Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych cyklosporyn o dzialaniu leczniczym.Pojeciem cyklosporyn okresla sie szereg struktu¬ ralnie specyficznych, cyklicznych, poli-N-metylo- wanych undekapeptydów, które zazwyczaj wyka¬ zuja dzialanie farmakologiczne, zwlaszcza tlumiace odpornosc, hamujace stany zapalne i dzialanie prze¬ ciwko pasozytom. Pierwsza wyodrebniona cyklospo- ryne, bedaca równiez podstawowym zwiazkiem te¬ go szeregu, jest naturalny metabolit grzyba, cyklo- sfporyna A o wzorze A, w którym — MeBmt ozna¬ cza grupe N-metylo^(4R)-4-but-2E-en-l-ylo-4-mety- lo-(L)treonylowa o wzorze B, w którym -x-y- ozna¬ cza grupe —CH=CH—(trans).Od chwila odkrycia cyklosporyny A wyodrebnio¬ no i zidentyfikowano liczne naturalne cyklospory¬ ny, a takze wytworzono liczne dalsze nie wystepu¬ jace w przyrodzie cyklosporyny droga pelnej syn¬ tezy lub pólsyntetycznie, a takze droga modyfiko¬ wanych sposobów hodowli., W zwiazku z tym grupa cyklosporyn zyskala na znaczeniu i obejmuje ona obecnie np. naturalne cyklosporyny A—Z (Kobei i inni, European Journal of applied Microbiology and Biotechnology 14, 237—240 (1982) oraz Traber i inni, 24-th. Interscien- ce Conference on Antimicrobial Agents and Che- motherapy, Waszyngton, 8—10.10.1984), dalej rózne cyklosporyny pochodzenia nie naturalnego, obejmu¬ jace dwuwodoro^cyklQsopryny, w których grupa -x-y- w reszcie -MeBmt- we wzorze B jest na- 10 15 20 25 30 2 sycona {opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr nr 4.108.985, 4.210.581 i 4.220.641), cyklosporyny, w któ¬ rych grupa -MeBmt- wystepuje w postaci izome- ryzowanej lub N^demetylowanej (europejski opis patentowy nr 0034567 oraz „Cyclosporin A", Proc.Internat. Conference on Cyclosporin A, Cambridge, W. Brytania, wrzesien 1981, Ed.D.J.G. White, Else- vier Press (1982) — obydwa obejmuja rozwiniety przez R. Wengera pelnosyntetyczny sposób wytwa¬ rzania cyklosporyn), jak równiez cyklosporyny, w których rózne aminokwasy wbudowane sa w okreslonych miejscach sekwencji peptydowej (euro¬ pejski opis patentowy nr 56782). v Jako przyklady takich cyklosporyn opisanych w powyzszej literaturze wymienia sie i{Thr]2, [Val]f, [Nva]2 i [Nva]MNva]5-cyklosporyne (znana rów¬ niez jako cyklosporyna C, D.G lub M), [dwuwodo- ro-MeBmt]1-[Val]f-cyklosporyne (znana równiez ja¬ ko dwuwodoro-cyfclosiporyna D) i i[(D)Ser]a- oraz [dwuwodoro^MeBmt]1-([(D)Ser]*-cyklospor3rne. . - ' ' W opisie niniejszym stosuje sie nomenklature cyklosporyn w odniesieniu do cyklosporyny A, to znaczy na poczatku wymienia sie czesci skladowe czasteczki odbiegajace od cyklosporyny A, a na¬ stepnie iprzez podanie slowa „cyklosporyna" wymie¬ nia sie czesci odpowiadajace cyklosporynie A. Sto¬ suje sie przy tym wyrazenie -dwuwodoro^MeBmt- dla okreslenia reszty o wzorze B, w której -x-y- oznacza grupe -CH2-CHf-. Tak wiec '[dwuwodoro- -MeBmtl1-[Val]*-cyklosporyna oznacza cykloapory- 147 169147 169 3 ne posiadajaca sekwencje