Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania pochodnych kwasu 6 - monobromopenicy- lanowego majacych rozmaite zastosowanie jako inhibitory /Maktamazy lub jako zwiazki przejs¬ ciowe w syntezie dalszych, uzytecznych zwiazkówfi - laktamowych.Podobne odbromowanie prowadzono dotychczas przyuzyciu wodorków trójalkilo- lub trój- arylocyny.Na przyklad, w europejskim zgloszeniu patentowym nr 0013617 opisano konwersje 6-fi - bromopenicylanianu benzylu w penicylanianbenzylu przez dzialanie wodorkiem trójbutylocyny i azabisizobutylonitrylem, we wrzacym pod chlodnica zwrotna benzenie, konwersje róznych estrów 6,6-dibromopenicylanianowych w odpowiedni 6-j3-bromopenicylanian z tymi samymi reagentami, konwersje 1,1 - dwutlenku 6,6 - dibromopenicylanianu benzylu w mieszanine 6 - a i 6 -fi - bromopenicylanianów benzylu z tym samym reagentem i konwersje 6,6 - dibromopenicylanianów benzylu lub piwaloiloksymetylu w mieszanine odpowiednich 6 a i 6 -fi - bromoestrów, przy uzyciu wodorku trójfenylocyny, w miejsce wodorku trójbutylocyny.To samo europejskie zgloszenie patentowe opisuje uzycie metololitu w temperaturze -78°C, a nastepnie zamrozenie kwasem octowym,w celu przeprowadzenia niskowydajnej konwersji 6,6 -dibromopenicylanianu piwaloiloksymetylu w odpowiedni 6-fi- bromoester.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 180 506 opisuje sie katalityczne uwodornienie kwasu 6,6 - dibromopenicylanowego nad katalizatorem Pd/C w celu otrzymania mieszaniny kwasu 6 - ai 6-fi - bromopenicylanowego. Clayton wJ. Chem. Soc. /OZ,str. 2123-2127 /1969/ opisuje uwodornienie 6,6 - dibromopenicylanianu metylu nad Pd/CaCo3 w celu otrzyma¬ nia 6 - fi - bromopenicylanianu metylu i penicylanianu metylu i uwodornienie kwasu 6,6 - dibromopenicylanowego nad takim samym katalizatorem w celu otrzymania kwasu peni- cylanowego.Zgloszenie patentowe Wielkiej Brytanii nr 2 051 046 opisuje konwersje soli kwasu 6,6 - dibromopenicylanowego w kwas 6-/J-bromopenicylanowy i 6,6-dibromopenicylanianu piwaloilo¬ ksymetylu w 6-fi- bromopenicylanian piwaloiloksymetylu z uzyciem NaBH4 lub NaCNBHajako reagenta.2 143 370 Sposób wedlug wynalazku wytwarzania pochodnych kwasu 6 - monobromopenicylanowego o wzorze 1, w którym n oznacza 0,1 lub 2, a R8 oznacza atom wodoru, grupe benzylowa, piwaloilo- ksymetylowa polega na traktowaniu dibromozwiazku o wzorze 2, w którym n i R8 maja wyzej podane znaczenie, 1 równowaznikiem molowym soli wodorosiarczynowej, w obojetnym wobec reakcji rozpuszczalniku wodnym , w temperaturze 0 - 100°C.Korzystnym zakresem temperatur, zwlaszczajezeli R8 oznaczaulegajaca hydrolizie grupe estrowa, takajak benzylowa,jest 0 - 40°C. W nizszym zakresie temperatury,w celu podwyzszenia szybkosci reakcji mozna uzyc nadmiaru wodo- rosiarczynu, bez znaczacej straty drugiego atomu bromu.Charakter kationu zwiazanego z anionem wodorosiarczynowym nie ma krytycznego znacze¬ niadla sposobu wedlug wynalazku,jednak metal alkaliczny, zwlaszcza sód,jest zwykle korzystny. i ¦¦* Z wylaczeniem przypadku, gdy we wzorze 1R8 oznacza grupe estrowa, która