Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych tetrazolilowych pochodnych feny¬ lometoksybenzenu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2, i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe Ci - C4 -alkilowa, atom chlorowca lub grupe o wzorze R4 - CO, w którym R4 oznacza grupe Ci - Ca - alkilowa, R5 i Re sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe Ci - C4 - alkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, R7 oznacza grupe Ci - C4 - alkenylowa ewentualnie podstawiona grupa fenylowa lub podstawiona grupe fenylowa, p oznacza zero lub 1, a Z oznacza grupe 1H - tetrazolilowa - 5, a takze soli tych zwiazków.Zwiazki o wzorze 1 sa farmakologicznie czynne jako antagonisci leukotrienów.Okreslenie "grupa Ci - C4 - alkilowa" dotyczy prostolancuchowych lub rozgalezionych rodników weglowodorowych, to jest grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej,izobutylowej i III - rz. butylowej. Okreslenie "atom chlorowca" dotyczy szczególnie atomów chloru, bromu lub fluoru.Okreslenie "ewentualnie podstawiona grupa fenylowa" dotyczy np. niepodstawionej grupy fenylowej lub grupy fenylowej zawierajacej 1 - 3 podstawniki, takie jak grupa hydroksylowa, atom chlorowca, grupa nitrowa, grupa Ci - C4 -alkilowa lub grupa Ci - C4 -chlorowcoalkilowa. Okreslenie "grupa Ci - C4 -alkilenowa" dotyczyprostolancuchowych lub rozgalezionych grup o 1 - 4 atomach wegla, takichjak - CH2-, -CH/CH3A -C/CH3/2-, -C/CH3//C2H5/-,-CH/ C3H7A, CH2-CH2, -CH/CW- CH2-, -CH/CH3/- CH/CH3/-, CH/C2H5/-CH2-, CH/CH3-CH2-CH2- i -CH2- CH/CH2/ - CH2 -. Grupy alkilenowe podstawione grupa fenylowa lub podstawiona grupa fenylowa to powyzsze grupy alkilenowe, w którychjeden lub wieksza liczba atomów wodoru zostala zastapiona grupa fenylowa lubpodstawiona grupa fenylowa o wyzej podanym znaczeniu.Korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku tworza zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R7 oznacza grupe o wzorze - /CH2/ n -, w którym n oznacza 1,2 lub 3, a R5 i Re oznaczaja atomy wodoru . Najkorzystniej R1 oznacza grupe o wzorze CH3 - CO -, R2 oznacza grupe hydroksylowa, a R3 oznacza grupe propylowa.2 143 372 Korzystnymi zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wynalazku sa: 1 -{2-hydroksy-3-propylo-4-[4-/lH-tetrazol-5-ilometylo/fenylometoksy]fenylo } etanon, 1 - /2 - hydroksy - 3 - propylo -4-{4-[3-/lH- tetrazolilo - 5/propylo ] fenylometoksy } fenylo/etanon, 1 - {2 - hydroksy - 3 - propylo -4-[2-/lH- tetrazol - 5 - ilotiometylo/fenylometoksy ]fenylo} etanon, l-{2-hydroksy-3-propylo^[3VlH^^ j <. lV2-hydroksy-3-propylo^{4-[2VlH-tetrazol-541otio/-etylo]fenylometoksy}fenylo/etanon, 1 - /2- hydroksy - 3 - propylo-4-{4-[3-/lH- tetrazol - 5 - ilotio/ - propylo ] fenylometoksy} fenylo/^etanon.? ; Najkorzystniejszymi zwiazkami o wzorze 1 sa 1 - /2 - hydroksy - 3 - propylo -4-{4-[3- /1H -tetrazol - 5 - ilo/propylo ] fenylometoksy} fenylo/etanon i 1 - /2 - hydroksy - 3 - propylo -4-{4-[2 -/1H - tetrazol - 5 - Uotio/etylo ] fenylometoksy } fenylo/etanon.Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 polega na tym, ze zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe cyjanowa, poddaje sie reakcji ze zródlem jonów azydko- wych, korzystnie w obecnosci zródla jonów amonowych. Korzystnie reakcje prowadzi sie z uzyciem azydku metalu alkalicznego, takiego jak azydek sodowy, w obecnosci halogenku amono¬ wego, takiego jak chlorek amonowy.Reakcje te mozna prowadzic w obecnosci obojetnego rozpu¬ szczalnika. Gdyp we wzorze 1 oznacza 1, reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze 60- 90°C, z uzyciem dioksanu jako rozpuszczalnika. Gdy p we wzorze 1 oznacza zero, reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze 80 - 100°C, stosujac jako rozpuszczalnik dwumetyloformamid /DMF/.Do odpowiednich soli zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku naleza np. sole zasad mineralnych, takich jak wodorotlenki metali alkalicznych, zwlaszcza sole potasowe lub sodowe, oraz wodorotlenki metali ziem alkalicznych, zwlaszcza sole wapniowe, a takze sole zasad organicznych, takich jak aminy.Korzystnymisolami zwiazków o wzorze 1 sa sole farmakologiczniedopuszczalne,jakkolwiek inne sole sa równiez objete zakresem wynalazkujako zwiazki sluzace do wytwarzania, oczyszczania lub charakteryzowania farmakologicznie czynnych zwiazków o wzorze 1.Korzystny wariant realizacji sposobu wedlug wynalazku, z wlaczeniem reakcji wytwarzania zwiazków wyjsciowych, ilustruje schemat, na którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.Nowe zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe cyjanowa,to jest zwiazki wyjsciowe stosowane wsposobie wedlug wynalazku mozna wytworzyc poddajac zwiazek o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, R2, Ra, Rs, Re i R7 maja wyzej podane znaczenie, reakcji z cyjankiem lub tiocyjania- nem metalu alkalicznego, w rozpuszczalniku organicznym, w temperaturze 0 - 80°C. Korzystnie i reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej, stosujac dwumetylosulfotlenek /DMSO/ jako rozpuszczalnik.Zwiazki o wzorze 3 mozna wytwarzac poddajac zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2 i Ra maja wyzej podane znaczenie, reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R5, Rei R7 maja wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalnikuorganicznym i w obecnosci zasady, w temperatu¬ rze 40 - 120°C. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest keton metylowoetylowy /MEK/ lub keton metylowoizobutylowy /MIBK/.Nalezy wziac pod uwage, ze zwiazki o wzorze 1 moga zawierac jeden lub wieksza liczbe asymetrycznych atomów wegla. Takwiec, gdy R5 i Re sa róznymi grupami, atom wegla, do którego sa przylaczone, bedzie wykazywal czynnosc optyczna. Podobnie, podstawnik R7 moze zawierac jeden lub wiecej asymetrycznych atomów wegla, co zwieksza lliczbe mozliwych enancjomerów i diastereoizomerów, których mieszaniny mozna rozdzielac znanymi sposobami.Jak wspomniano powyzej, zwiazki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe 1H - tetrazolilowa -5 sa farmakologicznie czynnejako antagonisci leukotrienów. Czynnoscte wykazano w tescie in vitro z jelitem kretym swinki morskiej przy stezeniu od lO^rg do 50/jg. Test ten zrealizowano metoda Schilda, Brit. J. Pharm., 2, 197 - 206 /1974/, przy czym dla zwiazków opisanych w zamieszczonych143 372 3 dalej przykladach wartosci IC50 wobec LTD4 wynosily ponizej 10~5 mola. Ponadto czynnosc antagonizujaca leukotrieny wykazano w tescie in vivo na plucach swinki morskiej /metoda Austena i Drazena, J. Clin. Invest. 