PL147616B1 - Method of obtaining novel derivatives of n',n"-diacylhydrazides - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N#, N##-diacylo- hydrazydów o ogólnym wzorze 1, w którym R± i Rg moga byc jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki kwasu nikotynowego lub kwasu izonikotynowego, rodniki N-benzyloksykarbonylowych lub N-t-butyloksykarbonylowych pochodnych fenyloalaniny, tryptofanu, leucyny lub N-t-butyloksy- karbonylowych pochodnych kwasu T -aminomaslowego. Zwiezki te znajduja zastosowanie w chemii organicznej oraz przemysle farmaceutycznym jako substraty do otrzymywania biologicznie czyn¬ nych preparatów, na przyklad pochodnych peptydowych o wysokiej aktywnosci przeciwbólowej /Life Sciences Vol. 40,1987 p.p. 2283-2288/.Znany i stosowany dotychczas sposób otrzymywania N*, N#*-diacylohydrazydów polega na reakcji chlorku lub bromku kwasowego z acylohydrazydem, korzystnie w rozpuszczalniku organicznym, zwlaszcza w chloroformie, Oednak w czasie przebiegu tej reakcji tworze sie czesto niepozadane zwiezki uboczne zanieczyszczajece wytwarzany produkt i obnizajece jego wydajnosc, bedz tez, jak w przypadku otrzymywania N*, N*'-hydrazydów di/N-blokowanych amino¬ kwasów/, nastepuje znaczny stopien recemizacji reszt aminokwasów.Niedogodnosci tych unika sie w sposobie wytwarzania nowych pochodnych N#, N#*- dia- cylohydrazydów wedlug wynalazku, który polega na tym, ze poddaje sie reakcji estry kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 2, w którym R. ma wyzej podane znaczenie, natomiast Y oznacza podstawiony rodnik fenylowy z hydrazydami kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 3, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie w obecnosci N-hydroksybenzotnazolu jako katalizatora reakcji.W sposobie wedlug wynalazku jako estry kwasów karboksylowych stosuje sie aktywne estry kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 2, w którym R^^ ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza rodnik p-nitrofenylowy, o-nitrofenylowy, 4-nitrogwajakolowy, trichlorofenylowy lub pentachlorofeny- lowy.W sposobie wedlug wynalazku reakcja przebiega w rozpuszczalniku organicznym, zwlasz¬ cza w N,N-dwumetyloformamidzie ewentualnie w mieszaninie z chloroformem. Dzieki zastosowaniu odpowiedniego katalizatora i lagodnym warunkom, reakcja w sposobie wedlug wynalazku przebiega147 616 2 w pozedanym kierunku. Otrzymuje sie produkt z wydajnoscie 78 - 98% wagowych i o wysokiej czystosci. Przedmiot wynalazku jest blizej objasniony w przykladach wykonania.Przyklad I. 3,13 g /10 mmoli/ hydrazydu N-benzyloksykarbonylo-L-fenylo- alanlny rozpuszcza sie w mieszaninie chloroformu 1 N,N-dwumetyloformemidu w stosunku objetos¬ ciowym 4 : 1. Nastepnie do roztworu dodaje sie 4,51 g /10 mmoli/ estru 4-nitrogwajakolowego N-benzyloksykarbonylo-L-fenyloalaniny oraz 1,36 g /10 mmoli/ N-hydroksybenzotriazolu i calosc miesza sie przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Powstaly osad odsecza sie i przemywa dwukrotnie chloroformem, po czym krystalizuje z wrzecego kwasu octowego. Otrzymuje sie 5,47 g, co stanowi 92% wag. wydajnosci zwiezku o temperaturze topnienia 238 - 240°C i analizie elementarnej odpowiadajacej N#, N##-hydrazydowi di /N-benzyloksykarbonylo-L-fenyloalaniny/.Przyklad II. 3,19 g /10 mmoli/ hydrazydu N-t-butyloksykarbonylo-L-trypto- fanu rozpuszcza sie w N,N-dwumetyloformamidzie, po czym do roztworu dodaje sie 4,26 g /10 mmoli/ estru p-nitrofenylowego N-t-butyloksykarbonylo-L-tryptofanu i 1,36 g /10 mmoli/ N- hydroksybenzotrlazolu. Otrzymany roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej przez 12 godzin.Powstaly osad odsecza sie i przemywa dwukrotnie chloroformem. Nastepnie przekrystalizowuje *8ie zwiezek przez wytrecenie krysztalów osadu octanem etylu z roztworu zwiezku w kwasie octo¬ wym. Otrzymuje sie 5,37 g produktu, co stanowi 89% wag. wydajnosci. Temperatura topnienia wynoszeca 126 - 127,5°C i analiza elementarna odpowiadaj? N#, N##-hydrazydowi di /N-t-butylo- ksykarbonylo-L-tryptofanu/.P r zy k l a d III. 3,13 