wedlug wzoru A, w któ¬ rym jednak grupa -MeBmt- (wzór B, -x-y- —CH=CH— (trans) w polozeniu 1 zastapiona jest przez' -dwuwodora-MeBmt- (wzór B, -x-y- —cn2—CHg—)/ a -aAbu- w polozeniu 2 przez -VaK Podobnie [(D)Ser]8-cyklosporyna oznacza cy¬ klosporyne o sekwencji wedlug wzoru A, w którym jednak grupa, -/D/Ala- w polozeniu 8 zastapiona jest przez -/D/Ser. . .Ponadto zgodnie ze stosowana praktyka amino¬ kwasy okreslone skrótami, np. -Ala-, -MeVal- itd. wykazuja konfiguracje /U, jesli nie podano inaczej.Grupy z przedrostkiem „Me", jak np. -MeLeu, oznaczaja reszty N-metylowane. Poszczególne gru¬ py w czasteczce cyklosporyny numeruje sie, jak podano'w literaturze, zgodnie z kierunkiem wska¬ zówek zegara, wychodzac z grupy -MeBmt- lub -dwuwodoro^MeBmt- w polozeniu 1. W niniejszym opisie i zastrzezeniach stosuje sie te sekwencje liczbowa.Stwierdzono, ze mozna otrzymac nowe cyklospo¬ ryny o ^zastosowaniu farmaceutycznym, w których reszta w polozeniu 8 sklada sie z acylotosy-a-ami- nokwasu o konfiguracji D.W zwiazku z tym wynalazek niniejszy dotyczy cyklosporyn, w których reszta aminokwasu w po¬ zycji 8 stanowi grupe /D/-acyloksy-a-aminokwasu, to znaczy grupe aminokwasu szeregu /D/, gdzie lancuch boczny przy weglu a podstawiony jest gru¬ pa acyloksyIowa.Korzystna reszte aminokwasu w polozeniu |3 jest grupa /D/-p-acyloksy-a-aminokwasu, to znaczy reszta aminokwasu szeregu D z grupa acyloksylo- wa zwiazana poprzez atom wegla P z aminokwa¬ sem.Korzystne grupy /D/-j3-acyloksy-a-aminokwasu od¬ powiadaja wzorowi 2, w którym Ri oznacza atom wodoru,,rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, a R2 oznacza atom, wodoru lub rodnik metylowy.Szczególnie korzystne sa cyklosporyny, w których reszta aminokwasu *w pozycji 8 stanowi grupe O^acylo-ZD/^serylowa lub 0-acylo-/D/-treonylowa, zwlaszcza grupe 0-acylo-/D/-serylowa lub O-acy- lo/D/-treonylowa o wzorze 2.W jednej grupie cyklosporyn reszta aminokwasu w pozycji 8 stanowi grupe 0-acylo-/DAserylowa, zwlaszcza grupe 0-acylo-/D/-serylowa, w której grupa acylowa odpowiada wzorowi Ri-CO-, w którym Ri ma znaczenie wyzej podane.W innej grupie cyklosporyn reszta aminokwasu w pozycji 8 stanowi grupe /D/-f5-acyloksy-a-ami- nokwasu, zwlaszcza grupe 0-acylo-/D/-serylowa, a w szczególnosci grupe 0-acylo-/D/-serylowa, w której grupa acylowa odpowiada wzorowi Ri-CO- gdzie Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, a reszta w polozeniu 5 sta¬ nowi grupe Ihl-norwalilowa.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe cyklosporyny o wzorze 1, w którym X oznacza gru- *pe -MeBmt- lub -lJhyuwodoro-MeBmt- Y ozna¬ cza grupe -aAbu,t -Ala-, -Thr-, -Val-, lub -Nva-, Z oznacza -Val- lub -Nva-, a Q oznacza grupe o wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru, rod¬ nik alkilowy o l^l atomach wegla lub rodnik fe- 4 nylowy a R2 oznacza atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy.We wzorze 1 Q oznacza korzystnie grupe