PL148349B2 - The method of manufacture of derivatives of 3-hydroxymethyl-4-alcoxy-azetidinone - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 3-hydroksymetylo-4-alkoksy- azetidinonu-2 o wzorze 1, w którym podstawnik R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa lub podstawiona grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, chlorowcometylowa, hydroksymetylowa lub hydroksymetylowa zabezpieczona dowolna grupa alkilowa, acylowa, benzylowa, sililowa, wegla¬ nowa, a podstawnik R2 oznacza grupe alkilowa, benzylowa, a takze podstawiona grupe alkilowa lub benzylowa, zwlaszcza grupe alkoksykarbonylowa, aryloksykarbonylowa lub benzyloksykarbo- nylowa.Zwiazki o wzorze 1, w którym podstawniki R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, stanowia nowe szkielety /3-laktamowe, uzyteczne jako materialy wyjsciowe do wytwarzania antybiotyków zgrupy oksapenamu badz oksacefemu o znacznej aktywnosci biologicznej, np. kwas klawulanowy, 1-oksacefalosporynowy, klawalanina itp.Nowe zwiazki wytwarza sie poprzez utlenianie pochodnej 2-deoksy-2-karboksyglikozylo- aminolaktamu o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 maja takie samo znaczenie jak we wzorze 1, dowolnym nadjodanem lub kwasem nadjodowym w roztworze wodnym lub alkoholowo-wodnym zwlaszcza metanolowo - lub etanolowo-wodnym, powstaly dialdehyd poddaje sie redukcji, korzystnie borowodorkiem sodowym, nastepnie produkt redukcji wyodrebnia sie i oczyszcza w dowolny sposób znany.Proces wedlug wynalazku prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub nizszej w ciagu kilku minut lub kilku godzin w zaleznosci od reaktywnosci zwiazku 2. Jezeli reakcje utleniania nadjoda¬ nem prowadzi sie w roztworze buforowym utrzymujacym pH 5-7 uzyskuje sie zwiazki o wzorze 1 i o cis konfiguracji podstawników przy atomach C-3 i C-4 pierscienia azetidinowego. Jezeli reakcje utleniania prowadzi sie utrzymujac pH 7-9 uzyskuje sie produkt o wzorze 1 i o trans konfiguracji podstawników.Jako material wyjsciowy stosuje sie zwiazki o wzorze 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, uzyskane w znany sposób opisany w polskim zgloszeniu patentowym P-260791 (BUP2 148 349 nr 18/88). Zwiazki 2 otrzymywane sa z substratów cukrowych, sa enancjomerycznie czyste i maja zdefiniowana absolutna konfiguracje, co gwarantuje równiez enancjomeryczna czystosci i okres¬ lona konfiguracje zwiazków 1 otrzymanych sposobem wedlug wynalazku.Nastepujace przyklady ilustiuja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 1,0 gN-ben7y1o-2-karboksy-/3-D-arabinopento-piranozyloaminolaktamuroz¬ puszczono w 30 ml wody i dodano 30 ml metanolu. Nastenie dodano 1,6 g siarczanu amonowego rozpuszczonego w 10 ml wody, po czym calosc ochlodzono do -5°C. Utrzymujac temperature wkroplono roztwór 0,9 g nadjodanu sodowego w 10 ml wody. Po 15 minutach mieszania wkrop- lono roztwór 0,3 g borowodorku sodowego w 5 ml wody. Nastepnie osadzono osad jodanu sodo¬ wego, a pozostalosc zatezono na wyparce rotacyjnej do objetosci 50 ml nie przekraczajac tempera¬ tury lazni 30°C. Dodano 5 g siarczanu amonowego, ekstrahowano octanem etylowym (6 porcji po 10 ml). Polaczone ekstrakty osuszono i odparowano. Surowy produkt oczyszczono filtrujac przez zel krzemionkowy. Otrzymano 0,82 g (82%) (3S, 4R) N-benzylo-3-hydroksymetylo-4-(2'-hydro- ksy) etosy-azetidinonu-2, /a/D + 52,9° (c 1,7, CHC13); IR (CHCI3): 1755 cm"1. 