ulega hydrolizie w warunkach fizjologicznych, korzystne jest prowadzenie procesu wedlug wynalazku w obecnosci lagodnie zasadoWej substancji buforujacej. Szczególnie dobrze nadaje sie do tego celu 1-3 równowazników molowych wodoroweglanu sodu.Przykladami estrów, które ulegaja hydrolizie w warunkach fizjologicznych sa estry, czesto okreslane mianem "prekursorów leków". Estry takie sa obecnie tak dobrze znane i popularne w dziedzinie wytworzenia penicylin, jak dopuszczalne farmakologicznie sole. Takieestry sa zwykle uzywane do poprawiania przyswajalnosci doustnej, ale w kazdym przypadku sa latwo hydrolizo- wane in vivo do macierzystego kwasu. Korzystnagrupa tworzaca esterjest grupa piwaloiloksyme- tylowa.Zwykle grupy ochronne grupy karboksylowej usuwalne w drodze hydrogenolizy sa równiez bardzo rozpowszechnione w dziedzinie penicyliny. W tym przypadku, korzystnymi przykladami takich grup jest grupa benzylowa.Uzywane w tekscie wyrazenie "rozpuszczalnik obojetny wobec reakcji" oznacza rozpuszczal¬ nik, który nie oddzialywuje wzajemnie z substancjami wyjsciowymi, reagentami, zwiazkami przejs¬ ciowymi lub produktami, w sposób w znaczacym stopniu obnizajacy wydajnosc wytwarzanego produktu. Woda dobrze sie nadaje do prowadzenia procesu, korzystnie w polaczeniu ze stosun¬ kowo niskowrzacym, mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem organicznym, takimjak tetrahyd- rofuran.Najwazniejszym zastosowaniem zwiazków o wzorze 1 jest uzycie ich jako zwiazków przejs¬ ciowych w syntezie inhibitorów fi - laktamazy o wzorze 3 i o wzorze 4, w których to wzorach R oznacza grupe /Ci -Ca / alkilowa lub grupe benzylowa, a R1 oznacza atom wodoru lub zwykla grupe tworzacaester, ulegajaca hydrolizie wwarunkach fizjologicznych, dopuszczalnych farmako¬ logicznie, kationowych soli tych zwiazków, jezeli R1 we wzorach 3 i 4 oznacza atom wodoru i ich dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli addycyjnych.Sposób wedlug wynalazku realizuje sie latwo wedlug zasad omówionych szczególowo w ponizszych przykladach.Zwiazki wyjsciowepotrzebne do omawianego procesu sa albo zwiazkami znanymi/z których wiele opisano w cytowanych wyzej odnosnikach/, albo zwiazkamiwytwarzanymi wedlug szczegó¬ lowych sposobów, zilustrowanych w przykladach i szczególowo opisanych ponizej.Jak wspomniano, zwiazki inhibitujace fi - laktamaze, o wzorach 3 i 4 wytwarza sie dogodnie droga syntezy z odbromowanych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku. Na przy¬ klad, w zwiazkach o wzorze 1, jezeli R8 we wzorze jest w postaci kwasu /lub soli/, to grupa te przeksztalca sie w grupe estrowa zdolna do hydrogenolizy lub do hydrolizy, w kazdym przypadku stosujac sposoby dobrze znane w dziedzinie penicylin /patrz na przyklad opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 234 579,4 287 181 i 4 348 264/. Ponadto, te zwiazki o wzorze 1, w którym n oznacza 1 albo O, utlenia sie co najmniej 1 lub 2 równowaznikami nadkwasu /korzystnie kwasu m - chloronadbenzoesowego/, w obojetnym wobec reakcjirozpuszczalniku,takimjakoctan etylu, wtemperaturze 