O-acy- lo-/D/-serylowa lub 0-acylo-/D/-treonylowa, gdzie 5 grupa acylowa odpowiada wzorowi Ri-CO-, w któ¬ rym Ri ma znaczenie wyzej podane; Y oznacza korzystnie -aAbu-, -Thr-, -Val- lub -Nva-.Jedna grupe cyklosporyn tworza zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym Y oznacza grupe -aAbu- lub -Nva-, Z oznacza -Val- a R« oznacza wodór.Inna grupe cyklosporyn tworza zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym Y oznacza -aAbu- lub -Nva-, Z oznacza -Nva-, R oznacza atom wodoru lub rod- 15 nik alkilowy o 1—4 atomach wegla a R2 oznacza wodór.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania cyklo¬ sporyn o wzorze 1 polega na tym, ze acyluje sie cyklosporyne o wzorze 3, w którym X, Y i Z maja 20 wyzej podane znaczenie, a W oznacza grupe o 'wzorze 4, w którym Rg ma wyzej podane znacze¬ nie, droga wprowadzania w polozenie fJ grupy Ri^CO-, w której Ri ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie ewentualnie otrzymana cyklosporyne, 25 a której reszta aminokwasu w polozeniu 1 stanowi -MeBmt, a reszta w polozeniu 8 stanowi grupe /D/-acyloksy-a-aminokwasu, np. grupe /D/-f3-acylo- ksy-a-aminokwasu redukuje sie, otrzymujac od¬ powiednia cyklosporyne, w której reszta w polo- 30 zeniu 1 stanowi -dwuwodóro-MeBmt, np. redukuje sie otrzymana cyklosporyne o wzorze 1, w którym X oznacza -MeBmt, otrzymujac odpowiednia cy¬ klosporyne, w której X oznacza -dwuwodoro- -MeBmt. 35 Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic me¬ todami znanymi dla acylowania grup hydroksylo¬ wych, np. droga reakcji z korzystniej dwoma równowaznikami, albo gdy X= -Thr, z jednym równowaznikiem odpowiedniego halogenku acylo- 40 wego, np. halogenku (Ci-5)-alkanoilu lub benzoilu, albo odpowiedniego bezwodnika, albo w przypadku formylowania przez reakcje, np. z bezwodnikiem kwasu octowego — kwasu mrówkowego, w tempe¬ raturze np. okolo —(10 do 50°C. Reakcje prowadzi 45 sie w warunkach bezwodnych, korzystnie w roz¬ puszczalniku obojetnym w warunkach reakcji, jak chlorek metylenu, w obecnosci srodka kondensu- jacego, jak 4-dwumetyloamino^pirydyna. W tych warunkach acylowanie przy grupie hydroksylowej 50 reszty aminokwasu w polozeniu 8 nastepuje wczes¬ niej niz przy grupie hydroksylowej reszty amino¬ kwasu w polozeniu 1.Ewentualna nastepna redukcje mozna prowadzic w sposób znany dla redukcji naturalnych cyklo- 55 sporyn do odpowiednich dwuwodorocyklosporyn, na przyklad droga katalitycznego uwodornienia, np. wedlug brytyjskiego opisu patentowego nr 1.567.201.Uwodornianie prowadzi sie korzystnie w ,zakresie obojetnym, w temperaturze okolo 20—30°C pod cis- 60 nieniem atmosferycznym lub lekko podwyzszonym.Jako katalizatory uwodorniania stosuje sie np. tle¬ nek platyny lub katalizatory palladowe, np. pallad osadzony na weglu. Uwodornianie mozna np. pro¬ wadzic w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach 65 reakcji, takim jak octan etylu albo w nizszym ali-147 169 6 fatycznym