'HNMR (CDCI3) : 3,2-4,8 (m, 7 H, H-4, CH2CH2O, CH20), 4,95 (d, 1H, J3)4 = 3,9, H-4).Przyklad II. 0,75g N-benzylo-2-deoksy-2-karboksy-/3-D-arabinopentopiranozyloamino- laktamu rozpuszczono w 15 ml wody i 20 ml metanolu. Nastepnie dodano 15 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodowego, po czym calosc ochlodzono do -5°C. Utrzymujac tempera¬ ture wkroplono w ciagu 5 minut 0,70 g nadjodanu sodowego w 15 ml wody. Po 30 minutacn wkroplono 0,23 g boroworku sodowego w 4 ml wody.Odsaczono osad jodanu sodowego, usunieto metanol odparowujac roztwór na wyparce rotacyjnej, do pozostalosci dodano 4g siarczanu amonowego, a produkt ekstrahowano octanem etylowym (5 porcji po 10 ml). Polaczone ekstrakty osuszono, odparowano i chromatografowano na kolumnie zelu krzemionkowego uzyskujac 0,3 g (3R,4R)N-benzylo-3-hydroksymetylo-4-(2'-hydroksy)etoksy-azetidinonu-2; /a/o + 35,0° (c 1, MeOH); IR (film): I750cm"1; 1HNMR (CDCli):3,26 (m, 1H, H-3), 3,4-3,7 (m,4H, CH2CH2), 3,78-3,93 (m,2H, CH2OAc), 4,23, 4,59 (2d, 2H, Bn), 4,91 (d, 1H, J= 1,1 Hz, H-4).Przyklad III 0,44g N-benzylo-2-karboksy-a-D-galaktoheksopiranozyloaminolaktamu rozpuszczono w 3 ml wody i 1 ml metanolu, dodano 0,2 g siarczanu amonowego w 1 ml wody i ochlodzono do -5°C. Nastepnie utrzymujac temperature wkroplono 0,11 g nadjodanu sodowego w 1 ml wody, po czym mieszano calosc przez okolo 15 minut. Po tym czasie dodano 0,04 g borowo¬ dorku sodowego rozpuszczonego w 0,5 ml wody. Po 5 minutach roztwór przesaczono, metanol odparowano i dodano 2g siarczanu amonowego. Roztwór ekstrahowano octanem etylowym (6 porcji po 5ml). Surowy produkt oczyszczono na kolumnie uzyskujac 0,1 Ig (78%) (3R,4S) N- benzyno-3-hydroksy-metylo-4-/2/-(r,3'-dihydroksy)propoksy /-azetidinon-2; /a/D-33,0° (c 1, MeOH); IR (CHCI3) 1760 cm"1; 1HNMR (DMSO-d6): 3,3-4,2 (m,8H, H-3, 3 CH2OH = ), 5,23 (d, 1H, J = 3,7Hz, H-4).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania pochodnych 3-hydroksymetylo-4-alkoksy-azetidinonu-2 o wzorze ogól¬ nym 1, w którym podstawnik R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, lub podstawiona grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, chlorowcometylowa, hydroksymetylowa, lub grupe hydroksymety- lowa zabezpieczona grupa alkilowa, arylowa, benzylowa, acylowa, sililowa, weglanowa^as pod¬ stawnik R2 oznacza grupe alkilowa, benzylowa, a takze podstawiona grupe alkilowa lub benzy¬ lowa, zwlaszcza grupa alkoksykarbonylowa, aryloksykarbonylowa lub benzyloksykarbonylowa, znamienny tym, ze pochodna 2-deoksy-2-karboksyglikozyloaminolaktamuo wzorze ogólnym 2, w 1 2 którym R i R maja takie samo znaczenie jak we wzorze 1, utlenia sie dowolnym nadjodanem lub kwasem nadjodowym w roztworze wodnym lub alkoholowo-wodnym, takim zwlaszcza jak metanolowo- lub etanolowo-wodnym, a powstaly dialdehyd poddaje sie redukcji korzystnie boro¬ wodorkiem sodowym, nastepnie produkt reakcji wyodrebnia sie i oczyszcza w dowolny znany sposób.148349 HO O O R N R2 ^OH wzór 1 N-R wzór 2 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenie patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 3-hydroksymetylo-4-alkoksy-azetidinonu-2 o wzorze ogól¬ nym 1, w którym podstawnik R1 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, lub podstawiona grupe alkilowa, zwlaszcza metylowa, chlorowcometylowa, hydroksymetylowa, lub grupe hydroksymety- lowa zabezpieczona grupa alkilowa, arylowa, benzylowa, acylowa, sililowa, weglanowa^as pod¬ stawnik R2 oznacza grupe alkilowa, benzylowa, a takze podstawiona grupe alkilowa lub benzy¬ lowa, zwlaszcza grupa alkoksykarbonylowa, aryloksykarbonylowa lub benzyloksykarbonylowa, znamienny tym, ze pochodna
2. 2. -deoksy-2-karboksyglikozyloaminolaktamuo wzorze ogólnym 2, w 1 2 którym R i R maja takie samo znaczenie jak we wzorze 1, utlenia sie dowolnym nadjodanem lub kwasem nadjodowym w roztworze wodnym lub alkoholowo-wodnym, takim zwlaszcza jak metanolowo- lub etanolowo-wodnym, a powstaly dialdehyd poddaje sie redukcji korzystnie boro¬ wodorkiem sodowym, nastepnie produkt reakcji wyodrebnia sie i oczyszcza w dowolny znany sposób.148349 HO O O R N R2 ^OH wzór 1 N-R wzór 2 PL