0- 50°C. Otrzymanyzwiazek o wzorze 1, w którym R8 oznaczagrupe estrowa zdolna do hydrogenolizy lubhydrolizy, a n oznacza2,przeksztalca sie nastepnie wtemperaturze od -50 do -100°C, w rozpuszczalnikueterowym /takim jak THF/eter/, dzialaniem prostego reagenta Grignarda, takiego jak CH3MgBr, w reagent 6 - a - Grignarda o wzorze 5, w którym R5 oznacza grupeestrowa zdolna do hydrolizylub hydrogenolizy, która okreslono wyzej w odniesieniu do R8.143 370 3 Bez wyodrebniania, reagent Grignarda o wzorze S poddaje sie reakcji z O - alkilo - lub O -benzyloksymem formaldehydu w obecnosci BF3 w celu otrzymania zwiazków o wzorze 6, w którym R i R5 maja wyzej podane znaczenie. Jesli R5 oznacza zdolnydo hydrolizy ester, to zwiazki o wzorze 6 odpowiadaja zwiazkom o wzorze 3, w którym R1 oznacza odpowiednia, zdolna do hydrolizy grupe estrowa. Tezwiazki o wzorze 6, w którym R5 oznacza zdolna do hydrolizy grupe estrowa, mozna ewentualnie hydrolizowac w lagodnie zasadowym srodowiskuwodnym do zwiaz¬ ków o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru. Jednak,jezeli R ma inne znaczenie niz grupa benzylowa, to korzystne jest wytwarzanie zwiazków o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru, droga katalizowanej metalem szlachetnym hydrogenolizy o wzorze 6, w którym R5 oznacza grupe estrowa zdolna do hydrogenolizy.Alternatywnie, reagenty Grignarda o wzorze 5 reaguja in situ z N - /acetoksymetylo/ karba- minianem benzylu w obecnosci drugiego równowaznika CHsMgBr, dajac zwiazek o wzorze 7, w którym R5 ma wyzej podane znaczenie. Jezeli R5 oznacza grupe zdolna do hydrogenolizy, to katalizowana metalem szlachetnym hydrogenoliza zwiazku o wzorze 7 daje zwiazki o wzorze 4, w którym R1 oznacza atom wodoru. Jezeli R5 oznacza grupe ulegajaca hydrolizie /korzystnie odporna na hydrogenolize/,to otrzymuje sie zwiazki o wzorze 4, w którym R1 oznacza grupe estrowa ulegajaca hydrolizie in vivo.Zwiazki o wzorze 4 otrzymuje sie równiez droga katalizowanego niklem Rane/a uwodornie¬ nia zwiazków o wzorze 6 lub o wzorze 3. Jezeli R oznacza atom wodoru lub R5, oznacza grupe ulegajaca hydrogenolizie w substracie, to R1 oznacza atom wodoru w produkcie. Jezeli'R5 oznacza grupe ulegajaca hydrolizie /korzystnie bez sklonnosci do hydrogenolizy/, to R1 pozbstaje jako grupa ulegajaca hydrolizie in vivo w produkcie.Powyzszy mieszany produkt o wzorze 8 wytworzony w omawianym procesie /ptzed lub po katalizowanej metalem szlachetnym lub niklem Rane/a hydrogenolizie, jezeli R6 oznacza grape estrowa/, latwo przeksztalca sie w pojedyncze 6 - a epimery o wzorze 3 i o wzorze 4, w których to wzorach R1 oznacza atom wodoru, przed dzialaniem 1,5 - diazabicyklo [4,3,0,] non - 5 - enu.Sposób wedlug wynalazku ilustruja nastepujace przyklady. O ile nie podano inaczej, to wszystkie czynnosci bylyprzeprowadzane w temperaturze otoczenia. Wszystkie roztwory suszono bezwodnym Na2S04. Wszystkie rozpuszczalniki odparowywano pod próznia. Wszystkie widma pnmr /magnetycznego rezonansu protonowego, okreslano przy 60 MHz. Uzywane w tescie skróty DMF,TEA,THF i DMSO