alkanolu, takim jak metanol lub izo- propanol.Cyklosporyny z reszta |3-hydroksy-a-aminokwasu w... polozeniu 8, zwlaszcza [/D/Ser]8-cyklosporyny i [dwuwodoro-MeBmt]1-[/D/Ser]8-cyklosporyny, któ- 5 re nadaja sie jako produkty wyjsciowe w sposobie a), znane sa np. z europejskiego opisu patentowe¬ go nr 56782, gdzie opisano równiez ich wytwarza¬ nie. Inne niz nadajace sie jako produkty' wyjscio¬ we w wariancie a) cyklosporyny z grupa hydro- 10 ksy-a-aminokwasu w pozycji 8 mozna wytwarzac analogicznie albo wedlug opisanych w europejskim opisie patentowym nr 34567 (na który powoluje sie opis 56782) ogólnych sposobów totalnej syntezy cyklosporyny. is Cyklosporyny, w których reszta aminokwasu w polozeniu 8 stanowi reszte /D/-acyloksy-a-amino- kwasu, jak wyzej opisano, wykazuja aktywnosc farmakologiczna. Wykazuja one w doswiadczeniach na zwierzetach, zwlaszcza dzialanie obnizajace od- 20 pornosc, hamujace stany zapalne i dzialanie prze¬ ciw pasozytom, jak to wynika np. z testu (stymula- cyjnego limfocytów wedlug Janossy i inni (Clin.Exp. Immunol., 9, 483 (1971) i 10, 625 (1972) w ste¬ zeniach 0,001^10,0 lig/ml, z testu na artretyzm 25 z adjuwantem wedlug Pearson i inni (Arther Rheum. 2, 440 (1959)) w dawkach 10—30 mg/kg/ /dziennie per os i z testu przeciwmalarycznego we¬ dlug L. Rane (Chemotherapie and Drug Resistance in Malaria, wydawnictwo W. Peters, Academic 30 Press, Nowy Jork, 1970) w dawkach 25—100 mg/kg/ /dziennie podskórnie.Ze wzgledu na swe dzialanie obnizajace odpornosc cyklosporyny te mozna stosowac do zapobiegania i leczenia stanów i schorzen wymagajacych obni- 35 zenie odpornosci. Tak wiec nowe cyklosporyny mo¬ ga znalezc zastosowanie przy obnizaniu prolifera¬ cji limfocytów i immunocytów, np. w leczeniu autoimmunoschorzen, do zmniejszania odrzutu tka¬ nek w transplantacjach, np. w przypadku trans- 40 plantacji skóry, pluc, serca, pluco-serca, szpiku kostnego, nerek, sledziony i rogówki. Jako auto- immunoschorzenia, przy których cyklosporyny te moga znalezc zastosowanie, wymienia sie takie, dla których proponowane bylo lub stosowane leczenie 45 cyklosporyna A, takie jak np. aplastyczna anemia, „puire red celi anaemia", idiopatyczna trombocyto- penia, systemiczny Lupus arythematodes, Poly- chondritia, sklerodermia, granulomatosis , Wegenera,. chroniczne aktywne zapalenie watroby, Mysethe- 50 nia gravis, luszczyca, zespól Steven-Johnson, idio¬ patyczna Siprue, choroba Crohna, ciezkie oftalmo- patie, sarkoidozy, stwardnienie rozsiane, marskosc pierwotna, pierwotna mlodziencza cukrzyca,. Uve- itis posterior, fibroza pluc i Psoriasis Arthritis. 