniu białego, krystalicznego osadu suszy się go w suszarce próżniowej w 60°C. Otrzymuje się 5,1 g wodzianu tetrahyroftalanu prednizolonu. Zawartość: wody - 4,8%, sodu - 4,2%; pH 2,5% roztworu wodnego 7,4; absorbancja w UV przy Amax 244 nm a^1%iom = 273 (woda); [a]²⁰D= +99,5° (c-1, woda).

Przykład III. Wodzian soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu

Do 20g solwatu soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu z n-butanolem, otrzymanego według przykładu I, dodaje się 400 ml octanu etylu, zawierającego ok. 1,5% wody i miesza w temperaturze pokojowej 20 h. Dalej postępuje się jak w przykładzie II. Otrzymuje się 18 g wodzianu o właściwościach jak podane w przykładzie II.

Analiza dla wzoru CzgHasÓeNa- F/2H2O % C-62,90;

% C-62,75;

% H-6,76 % H-7,23

Obliczono:

Znaleziono:

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu w nowych krystalicznych postaciach, polegający na reakcji zobojętniania tetrahydroftalanu prednizolonu za pomocą kwaśnego węglanu sodowego w roztworze wodnym, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się wobec n-butanolu, a następnie wydziela się osad w postaci krystalicznego solwatu soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu z n-butanolem.
2. Sposób wytwarzania soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu w nowych krystalicznych postaciach, polegający na reakcji zobojętniania tetrahydroftalanu prednizolonu za pomocą kwaśnego węglanu sodowego w roztworze wodno-etanolowym i wydzielaniu wytworzonej soli sodowej, znamienny tym, że sól sodową tetrahydroftalanu prednizolonu miesza się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w octanie etylu z dodatkiem 1-5% wagowych wody, a utworzony osad w postaci wodzianu soli sodowej tetrahydroftalanu prednizolonu, w znany sposób, oddziela się i suszy.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się sól sodową tetrahydroftalanu prednizolonu w postaci solwatu z n-butanolem.