oznaczaja odpowiednio N,N - dimetyloformamid, trietyloamine, tetrahydrofuran i dimetylosulfotlenek.Przyklad 1.1,1- Dwutlenek kwasu 6 a - bromopenicylanowego.Do 1,1- dwutlenku kwasu 6,6 - dibromopenicylanowego /l 17,3 g, 0,3 mola/ mieszanego w mieszaninie H2O /600 ml/ i octanu etylu /400 ml/dodano w porcjach NaHC03 /75,6 g, 0,9 mola/, a nastepnie NaHSOa /37,5 g, 0,36 mola/. Po mieszaniu przez 1 godzine wartosc pH obnizono z 3,7 do 1,3 stezonym HC1.Warstwe wodna oddzielono i ekstrahowano 1x400 ml swiezego octanu etylu. Polaczone warstwy organiczne ponownie przemyto solanka, wysuszono i odparowano, otrzymujac tytulowy produkt w postaci ciala stalego; 72 g/76,7%/, temperatura topnienia 136- 137°C,pnmr/D2O-NaHCO3/0: 1,48 /s,CH3/, 1,62/s, CH3/, 4,28 /s, C, 3-H/, 5,12 /d, J = 1,7, C. 6-H/.Przyklad II. 1,1- Dwutlenek 6 - abromopenicylanianubenzylu. Dotytulowegoproduktu z poprzedniego przykladu /24,3 g, 0,0779 mola/ w 75 ml DMF dodanoTEA /7,87 g,0,0779 mola/i bromek benzylu /l3,32 g, 0,0779 mola/. Calosc mieszano 16 godzin, wylano do 250 ml H2O i ekstrahowano 2x200 ml octanu etylu. Polaczone warstwy organiczne przemyto nasyconym NaHCOa, H20 i solanka, wysuszono, odparowano do suchosci i pozostalosc krystalizowano z mieszaniny octan etylu /heksan: 28,8 g /92%/, temperatura topnienia 72-74°C, pnmr /CDCI3/6: /ppm/: 1,27 /s,CH3/, 1,53 /s,CH3/, 4,63 /s,C.3H/, 4,8 AU = 1,7, C.6-H/, 5,27 /d,J = 1,7, C.5-H/, 5,3/ d,CH2/, 7,5/s9CctW.Przyklad III.6 - a - Bromopenicylanian etylu. Do roztworu 6,6 - dibromopenicylanianu etylu /3,87 g, 0,01mola/ w THF /50 ml/ dodano H2O /50 ml/, NaHCOa /1.68 g 0,02 mola/ i NaHSI3/l ,04 g, 0,01 mola/. Calosc mieszano 20 godzin, a nastepnie rozcienczono, 100 ml octanu4 143 370 etylu. Warstwe organiczna oddzielono przemyto H2O, a nastepnie solanka, wysuszono i odparo¬ wano otrzymujac tytulowy produkt w postaci ciala stalego: 2,5 g, pnmr /CDCla/TMS/tf/ppm/:- 1,30 /3H,t/, 1,49/3H, s/, 1,62/ 3H, s/, 4,23/2H, q/, 4,51/lH,s/, 4,78 /lH,d,J = 1,5Hz/, 5,38/ lH,d,J = 1,5 Hz/.Przyklad TV.1,1 - Dwutlenek 6 - a - bromopenicylanianu piwaloiloksymetylu. 1,1- Dwutlenek 6,6 - dibromopenicylanianu piwaloiloksymetylu /505 mg, 1 mola/ i Na HSO3 /208 mg, 2 mola/ polaczono w 15 ml mieszaniny THF :H20 w stosunku 2:1. Po uplywie 1 godziny usunieto przez odparowanieTHF i wodna pozostalosc ekstrahowano CH2CI2. Wyciag suszono i odparowano otrzymujac tytulowy produkt, 300 mg, pnmr: piki identyczne do podanych dla produktu z przykladu VII, ale wykazujace zanieczyszczenie zwiazkiem wyjsciowym. Zanieczy¬ szczenia mozna uniknac przez wydluzenie czasu reakcji do okolo 4-6 godzin.Przyklad V.l,l - Dwutlenek 6 - a - bromopenicylanianu benzylu.Do tytulowego produktu z przykladu I /24,3 g, 0,0779 mola/ w 75 ml DMF dodano TEA /7,7 g, 0,0779 mola/i bromek benzylu /13,52g, 0,0779 mola/. Calosc mieszano 16godzin, wylano do 250 ml H2O i ekstrahowano 2x200 ml octanu etylu. Polaczone warstwy organiczne przemyto nasyco¬ nym NaHCOa, H20 i solanka, wysuszono odparowano do sucha, a pozostalosc krystalizowano z mieszaniny octan etylu/heksan, 