55 Ze wzgledu na swe dzialanie hamujace stany za¬ palne cyklosporyny otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac do leczenia stanów za¬ palnych, zwlaszcza stanów zapalnych o etiologii obejmujacej autoimmuno-komponent, np. do lecze- 60 nia artretyzmu i schorzen reumatycznych, takich jak Arthritis chronica progrediens.Ze wzgledu na swe dzialanie przeciw pasozytom cyklosporyny otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku moga znalezc zastosowanie jako leki prze- 65 ciw pasozytom, np. do leczenia infekcji pasozytni¬ czych róznego typu, zwlaszcza w przypadku in¬ fekcji pierwotniakami, jak równiez przywrami i nicieniami. Jako typy infekcji pasozytniczych, w których cyklosporyny te moga znalezc zastosowanie wymienia sie takie, dla których w literaturze pro¬ ponuje sie leczenie cyklosporynami, np. Schisto- mosomiasis, Filariasis, Leishmania, Coccidioidomy- cosis, a zwlaszcza malaria.Dla wyzej podanych wskazan dawka dzienna wy¬ nosi okolo 75—5000, korzystnie okolo 2000, zwlasz¬ cza okolo 1500 mg. Przy stosowaniu dawki jed¬ nostkowej, np. do podawania doustnego, nadaje sie dawka ' okolo 25—2500, korzystnie okolo 1000, zwlaszcza okolo 800 mg cyklosporyny w mieszani¬ nie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcienczalni¬ kiem lub nosnikiem.Cyklosporyny otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac sposobem konwencjo¬ nalnym, zwlaszcza zgodnie z metodami przyjetymi przy podawaniu cyklosporyny A, korzystnie me¬ toda dozylnej infuzji, np. w przypadku organo- tranaplantacji, jak równiez w przypadku wystepo¬ wania zaburzen zoladkowo-jelitowych, które mo¬ glyby pogorszyc absorpcje, albo doustnie, np. w postaci roztworu.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wyna¬ lazek.Przyklad I. Synteza [(0-acetylo)-/D/Ser]8-cy- klosporyny [wzór 1: X = MeBmt-, Y = aAbu-, Z = -Val-, Q = -0-acetylo-/D/Ser-] 20 mg 4-dwumetyloaminopirydyny dodaje sie do 47 mg [/D/Ser]8-cyklosporyny (wytworzonej zgod¬ nie z metoda wedlug przykladu 1 lub 3 wyzej omówionego europejskiego opisu patentowego 'nr 56782) rozpuszczonej w 3 ml chlorku metylenu.Nastepnie dodaje sie 6,1 mg swiezo destylowanego chlorku acetylu w 1 ml chlorku metylenu i mie¬ sza sie otrzymana mieszanine reakcyjna w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine rozciencza sie 50 ml chlorku metylenu i wytrzasa z 30 ml-wody. Faze organiczna oddziela sie, suszy nad siarczanem sodu, saczy i odparowuje. Pozosta^ losc saczy sie przez 60 g zelu krzemionkowego (0,062—0,20 mg), stosujac chlorek metylenu/S^/t metanolu jako eluent i zbiera frakcje 25 ml. Zwia¬ zek tytulowy uzyskuje sie z frakcji 4—8 za po¬ moca chromatografii cienkowarstwowej z zastoso¬ waniem z CHCla/5% metanolu jako fazy nosnej. )[a]D20 = -202° (c = 0,92 w CHC13) Przy k l a d II. Analogicznie do przykladu I, wychodzac z odpowiednich nie acylowanych cyklo- sporyn, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 2.1. [0^benzoilo-/D/Ser]8-cyiklosporyna [wzór 1: X = MeBmt-, Y = -aAbu-, Z =-Val-, Q - -benzo^ ilo-/D/Ser-]: [a]D20¦ = —220° (c = 1,0 w.CHCl,}; . 2.2. [O-acetylo-yDAThrl^cyklosporyna [wzór 1: X = -MeBmt-, Y = -aAbu- Z = -Val-, Q = ^O- acetylo-TD/^Ser-]: .Md20 = —219° (c= 1,0 w CHClj); . 