53: 1679 -1685 /1974/, przy dawkach dozylnych od 0,05 fig do 5,0 mg/kg oraz w zmodyfikowanym tescie "Herxheimer" przy dawkach 25 - 200 mg/kg. Podstawa testu "Herxheimer"jest alergiczny skurczoskrzela wywolany u swinki morskiej, bardzo przypomi¬ najacy atak astmy u czlowieka. Mediatory powodujace skurcz oskrzela sa bardzo podobne do wydzielanych przez uczulona tkanke pluca ludzkiego narazonego na dzialanie antygenu. W zmo¬ dyfikowanym tescie, w którym badano zwiazki o wzorze 1, zwierzetom podawano najpierw antagoniste histaminy, tojest mepyramine, w dawce dootrzewnowej 0,5 mg/kg, na 30 minut przed próba. Modyfikacja ta pozwala na zamaskowanie dzialania histaminy i lepsze ujawnienie dzialania leukotrienów.Takwiec zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nadaja sie do zastosowan terapeu¬ tycznych w leczeniu chorób, których wystepowanie wiaze sie z dzialaniem leukotrienów. Naleza do nich reakcje uczuleniowe ukladu oddechowego, w przypadku których leukotrieny uwazane sa za powodujace skurczoskrzeli, np. uczuleniowe reakcje pluc, takie jak astma wywolana czynnikami zewnetrznymi i astma wywolana wdychaniem pylów przemyslowych /pluco farmera i pluco golebiarza, a takze inne schorzenia zapaleniowe, np. zwiazane z takimi ostrymi lub przewleklymi chorobami jak uczuleniowe choroby skóry, wyprysk atopowy i wyprysk ektopowy, luszczyca, nadwrazliwosc kontaktowa i obrzek Quinckego, zapalenie oskrzeli, zwlóknienie torbielowate i goraczka reumatyczna.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac w postaci wolnych kwasów lub farmakologicznie dopu¬ szczalnych soli, róznymi drogami, np. doustnie, doodbytniczo, droga inhalacji, miejscowo lub pozajelitowo /przykladowo przez iniekcje/, korzystnie jako srodki farmakologiczne. Srodki takie sporzadza sie znanymi sposobami i zwykle zawieraja one co najmniejjedna substancje czynna wraz z farmakologicznie dopuszczalnym rozcienczalnikiem lub nosnikiem. Substancje czynna na ogól miesza sie z nosnikiem lub rozciencza nosnikiem i/lub zamyka w nosniku, którym moze byc np. kapsulka, saszetka, papierek lub inny pojemnik. Gdy nosnik sluzy jako rozpuszczalnik, moze byc on staly, pólstaly lub ciekly i dzialacjako podloze, zaróbka lub srodowisko dla substancji czynnej.Takwiec srodki farmakologiczne moga miec postac tabletek, tabletek podjezykowych, saszetek, oplatków, eliksirów, zawiesin, aerozoli /jako substancji stalych lub w plynnym osrodku/, masci zawierajacych np. do 10% wagowych substancji czynnych, miekkich i twardych kapsulek zelaty¬ nowych, czopków, roztworów lub zawiesin do iniekcji lub jalowo pakowanych proszków. Do podawania przez inhalacje sluza aerozole, rozpylacze i odparowywacze.Przykladami odpowiednich nosników sa laktoza, dekstroza, sacharoza, sorbit, mannit, skro¬ bie, guma arabska, fosforan wapniowy, alginiany, zywica tragakantowa, zelatyna, syrop, metyloce¬ luloza, hydroksybenzoesan metylu lub propylu, talk, stearynian magnezu i olej mineralny. Srod¬ kom farmakologicznym mozna nadawac postac preparatów do szybkiego, opóznionego lub ciaglego uwalniania substancji czynnej po podaniu preparatu pacjentowi.Substancje czynne, to jest zwiazki o wzorze 1, dzialaja skutecznie w szerokim zakresie dawek, przy czym dawka dzienna wynosi zwykle 0,5 - 300 mg/kg, a czesciej 5 - 100 mg/kg. Oczywiscie podawana ilosc leku zalezy od decyzji lekarza, podjetej po rozwazeniu takich czynnikówjak stan pacjenta, wybór zwiazku i drogi podawania, itd., tak wiec wyzej podana dawka