28,8 g /92%/, temperatura topnienia 72-74 °C, pnmr - /CDCVtf/ppm/:l,27/s, CH3/, 1,53/s, CH3/, 4,53/s,C#3H/, 4,8/dJ = 1,7,C.6-H/, 5,27 AU = C.5-H/, 5,3 /d, CH2/, 7,5 /s, CeHs/.Przyklad VI.1,1-Dwutlenek 6,6 - dibromopenicylanianu benzylu.W sposób podany w poprzednimprzykladzie 1,1-dwutlenek kwasu 6,6- dibromopenicylanowego /39,2 g/ przeksztalcono w tytulowy produkt, 37 g /77%/, temperatura topnienia /surowy/ 134-136°C, /rekrystalizowany 146-148°C, pnmr /CDCU/6/ppm/: 1,27 /s,CH3/, 1,55/s, CH3/, 4,62/s, C.3-H/, 5,13/s. C.5-H/, 5,3/d,CH2/, 7,46 /s, C6H5/.Przyklad VII. 1,1 - Dwutlenek 6 - a - bromopenicylanianu piwaloiloksymetylu. 1,1 - Dwutlenek kwasu 6 - a - bromopenicylanowego /30 g, 0,096 mola/ rozpuszczono w DMF /100 ml/. Dodano trietyloamine /9,68 g, 0,096 mola/ i piwalonian chlorometylu /14,57 g, 0,096 mola/, calosc mieszano 1 dzien, nastepnie rozcienczono 400 ml H2O i 140 ml octanu etylu. pH obnizono z 3,4 do 1,5 rozcienczonym HC1. Warstwe wodna ekstrahowano 2x140 ml swiezego octanu etylu. Warstwy organicznepolaczono, przemyto 1x100 ml nasyconego roztworu NaHC03, 1x100 ml H2O i 1x100 ml solanki i odparowano. Pozostalyolej roztarto z heksanem, rozpuszczono w CH2CI2 i ponownie odparowano otrzymujac tytulowy produkt w postaci ciala stalego: 10,5g, temperatura topnienia 94 - 97°C,pnmr /CDCU/TMS/tf/ppm/: /s, 9H/, 1,45/s, 3H/, 1,62/s, 3H/, 4,57/s, 1H/, 4,85/d, 1H,J = 1,7 Hz/, 5,3/ d, 1H, J = 1,7 Hz/, 6,0/q, 2H/.Przyklad VIII. 1,1- Dwutlenek 6,6 - dibromopenicylanianu piwaloiloksymetylu.Wsposób opisany wpoprzednim przykladzie 1,1- dwutlenek kwasu 6,6 - dibromopenicylanowego /98 g, 0,025 mola/ przeksztalcono w tytulowy produkt. Produkt wyodrebniony poczatkowo, oczyszczano dalej chromatograficznie na zelu krzemionkowym stosujac jako eluent mieszanine heksan: octan etylu w stosunku 9:1. Tytulowy produkt otrzymano w postaci gumy, która po odstaniu przeksztalca sie w cialo stale, 25 g, pnmr /CDCb/TMD/tf/ppm/: 1,23/ s, 9H/, 1,43/s, 3H/, 1,6/s, 3H/, 4,63/s, 1H/, 5,13/ s, 1H/, 5,93/q, 2H/.Zastrzezenia patentowe 1.Sposób wytwarzania pochodnych kwasu 6 - monobromopenicylanowego o wzorze 1, w którym n oznacza 0,1 lub 2, a R8 oznacza atom wodoru, grupe benzylowa lub piwaloiloksymety- lowa, ziamiewiy tym, ze dibromozwiazek o wzorze 2, w którym n i Re maja wyzej podane znaczenie,traktujesie 1 równowaznikiem molowym soli wodorosiarczynowej, w obojetnym wobec reakcji rozpuszczalniku wodnym, w temperaturze 0 - 100°C. 2.Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Re oznacza atom wodoru lub grupe benzylowa, a n ma znaczeniepodanewzastrz. 1, traktuje sie wodorosiarczynem sodu, w obecnosci 1-3 równowazników wodoroweglanu sodu, w temperaturze 0-40°C143 37« (0)n C00R8 Ncór 1 Br Br (0)n fHTcH3 o N Wz&2 tOOR8 ROWCH, H '¦\ O2 s m ''/I cr^ '*coor1 Oa HzNCH^S^H O' R Wzór 4 3 COOR'143370 BrMg "-/, H 0 S N 02 HjfCH3 'tflOR5 Wzór 5 oz RONHCH 0^N Vni COORs I/Yz0r6 CeHgOCONHCH^Jr O r 02 s N H3 'COOR5 /YzOrz7 O RONHCH^-m—i^HCH 13 'COOR6 If/zór 8 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz Cena 220 zl PL PL PL PL PL PL PL