2.3. [NVa]2-[0-acetylo-/D^Ser]8-cyklo?l,poryna [wzór 1: X = MeBmt-, Y = -NVa-, Z = -Val-, Q- -0-acetylo-/D/^Ser-]; - * [a]D80 = -^40° (c = l,0 w CHCls)-233 (c = 0,8( w147 169 7 8 X = -MeBirfU, Y = -Nva-, Z =-Nva-, W = -fDJ /Ser-]: [a]D20 = —217° (c = 1,0 w CHC13); 3.6. [Tor]*-[/D/Ser]8-cyklosporyna [wzór 3: X - =-MeBmt-, Y =-Thr-, Z =-Val-, W =-/D/Ser-]; 5 [a]Df0=—258° (c = 0,39 w CHC13) —178° (c - 0,40 w CHaOH): temperatura topnienia 147—152°C.Przyklad IV. Synteza [dwuwodoro-MeBmt] *- -[0-acetylo-/D/Ser]8-cyklosporyny [wzór l: X = = -dwuwodoro-MeBmt-, Y —*-aAbu- Z = -Val-, o q p* -O-acetylo-ZD/Ser-] 54 mg [(0-acetylo)-/D/Ser8]-cyklosporyny w lOrnl etanolu uwodornia sie w obecnosci 10 mg palladu osadzonego na weglu zwierzecym (10%) w tempe¬ raturze pokojowej i 'pod normalnym cisnieniem. 5 Po uplywie 20 godzin otrzymany roztwór saczy sie przez cienka warstwe loju i odparowuje etanol w prózni. Po dalszym suszeniu w wysokiej prózni otrzymuje 'Sie zwiazek tytulowy.Przyklad V. Nastepujace zwiazki, które moz- 10 na stosowac jako material wyjsciowy do wytwarza¬ nia zwiazków 2.8 do 2.10 mozna wytwarzac z cy- klosporyn podanych w przykladzie III, postepujac analogicznie do przykladu IV. 5.1. [dwuwodoro-MeBmt]4-[Nva]2-[/D/Ser ]8-cyklo- 15 sporyna [wzór 3: X =) dwuwodoro-MeBmt-, Y — =-Nva-, Z fi -Val-, W = n/D/Ser-] — wytworzona z produktu wedlug przykladu 3.2: i[a]D*° = —251° (c=*l,23 w CHCI3) —179° (c = l,16 w CH8OH); temperatura topnienia 155—157°C. 10 5.2. i[dwuwodoro-MeBmt]MVal]2-[/D/Ser]8-cyklo- sporyna [wzór 3: X = dwuwodoro-MeBmt-, Y = = -Val-, Z = -Val-, W = -/Di/Ser-] — wytworzona z produktu wedlug przykladu 3.3: [a]DM = —224° (c = 1,0 w CHCI3). *5 5.3. [dwuwodór0-MeBmt]1-[Thr]2- [/D/Ser]8-cyklo- sporyna [wzór 3: X — -dwuwodoro-MeBmt-, Y = = -Thr-, Z = -Val-, W = -/D/Ser-] — wytworzona z produktu wedlug przykladu 3.6: [a]DM = —262° (c = 0,73 w CHCI3) —173° (c = 0,79 w CH,OH): 10 temperatura topnienia 156—158°C.CHC18)-177° (c = 0,76 w CH3OH); temperatura top¬ nienia 143—147°C. 2.4. [Val]f-[O-acetyl0-i/D/Ser]8-cyk!losiporyna [wzór 1: X = MeBmt-, Y =-Val-, Q =-O-acetylo- -/D/nSeH: [alo10 = —219° (c = 0,9 w CHC18); 2.5. [NVa]5-[0-acetylo-/D/Ser]8-cyklosporyna [wzór 1: X = -MeBmt-, Y = -Abu-, Z = -Nva-, Q = -O-acetylo-ZD/Ser-]: [a]DM = —215° (c = 1,0 w CHCI3); 2.6. [Nva]MNva]MO-acetylo-/D/Ser]8-cyklospory- na [wzór 1: X = -MeBmt- Y = -Nva-, Z = -Nva-, Q = -0-acetylo-/D/Ser-]: Md" = —196,9° (e = 1,0 w CHCI3); 2.7. IThr]2-[O-acetylo-/I/Ser]8-cykl0S(poryna [wzór 1: X = ^MeBmt-, Y = -Thr-, Z = -Val-, Q = -O-acetylo-ZD/Ser-]: [a]DM = _251° (c = 0,86 w CHC13)-174° (c = 0,81 w CH|OH); temperatura topnienia 143—146°C. 2.8. [dwuwodoro-MeBmt]1-[Nva]2H[0-acetylo-/D/ /Ser]8-cyklosporyna [wzór .1: X = dwuwodoro- MeBmt-, Y = -Nva-, Z = -Val-, Q = -O-acetylo- -/D/Ser-]; temperatura topnienia 139—141°C; [a]D2e = -225° (c = 0,88 w CHC13) —163° {c = 0,76 w CHaOH); 2.9. [dwuwodoro-MeBmt] *- [Val]2-[O-acetylo-/D/ /Ser]8-cyklosporyna {wzór 1: X = -dwuwodoro- -MeBmt-, Y = -Val-, Z = -Val-, Q = -0-acetylo-/D/ /Ser-]: '[a]D20 = -210° (c = 0,85 w CHC13); 2.10. [dwuwodoro-MeBmt]1-[Thr]2^[0-acetylo-/D/ /Ser]8-cyklosporyna [wzór 1: X = -dwuwodoro- -MeBmt-, Y = -Thr-, Z - -Val- Q- -O-acetylo- -/D/Ser-]: *x]D*°, ='—241° (c = 1,0 w CHC1,) —162° (c = 1,0 w CH3OH); temperatura topnienia 148— ^150^C.