nie stanowi zadnego ograniczenia.Ponizsze przyklady I - IV ilustruja wytwarzanie zwiazków wyjsciowych, zas przyklady V i VI ilustruja sposób wedlug wynalazku. Skrót "t.t" oznacza temperature topnienia.PrzykladI.l-[2- Hydroksy - 3 - propylo - 4 - /4 - bromometylofenylometoksy/ fenylo ] etanon.Do roztworu 10,0 g / 0,051 mola/ 1 - /2,4 - dwuhydroksy - 3 - propylofenylo/ etanonu w 100 ml bezwodnego MEK dodaje sie 27g/5 równowazników molowych/ bezwodnego weglanu sodo¬ wego i 0,5 g jodku potasowego.Do powstalej zawiesiny dodaje sie w trakcie mieszania 13,5 g /0,051 mola/a,a' - dwubromo - p -ksylenu i calosc ogrzewa ostroznie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin. Ochlodzona zawiesine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszcza w wodzie i ekstrahuje dwukrotnie dwuchlorometanem. Ekstrakt organiczny przemywa sie4 143 372 dwukrotnie wodnym roztworemNaOH, a potem woda, suszy nad MgS04, przesacza i odparowuje do sucha podzmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zólta substancje stala. Substancje stala miesza sie z 200 ml eteru w ciagu 1 godziny i przesacza w celu usuniecia wszelkich dwupodstawionych zwiazkówstanowiacych zanieczyszczenia. Przesacz odparowuje siepod zmniejszonymcisnieniem, otrzymujac zólta substancje stala, która chromatografuje sie na kolumnie U30 Sorbisil,stosujac dwuchlorometan jako eluent. Otrzymana biala, stala substancje rekrystalizuje sie z etanolu, uzyskujac zwiazek tytulowy o t.t. 98-99°C.Przyklad II.l-{2-Hydroksy-3-propylo-4-[4-/2-bromoetylo/fenylometoksy]fenylo} etanon.Do roztworu 10,0g /0,051 mola/1 -/2,4 -dwuhydroksy - 3 -propylofenylo/etanonu w 100 ml bezwodnego MEK dodaje sie 27 g /S równowaznikówmolowych/ bezwodnego weglanu sodowego i 0,5 g jodku sodowego. Do poddawanej mieszaniu zawiesiny dodaje sie 14,2 g /0,0S1 mola/ bromku 4 - /2 - bromoetylo/ fenylometylu i zawiesine ogrzewa sie ostroznie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Ochlodzona zawiesine odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, pozostalosc roztwarza w wodzie i ekstrahuje dwukrotnie dwuchlorometanem, a ekstrakt organiczny przemywa NaOH i woda, suszy nad MgS04, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zólty olej. Olej chromatografuje sie na kolumnie U30 Sorbisil, stosujac dwuchlorometan jako eluent. Otrzymany bladozólty olej krystalizuje podczas stania. Wytraca sie krystaliczny bialy staly produkt, z którego po rekrystalizacji z etanolu otrzy¬ muje sie zwiazek tytulowy o t.t. 66 - 70°C.W podobnysposób wytwarza sie z odpowiednich zwiazków wyjsciowychwymienione ponizej zwiazki, rekrystalizowane w ostatnim etapie obróbki z etanolu. 1 - [2- hydroksy- 3 -propylo- 4 -/2-bromometylofenylometoksy /fenylo] etanon o t.t. 137 -139°C, 1 - [ 2 - hydroksy - 3 - propylo - 4 - /3 - bromometylofenylometoksy/ - fenylo ] etanon o t.t. 135 -13ó°C, 1 - {2- hydroksy - 3 - propylo-4-[4-/3- bromofenylo/ fenylometoksy ] fenylo} etanon o t.t. 66-68°C.Przyklad III. 1 - [ 2 - Hydroksy - 3 - propylo - 4 - /4 - cyjanometylofenylometoksy/ fenylo ] etanon.W 60 ml bezwodnego DMSO rozpuszcza sie 7,2 g /0,02 mola/1 - [ 2- hydroksy - 3 - propylo -4 - /4 - bromoetylofenylometoksy /fenylo ] etanonu i 2,5 g /0,04 mola/ cyjanku potasowego i roztwór miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Roztwór wlewa sie do poddawanej mieszaniu wody i przesacza otrzymujac substancje stala kremowej barwy, która suszy sie w temperaturze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie tytulowy produkt w postaci bladokremowych krysztalów o t.t. 75 - 76°C.W podobny sposób z odpowiednich zwiazków wyjsciowych wytwarza sie nizej wymienione zwiazki, które po rekrystalizacji z etanolu topnieja w podanej temperaturze. 