g /10 mmoli/ hydrazydu N-benzyloksykarbonylo-L-feny¬ loalaniny rozpuszcza sie n mieszaninie chloroformu i N,N,-dwumetyloformamidu w stosunku objetosciowym 4 t 1, a nastepnie dodaje sie 3,03 g /10 mmoli/ estru 2,4,5-trójchlorofenylo- wego kwasu nikotynowego oraz 1,36 g /10 mmoli/ N-hydroksybenzotriazolu. Otrzymany roztwór miesza sie przez 10 godzin w temperaturze pokojowej. Powstaly osad, odsecza sie i przemywa dwukrotnie chloroformem, a nastepnie przekrystalizowuje sie z wrzecego izopropanolu. Otrzymu¬ je sie 4,1 g, co stanowi 98% wag. wydajnosci zwiezku w temperaturze topnienia 138 - 139°C i analizie elementarnej odpowiadajacej hydrazydowi N#-nikotynylo-N##-/N-benzylcksykarbonylo- L-fenyloalaniny/.Przyklad IV. 3,13 g /10 mmoli/ hydrazydu N-benzyloksykarbonylo-L-fanylo- alaniny rozpuszcza sie w mieszaninie chloroformu 1 N,N-dwumetyloformamidu w stosunku objetos¬ ciowym 4 : 1, po czym do roztworu dodaje sie 3,52 g /10 mmoli/ estru o-nitrofenylowego N-t- butyloksykarbonylo-L-leucyny oraz 1,36 g /10 mmoli/ N-hydroksybenzotriazolu. Calosc miesza sie przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Powstaly osad odsecza sie, przemywa dwukrotnie chloroformem i krystalizuje z wrzecego kwasu octowego. Otrzymuje sie 4,58 g produktu, co stanowi 87% wagowych wydajnosci. Analiza elementarna odpowiada hydrazydowi N*-benzyloksy- karbonylo-L-fenyloalanylo-N*#-/t-butyloksykarbonylo-L-leucyny/ o temperaturze topnienia wy- noszecej 175 - 178°C /z rozkladem/.Przyklad V. Postepuje sie jak w przykladzie I, stosujec 3,13 g /10 mmoli/ hydrazydu N-benzyloksykarbonylo-L-fenyloalaniny i 4,51 g /10 mmoli/ estru pentachlorofeny- lowego kwasu N-t-butyloksykarbonylo-aminomaslowego. Otrzymuje sie 3,88 g,co stanowi 78% wa¬ gowych zwiezku o temperaturze topnienia 183 - 186°C /z rozkladem/ i analizie elementarnej odpowiadajecej hydrazydowi N#-benzyloksykarbonylo-L-fenylo-alanylo-N*#-A'butyloksykarbonylo- -T-aminomaslowego/.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N#,N##-diacylohydrazydów o ogólnym wzorze 1# w którym R. i F*2 moge byc jednakowe lub rózne i oznaczaje rodniki kwasu nikotynowego lub kwasu izonikotynowego, rodniki N-benzyloksykarbonylowych lub N-t-butyloksykarbonylowych pochodnych fenyloalaniny, tryptofanu, leucyny lub N-t-butyloksykarbonylowych pochodnych kwasu *f -aminomaslowego, znamienny tym, ze estry kwasów karboksylowych o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R. ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza podstawiony rodnik147 616 fenylowy poddaje sie reakcji z hydrazydami kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 3, w którym R- ma wyzej podane znaczenie w obecnosci N-hydroksybenzottLazolu jako kataliza¬ tora reakcji. 2. Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze stosuje sie aktywne estry kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza rodnik p-nitrofenylowy9 o-nitrofenylowy# 4-nitrogwajakolowy, trichlorofeny- lowy lub pentachlorofenylowy• C-NH-NH-C Wzór A C-O-Y C-NH-NH Wzór 2 Wzór 3 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N#,N##-diacylohydrazydów o ogólnym wzorze 1# w którym R. i F*2 moge byc jednakowe lub rózne i oznaczaje rodniki kwasu nikotynowego lub kwasu izonikotynowego, rodniki N-benzyloksykarbonylowych lub N-t-butyloksykarbonylowych pochodnych fenyloalaniny, tryptofanu, leucyny lub N-t-butyloksykarbonylowych pochodnych kwasu *f -aminomaslowego, znamienny tym, ze estry kwasów karboksylowych o ogól¬ nym wzorze 2, w którym R. ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza podstawiony rodnik147 616 fenylowy poddaje sie reakcji z hydrazydami kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 3, w którym R- ma wyzej podane znaczenie w obecnosci N-hydroksybenzottLazolu jako kataliza¬ tora reakcji.
2. 2. Sposób wedlug zastrz.l, znamienny tym, ze stosuje sie aktywne estry kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza rodnik p-nitrofenylowy9 o-nitrofenylowy# 4-nitrogwajakolowy, trichlorofeny- lowy lub pentachlorofenylowy• C-NH-NH-C Wzór A C-O-Y C-NH-NH Wzór 2 Wzór 3 PL