^Material wyjsciowy wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: P r z k l a d III. Nastepujace zwiazki wyjsciowe stosowane do wytwarzania zwiazków 2.2—2.7 otrzy- nuje sie analogicznie do znanej [/D/Ser]8-cytklospo- ryny. Wytwarzanie tej ostatniej opisane jest w przykladzie i europejskiego opisu patentowego 56782 z podstawieniem odpowiednich reszt w po¬ lozeniu 2 i/lub 5 i/lub 8 w sekwencji podanej w schemacie w przykladzie la wyzej wymienionego opisu patentowego. 3.1. [/D/Thr]8-cyklosporyna [wzór 3: X = -MeBmt-, Y = -aAbu-, Z = -Val-, W = -/D/Thtr-]; Md2* = —248,7° (c- 1,0 w CHCla); 3.2. [Nva]M/D/Serp-eyklosporyna [wzór 3: X = = -MeBmt-, Y = -Nva-, Z- -Val-, W =¦ -/D/Ser-]; temperatura topnienia 150—153°C; [a]D20 *- —262° (c = 0,71 w CHCI3) —191° (c = 0,73 w CH,OH); 3.3. [Val]2-[/D/Ser]8-cyklosporyna [wzór 3: X = =* -MeBmt-, Y- lVa [alD^^-2570 (c-1,0 w CHC13) -255° (c = 0,45 w CHCla) —189° (c = 0,42 w CH3OH): temperatura topnienia 136—140°C. 3.4. [Nva]5-[/D/Ser]8-cyklosiporyna [wzór 3: X = =-MeBmt-, Y =-aAbu-, Z = -Nva-, W =-/D/Ser]; [a]D2o = ^212° '(c =». 1,0 w CHCI3); 3.5. [Nva]2-[Nva]3H[yi)/Ser]8-c5^klo»poryna [wzór 3: Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych cyklosporyn o wzo¬ rze 1, w którym X oznacza -MeBmt- lub -dwu¬ wodoro-MeBmt-; Y oznacza . -aAbu-, -Ala-, -Thr-, -Val- lub -Nva-, Z oznacza -Val- lub -iNva-, a Q oznacza grupe o wzorze 2, w którym Ri oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach we¬ gla lub rodnik fenylowy, a R2 oznacza atom wodo¬ ru lub rodnik metylowy, znamienny tym, ze acy¬ luje sie cyklosporyne o wzorze 3, w którym X oznacza -MeBmt- lub -dwuwodoro-MeBmt-, Y oznacza -aAbu-, -Ala-, -Thr-, -Val- lub -Nva-, Z oznacza -Val-, lub -Nva-, a W oznacza grupe o wzorze 4, w którym R2 oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, wprowadzajac w polozenie p grupe Ri-CO-, w której Ri oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy, a nastepnie ewentualnie otrzymana cy¬ klosporyne o wzorze 1, w której X oznacza -MeBmt- redukuje sie, otrzymujac cyklosporyne, w której X oznacza grupe -dwuwodoro-MeBmt-. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55147 169 MeDmt ^Abu-Sar-MeLeu-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVqt 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 WZÓR A CH, CH, HO (R) CH \ /\ CH (R) CH3 -N—CH— CO- I (S) CH3 WZÓR B •X-Y-Sar-McLeu-Z-MeLeu-Ala-a-MeLeu-MeLeu-McVal- 123456 789 10 11 Wzór 1 R< ^-CO-O-CHin) 1 I -NH-CH-CO- (D) Wzór 2 rX-Y-Sar-MeLeu-Z-MeLeu-Ala-W-MeLeu-MeLeu-MeVal n 123 456 769 10 11 Wzór 3 HO- CH I -NH-CH-CO- Wzór U PL