1 - [ 2 - hydroksy - 3 -propylo - 4 - /3 - cyjanometylofenylometoksy/ - fenylo ] etanon o t.t. 114 -116°C, 1 - [ 2 - hydroksy - 3 - propylo - 4 - /2 - cyjanometylofenylometoksy/ - fenylo ] etanon o t.t. 157 -159°C, 1 - {2 -hydroksy - 3 - propylo-4-[4-/2- cyjanoetylo /fenylometoksy ] fenylo} etanon o t.t. 120 - 123°C oraz 1 - {2 - hydroksy - 3 -propylo-4-[4-/3- cyjanopropylo/fenylometoksy ] fenylo} etanon o t.t. 37-38°C.Przyklad IV.l-[2- Hydroksy - 3 - propylo -4 - /4- tiocyjanometylofenylometoksy/ fenylo ] etanon.W 60 ml DMSO rozpuszcza sie 6,4 g /0,017 mola/ 1 - [ 2 - hydroksy - 3 - propylo -4-/4 -bromometylofenylometoksy/ fenylo ] etanonu i 3,3 g /0,034 mola/ tiocyjanianu potasowego i roztwór miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 4 godzin. Roztwór wlewa sie do wody, miesza i przesacza, otrzymujac biala substancje stala, która suszy sie w temperaturze 60°C pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci bialych krysztalów o t.t. 110-111°C.143 372 5 W podobny sposób z odpowiednich zwiazków wyjsciowych wytwarza sie nizej wymienione zwiazki topniejace po rekrystalizacji z etanolu w podanej temperaturze. 1 - [ 2 - hydroksy - 3 - propylo - 4 - /3 - tiocyjanometylofenylo /fenoksy/fenylo ] etanonu o t.t. 87 - 88°C, 1 - [ 2 - hydroksy- 3 -propylo - 4 - /2 - tiocyjanometylofenylometoksy /fenylo ] etanon o t.t. 118 - 120°C, 1 - {2 - hydroksy - 3 - propylo - 4 - [ 4 - /2 - tiocyjanoetylo /fenylometoksy ] fenylo} etanon o t.t. 87 - 89°C 1 - {2 - hydroksy - 3 - propylo -4-[4-/3- tiocyjanopropylo/ fenylometoksy ] fenylo} etanon oraz 1 - {2 - hydroksy - 3 - propylo-4-[4-/3- tiocyjanopropylo/ fenylometoksy] fenylo} etanon o t.t. 53 - 55°C.Przyklad V.l - { 2 - Hydroksy - 3 - propylo - 4 - [ 4 - /1H - tetrazol - 5 - ilometylo/ fenylometoksy ] fenylo } etanon.W 70 ml bezwodnego DMSO, zawierajacego 3,42 g /0,052 mola/ azydku sodowego i 1,4 g /0,026 mola/ chlorku amonowego, rozpuszcza sie 4,25 g /0,013/1 - [ 2 - hydroksy - 3 - propylo - 4 -/4 - cyjanometylofenylometoksy/ fenylo ] etanonu. Powstala zawiesine ogrzewa sie w ciagu 20 godzin w temperaturze 100°C, prowadzac mieszanie i stosujac kapilarna chlodnice powietrzna.Ochlodzona zawiesine wlewa sie do wody poddawanej mieszaniu, zakwasza i przesacza, otrzymu¬ jac bladobrazowa substancje stala. Substancje stala roztwarza sie w 2n NaOH, przemywa chloro¬ formem i zakwasza stezonym kwasem solnym w trakcie chlodzenia i mieszania. Po przesaczeniu uzyskuje sie bladobrazowy staly produkt, po którego rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci bezowych krysztalów o t.t. 184 - 187°C.W podobny sposób wytwarza sie nizej wymienione zwiazki, które po rekrystalizacji z meta¬ nolu topnieja w podanej temperaturze. 1 - {2 - hydroksy - 3 - propylo -4-[2-/lH- tetrazol - 5 - ilometylo/ - fenylometoksy ] fenylo} etanon o t.t. 202 - 204°C, 1 - {2 - hydroksy - 3 - propylo - 4 - [ 3 - /1H - tetrazol - 5 - ilometylo/ fenylometoksy ] fenylo} etanon o t.t. 170 - 173°C, 1 - /2 - hydroksy - 3 - propylo -4-{4-[2- /1H - tetrazol - 5 - ilo/ etylo ] fenylometoksy } fenylo/etanon o t.t. 202 - 204°C oraz 1 -/ 2 - hydroksy - 3 - propylo -4-{4-[3- /1H - tetrazol - 5 - ilo/ - propylo ] fenylometoksy} fenylo/etanon o t.t. 136 - 138°C.Przyklad VI.l-{2- Hydroksy- 3 - propylo -4-[4-/lH- tetrazol - 5 - ilotiometylo/fenylo- metoksy ] fenylo } etanon.W 100 ml mieszaniny /80:20/ dioksanu i wody, zawierajacej 4,4 g /0,068 mola/ azydku sodowego i 1,8 g /0,034 mola/ chlorku amonowego, rozpuszcza sie 6,0 g /0,017 mola/ 1 - [ 2 -hydroksy - 3 - propylo - 4 - / 4 - tiocyjanometylofenylometoksy /fenylo ] etanonu i powstaly roztwór ogrzewa w temperaturze 89°C w ciagu 18 godzin, chlodzi i wlewa do wody. Powstaly roztwór zakwasza sie stezonym kwasem solnym, przesacza i przemywa woda , otrzymujac biala substancje stala. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie tytulowyzwiazek w postaci krysztalów kremowej barwy o t.t. 160 - 161°C.Podobnie wytwarza sie nizej wymienione zwiazki, które po rekrystalizacji z metanolu topnieja w podanej temperaturze. 1 - {2 - hydroksy - 3 -propylo-4-[2-/lH- tetrazol - 5 - ilotiometylo/ fenylometoksy ] fenylo} etanon o t.t. 174 - 176°C, 1 - {2 - hydroksy - 3 - propylo-4-[3-/lH- tetrazol - 5 - ilotiometylo/ fenylometoksy ] fenylo} etanon o t:t. 146 - 148°C, 1 - /2 - hydroksy - 3 - propylo -4-{4-[2- /1H - tetrazol - 5 - ilotio/etylo ] fenylometoksy} fenylo/etanon o t.t. 165 - 168°C oraz 1 - /2 - hydroksy - 3 - propylo-4-{4-[3-/lH- tetrazol - 5 - ilotio/propylo ] fenylometoksy} fenylo/etanon o t.t. 119 - 121°C. a6 143 372 Zastrzezenia patentowe 1.Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenylometoksybenzenu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2 i R3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe hydroksylowa, grupe Ci - C4 - alkilowa, atom chlorowca lub grupe o wzorze R4 - CO, w którym R4 oznacza grupe Ci - C4 - alkilowa, R5 i R6 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe Ci - C4 - alkilowa lub ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, R7 oznacza grupe Ci - C4 - alkenylowa ewentualnie podstawiona grupe fenylowa lub podstawiona grupa fenylowa, p oznacza zero lub 1, a Z oznacza grupe 1H - tetrazolilowa - 5, a takze soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R3, R5, R6, R7 i p maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe cyjanowa, poddaje sie reakcji ze zródlem jonów azydkowych, korzystnie w obecnosci zródla jonów amonowych. 2.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie azydek metalu alkalicznego w obecnosci halogenku amonowego. 3.Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym p oznacza 1, przy czym reakcje prowadzi sie w dioksanie, w temperaturze 60 - 90°C. 4.Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 1, w którym p oznacza zero, przy czym reakcje prowadzi sie w dwumetyloformamidzie, w temperaturze 80 -100°C.143 372 Ri L R7-Sp-z 6 Wzórl R2x R R I ^ FI R7-Sp-Z Wzór 2 R' o-c- Wzór3 / \\ R7-Br Br- R Wzór 4 6 R7-Br143 372 RL Ri R R5 Wfr 03H + Br-C^J Re NaptyNaj , Keto/; metytoHoetyiony//\ Br R3 Rs „ o-c^7 Re (CH2) fr Br 1 \= Rz KSCN'-° \ KCN DMSO X DMSO R3R5 (CH^CN (CH2)nCN Rw R^/^O-C 39°C Re incn NaN^/ NH£t 1 ^ N-N R3 R5 (CH^s/^ Re RL_/R3 R5JPH2' R, O-C- ^"7^ Schemat Re NaN3/NHp DMF N-N H Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL