Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloetanoloaminy, wykazujacych dzialanie pobudzajace receptory adrenergiczne fi*.Wiadomo, ze pewne pochodne fenyloetanoloaminy wywieraja dzialanie pobudzajace lub blokujace receptory adrenergiczne/3 . Na przyklad w brytyjskim opisie patentowym nr 1 200 886 opisano grupe pochodnych fenyloetanoloaminy o ogólnym wzorze 1, w którym, miedzy innymi, X1 oznacza grupe hydroksyalkilowa, R1 i R^ oznaczaja atomy wodoru, a R, oznacza prosta lub roz¬ galeziona grupe C.|-C6alkilowa, aralkilowa lub aryloksyalkilowa. Jednym ze zwiazków z tej grupy, który znalazl zastosowanie kliniczne, jest salbutamol-/ U -III-rz.-butyloaminometylo/- #J 1 J 3 -4-hydroksy-m-ksylilo-00 , *• ^-diol, a wiec zwiazek o wzorze 1, w którym X1 oznacza grupe -CH20H, R^ i R2 oznaczaja atomy wodoru, a R, oznacza III.rz.-butyl. Obecnie jest on szeroko stosowany w leczeniu takich chorób, jak astma oskrzelowa i chroniczne zapalenie oskrzeli.Skutecznosc stosowania salbutamolu wynika z typu jego dzialania, a szczególnie z jego mocy polaczonej z selektywnym dzialaniem pobudzajacym receptory adrenergiczne# ?.Wszystkie stosowane obecnie w praktyce klinicznej srodki pobudzajace receptory/3 wykazuja niekorzystna ceche, która stanowi stosunkowo krótki okres dzialania przy podawaniu ich droga inhalacji, Z tego wzgledu srodek pobudzajacy receptory^2 i charakteryzujacy sie przy tym stosunkowo dlugim okresem dzialania bylby bardzo cenny w leczeniu astmy oskrzelowej i innych chorób tego typu.Poszukujac nowych srodków pobudzajacych receptory fi i wykazujacych korzystne wlasci¬ wosci ohecnie odkryto nowa grupe pochodnych fenyloetanoloaminy, rózniacych sie budowa od gru¬ py zwiazków opisanych w brytyjskim opisie patentowym nr 1 200 886. Podczas prób nowe zwiazki wykazaly silne selektywne dzialanie pobudzajace receptory adrenergiczne/3 2 a ponadto charak¬ teryzowaly sie bardzo korzystnym typem dzialania* Wykazaly one dluzszy okres dzialania niz zwiazki znane z.brytyjskiego opisu patentowego nr 1 200 886.2 141 862 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne fenyloetanoloaminy o ogólnym wzorze 2, w którym m oznacza liczbe calkowita 2-8, n oznacza liczbe calkowita 1-7, przy czym suma ra + n wynosi*4-12, Ar oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami, takimi Jak atom chlorowca, grupa C^-C^-alkilowa lub C.-C^alkoksylowa, albo grupa alkilenodioksylowa o wzorze -O/CII^/ -0, w którym p oznacza liczbe 1 lub 2, R1 oznacza atom wodoru, R2 Oznacza atom wodoru lub grupe C-pC, alkilowa, jak równiez ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty, np. hydraty.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 maja jeden lub dwa asymetryczne atomy wegla, to jest atom wegla w ugrupowaniu -CH/OH/- i w przypadku, gdy R1 I R2 sa rózne, atom wegla, do którego te dwie grupy sa przylaczone.Sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie wszystkich enancjomerów, diastereoizome- rów i ich mieszanin, wlaczajac w to mieszaniny racemiczne. Korzystne sa zwiazki, w których atom wegla w ugrupowaniu -CH/OH/- wystepuje w konfiguracji R.We wzorze 2 lancuch -/CH2/m- oznacza np. -/CH2/3-, -/CH2/4-, -/CH2/5-, -/CH2/6- lub -/CH2/7-, a lancuch -/CH2/n- oznacza np. -/CH2/2-, -/C^/^-, -/CH2/4-, -/CH2/5- lub -/CH2/6-.Korzystnie liczba atomów wegla w obu lancuchach -/CHp/m- i /GHp/n- wynosi 6-12, np. 7, 8, 9 lub 10. Szczególnie korzystne sa zwiazki, w których suma m + n wynosi 7, 8 lub 9.Korzystne sa zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym ra wynosi 3 i n wynosi 6, lub m wy¬ nosi 4 i n wynosi 3, 4 lub 5, lub m y/ynosi 5 i n wynosi 2, 3, 4 lub 5, lub m wynosi 6 i n wynosi 2 lub 3.R oznacza np. grupe metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa. Korzystnie R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa.Korzystna grupe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia te zwiazki, » 1P 1 w których R i Rc oznaczaja atomy wodoru. W innej grupie korzystnych zwiazków R oznacza atom wodoru, a R oznacza grupe C^-C, alkilowa, zwlaszcza metylowa.Ugrupowanie o wzorze 3, wystepujace w zwiazkach o ogólnym wzorze 2 oznacza np. ugru¬ powanie -/CH2/40/CH2/4-, -/cn2/50/CH2/2-, -/CH2/50/CH2/3-, -/CH^O/CH^-, -CH/CH^/CH^O/CH^-, -CH/CH3//CH2/40/CH2/4-, -CH/CH3//CH2/50/CH2/3-, -/CH/CH3//CH2/50/CH2/4-, -C/CH3/2/CH2/50/CH2/2- lub ugrupowanie o wzorze -CHR /CH2/50/CH2/2-, w którym R1 oznacza grupe metylowa, etylowa lub propylowa.Przykladowe podstawniki, które moga wystepov/aó przy grupie fenylowej oznaczonej sym¬ bolem Ar to atom bromu, jodu i zwlaszcza chloru lub fluoru, albo grupa metylowa, etylowa, me- toksylowa lub etoksylowa. Na ogól Ar korzystnie oznacza niepodstawiona grupe fenylowa. W zwiazkach z innego powodu korzystnych Ar oznacza grupe fenylowa podstawiona Jednym podstawni¬ kiem, zwlaszcza atomem fluoru lub chloru badz grupa metoksylowa lub metylowa.Odpowiednie fizjologicznie dopuszczalne sole zwiazków o ogólnym wzorze 2 to sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fosforany, maleiniany, winiany, cytryniany, benzoesany, 4-metoksybenzoesany, 2- lub 4-hydroksybenzoesany, 4-chlorobenzoesany, p-toluenosulfoniany, metanosulfoniany, askorbiniany, salicylany, octany, furaarany, bursztyniany, mleczany, glutarany, glukoniany, trójkarballila¬ ny, hydroksynaftalenokarboksylany, np. 1-hydroksy- lub 3-hydroksy-2-naftalenokarboksylany, badz oleiniany. Zwiazki te moga ponadto tworzyc sole z odpowiednimi zasadami, np. sole metali alkalicznych /jak sól lub potas/ I metali ziem alkalicznych /jak wapn i magnez/.Szczególnie wazna grupe zwiazków, które wykazaly podczas prób korzystnie dlugi okres 1 P dzialania, stanowia te zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ir maja wyzej podane znacze¬ nie, m oznacza liczbe calkowita 3-6, n oznacza liczbe calkowita 2-6, a Ar oznacza grupe feny¬ lowa lub grupe fenylowa podstawiona grupa metoksylowa lub metylowa, badz korzystniej atomem fluoru lub chloru, jak równiez ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty, przy czym w kaz¬ dym przypadku sumaryczna liczba atomów wegla w lancuchach -/CH2/m- i - /cH2/n- wynosi 7-10, zwlaszcza 7, 8 lub 9«141 862 3 Korzystna grupe takich zwiazków o wzorze 2 stanowia te zwiazki, w których R i R2 oznaczaja atomy wodoru.Inna korzystna grupe tego typu zwiazków o wzorze 2 stanowia te, w których R oznacza atom wodoru, a R oznacza grupe metylowa.Kolejna grupe powyzszych zwiazków o wzorze 2 stanowia te zwiazki, w których R 'i R2 oznaczaja atomy wodoru, a Ar oznacza grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona grupa raetoksylowa lub, korzystniej, atomem fluoru lub chloru.Szczególnie korzystna grupe powyzszych zwiazków o wzorze 2 stanowia te zwiazki, p w których R^ oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, m oznacza liczbe 4 lub 5, n oznacza licz¬ be 2, 3 lub 4, a Ar oznacza grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona atomem chloru lub fluoru, badz grupa raetoksylowa lub metylowa oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.Szczególnie wazne zwiazki podano ponizej: 4-hydroksy-^ -/6-/4-fenylobutoksy/heksylo-aminometylg7-1,3-benzenodwumetanol i Jego fizjologicznie dopuszczalne sole, 4-hydroksy-^ . -/"6-/4-fenylopropoksy/heksylo-aminometylq7-1,3-belizenodwumetanol i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, 4-hydroksy-^ -^6-/2-fenyloetoksy/heksylo-aininometylo7-1,3-benzenodwurcetanol i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, 4-hydroksy-*<, -/5-/4-fenylobutoksy/pentylo-aminometylo7-113-benzenodwumetanol i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, 4-hydroksy-ot -/i-metylo-6/2-fenyloetoksy/-heksylo-aminómetylo7-113-benzenodwum etanol i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, 4-hydroksy-*i -/l-metylo-5-/3-fenylopropoksy/-pentylo-aminometylo/-.1f3-benzenodwu- metanol i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, 4-hydroksy-^ -/l-metylo-5/4-fenylobutoksy/-pentylo-aminometyloJ-1,3-benzenodv/umeta¬ nol i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, 4-hydroksy-«L -/l-etylo-6-/2-fenyloetoksy/-heksylo-aminometylq7-1,3-benzenodwumetanol i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, ** _^1 f1-dwumetylo-6-/2-fenyloetoksy/heksyloaminometylo7-4-hydroksy-1,3-benzenodwu- metanol i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, ot - f 6-/2-/4-fluorofenylo/etoksy7-1-metyloheksyloaminoraetylo ( -4-hydroksy-1,3-be¬ nzenodwumetanol i jego fizjologicznie dopuszczalne sole,; 4-hydroksy-^ - { 6-/%/4-metoksyfenylo/-propok3^-1-metyloheksyloaminometylo^--J ,3- benzenodwumetanol i jego fizjolgiocznie dopuszczalne sole, 4-hydroksy-b6 -/l-metylo-6-/4-fenylobutoksy/-heksyloaminometylq7-1,3-benzenodwumetanol i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, 4-hydroksy-ot -f 6-^2-/4-metylofenylo/etoksyY-heksyloaminometylo *\ -1,3-benzenodwurae- metanol i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, o^1- J 6-^-/3-chlorofenylo/etoks^/-hek9yloaminometylo 'l -4-hydroksy-1,3-benzenodwu- metanol i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, 4-hydroksy-*o - {6-^2-/4-metoksyfenylo/etoksy^-heksyloaminometylowi -1,3-benzenodwu¬ metanol i jego fizjologicznie dopuszczalne sole, ~i - 7 6-/3-/4-fluorofenylo/propoks^/heksyloaminometylo ^ -4-hydroksy-1 ,3-benzenodwu¬ metanol i jego fizjologicznie dopuszczalne sole.Sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloetanolotuniny opisano szczególowo ponizej. 1 P Symbole m, n, Ar, R i R^ maja wyzej podane znaczenie, o ile nie zaznaczono inaczej. Koncowym etapem procesu moze by<5 usuniecie grupy zabezpieczajacej. Odpowiednie grupy zabezpieczajace i sposoby ich usuwania opisano ponizej.Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych fenyloetanoloaminy o ogólnym wzorze 2 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli i solwatów polega na tym, ze amine o ogólnym wzorze 4» w którym R* oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca, taka jak grupa4 141 862 aralkilowa lub acylowa, R oznacza atom wodoru, R^ oznacza atom wodoru lub grupe zabezpie¬ czajaca, taka jak grupa aralkilowa lub tetrahydropiranylowa i R oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca, taka jak grupa aralkilowa lub tetrahydropiranyIowa, alkiluje sie srodkiem alkilujacym o ogólnym wzorze 5, w którym m, n, R i Ar maja wyzej podane znaczenie, a L ozna¬ cza grupe odszczepiajaca sie, taka jak atom chlorowca lub grupa weglowodorosulfonyloksylowa, wzglednie zwiazkiem o ogólnym waorze R2C0/CH2/m~0-/CH2/nAr, w którym R , m, n i Ar maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci srodka redukujacego, po czym usuwa sie ewentualnie obecne grupy zabezpieczajace i ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwiazek o wzorze 2 lub jego sól w jego fizjologicznie dopuszczalna sól lub solwat.Postepujac zgodnie z pierwszym wariantem sposobu, amine o wzorze 4, w którym R^ ozna¬ cza atom wodoru, alkiluje sie zwiazkiem o wzorze 5, w którym L oznacza grupe odszczepiajaca sie$, taka jak atom chlorowca, a zwlaszcza atom chloru, bromu lub jodu, albo grupe weglowodorosul- j fonyloksylowa, taka jak grupa metanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa. Alkilowa¬ nie korzystnie prowadzi sie w obecnosci odpowiedniego srodka wiazacego kwas, np. zasad nie¬ organicznych, takich jak weglan sodu lub potasu, zasad organicznych, takich jak trójetyloamina, dwuizopropyloetyloamina lub pirydyna badz tlenków alkilenu, takich jak tlenek etylenu lub tlenek propylenu. Reakcje dogodnie prowadzi sie w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl lub eter, np# tetranydrofuran lub dioksan, keton, np. butanon lub keton metyl owo-izobutylowy, podstawiony amid, np. dwumetyloformamid lub chlorowany weglowodór, np. chloroform, w tempera¬ turze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna.Postepujac zgodnie z drugim wariantem sposobu, amine o wzorze 4, w którym R^ oznacza atom wodoru lub grupe dajaca sie przeksztalcic w atom wodoru w warunkach reakcji, alkiluje sie zwiazkiem o wzorze R2CO/CH2/m-0/CH2/nAr w obecnosci srodka redukujacego.Przykladami odpowiedniej grupy R , dajacej sie przeksztalcic w atom wodoru, sa grupy arylometylowe, takie jak benzylowa, *L -metylobenzylowa i benzhydrylowa.Odpowiednie srodki redukujace - to wodór w obecnosci katalizatora metalicznego takiego jak platyna; 9 tlenek platyny, pallad, nikiel Raneya lub rod, na takim nosniku jak wegiel, w obecnosci alkoholu, np. etanolu lub estru, np. octanu etylu, lub eteru, np. tetrahydrofuranu, lub wody, uzytych jako rozpuszczalnik lub mieszanina rozpuszczalników do reakcji. Mozna sto¬ sowac np, mieszaniny jednego lub wiekszej liczby skladników w normalnych lub podwyzszonych warunkach temperatury i cisnienia, np. 20-100°C i 1013-10130 hPa.W przypadku gdy jeden lub obydwa podstawniki R? i R* oznaczaja atomy wodoruf jako srodka redukujacego mozna uzyc boroetanu lub wodorku metalu, takiego jak borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy lub wodorek litowo-glinowy. Wybór odpowiedniego rozpuszczalnika do reakcji prowadzonej w obecnosci srodków redukujacych zalezy od doboru uzytego wodorku i obejmuje alkohole, takie jak metanol lub etanol oraz etery, takie jak eter etylowy, eter Hl.rz.-butylo-metylowy lub tetrahydrofuran.Jezeli reakcji alkilowania poddaje sie zwiazek o wzorze 4, w którym R5 i R^ oznaczaja atomy wodoru, moze powstawac zwiazek posredni, którym jest imina o wzorze 6, w którym R i R^ maja znaczenie takie, jak we wzorze 4* Redukcja iminy w wyzej wymienionych warunkach i ewentualne usuniecie wszelkich grup zabezpieczajacych prowadzi do wytworzenia zwiazku o ogólnym wzorze 2« Jesli konieczne jest stosowanie zwiazku o wzorze 4 w postaci zabezpieczonej, to szcze¬ gólnie dogodnie stosuje sie wodór i katalizator metaliczny, jak wyzej podano dla grup zabezpie¬ czajacych R*f R^ i R f które mozna przeprowadzic w atom wodoru w warunkach redukujacych. Pozwala to uniknac oddzielnego etapu usuwania grup zabezpieczajacych. Odpowiednie grupy zabezpiecza¬ jace tego typu to np. grupa benzylowa, benzhydrylowa i ^ -metylobenzylowa.141 862 5 Gdy R , R lub R oznacza grupe zabezpieczajaca, to moze nia byc dowolna znana grupa zabezpieczajaca, np. opisana w "Protective Groups in Organie Chemistry", wyd. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973. Odpowiednie grupy zabezpieczajace grupe hydroksylowa, oznaczone jako R i R , to grupy aralkilowe, takie jak benzylowa, dwufenylometylowa lub trójfenylometylowa oraz tetrahydropiranylowa. Odpowiednie grupy zabezpieczajace grupe aminowa, oznaczone symbolem Br f to grupy aralkilowe, takie jak benzylowa, *c -metylobenzylowa, dwufenylometylowa lub trój¬ fenylometylowa oraz grupy acylowe takie, jak trójchloroace tylowa lub trój fluoroacety Iowa.Grupy zabezpieczajace usuwa sie znanymi sposobami, otrzymujac zwiazki o ogólnym wzo- rze 2. I tak np. gdy R , R i/albo R^ oznacza grupe aralkilowa, odszczepia sie ja droga hy- drogenolizy w obecnosci katalizatora metalicznego, np. palladu na weglu. Gdy R^ i/albo R oznacza grupe tetrahydropiranylowa, mozna ja odszczepió poprzez hydrolize w srodowisku kwasnym.Grupy acylowe oznaczone symbolem R5 usuwa sie droga hydrolizy, np. przy uzyciu zasady takiej, jak wodorotlenek sodowy, a taka grupe jak trójchloroacetylowa usuwa sie droga redukcji przy uzyciu np. cynku i kwasu octowego.Otrzymany sposobem wedlug wynalazku zwiazek o wzorze 2 moze miec postac soli, dogodnie soli fizjologicznie dopuszczalnej. Sole takie mozna przeprowadzac w odpowiadajace im wolne zasady znanymi sposobami.Fizjologicznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 2 wytwarza sie w reakcji zwiazku o wzorze 2 z odpowiednim kwasem lub zasada, w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, aceton, chloroform, octan etylu lub alkohol, np. metanol, etanol lub izo*- propanol.Sole fizjologicznie dopuszczalne wytwarza sie równiez z innych soli, takze z innych fizjologicznie dopuszczalnych soli zwiazków o wzorze 2, znanymi sposobami.Jezeli pozadane jest wytworzenie zwiazku o ogólnym wzorze 2 majacego jeden asyme¬ tryczny atom wegla w postaci specyficznego enancjomeru, to mieszanine enancjomerów odpowied¬ niego zwiazku o wzorze 2 rozdziela sie znanymi sposobami.I tak do wytwarzania soli z mieszanina enancjomerów zwiazku o wzorze 2 uzywa sie odpowiedniego, optycznie czynnego kwasu. Otrzymana mieszanine izomerycznych soli rozdziela sie, np. droga ksystalizacji frakcjonowanej, na sole diastereoizomeryczne, z których wyodrebnia sie zadany enancjomer zwiazku o wzorze 2 przeksztalcajac go w wolna zasade.Enancjomery zwiazku o wzorze 2 majacego jeden asymetryczny atom wegla ewentualnie wytwarza sie z odpowiednich, optycznie czynnych zwiazków posrednich, wyzej opisanym sposobem.Jezeli w zwiazku o wzorze 2 wystepuja dwa asymetryczne atomy wegla, wówczas jego specyficzne diastereoizomery lub enancjomery wytwarza sie z odpowiednich, asymetrycznych zwiazków wyjsciowych lub rozdziela sie mieszanine izomerów wyzej opisanymi sposobami.Ponizej opisano odpowiednie metody wytwarzania zwiazków wyjsciowych stosowanych w spo¬ sobie wedlug wynalazku. Symbole Ar, m, n, R , R , R , R^ i I maja wyzej podane znaczenie, o ile nie wskazano inaczej. "Hal" oznacza atom chlorowca. Potrzebny zwiazek z zabezpieczona grupa hydroksylowa i/lub aminowa wytwarza sie stosujac znane sposoby wprowadzania grup zabezpie¬ czajacych, np. opisane przez KcOmie /patrz wyzej/.Zwiazki o ogólnym wzorze 5 wytwarza sie w reakcji alkoholu o ogólnym wzorze Ar/CH0/ OH 1 1 z dwupodstawionym alkanem o ogólnym wzorze LCH0/CH0/L , w którym L ma znaczenie takie, jak L, i . l ^ m przy czym L i L moga byc jednakowe lub rózne. Reakcje prowadzi sie ewentualnie w rozpuszczal¬ niku, takim, jak tetrahydrofuran lub dwumetyloformamid, w zakresie temperatur az do tempera¬ tury wrzenia. W pierwszym etapie reakcji tworzy sie anion alkoholu o ogólnym wzorze Ar/CHp/nOH dodajac np. sód, wodorek sodowy lub silna zasade, taka jak wodorotlenek sodowy i katalizator przenoszenia miedzyfazowego, taki jak siarczan czterobutyloampniowy. Ewentualnie mozna dodac rozpuszczalnik, taki jak dwuchlorometan lub tetrahydrofuran.. Reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze pokojowej lub podwyzszonej.6 141 862 Zwiazki o ogólnych wzorach Ar/CH2/nOH 1 LCH2/CH2/mL albo sa zwiazkami znanymi, albo mozna je otrzymac sposobami analogicznymi do sposobów wytwarzania znanych zwiazków.Aldehydy o ogólnym wzorze R2CO/CH2/m-0/CH2/nAr, w którym R2 oznacza atom wodoru, wy¬ twarza sie utleniajac alkohol o ogólnym wzorze Ar/CH2/nO/CH2/mCH2OH srodkiem utleniajacym, takim Jak chloro chromian pirydyniowy, w rozpuszczalniku, takim Jak chlorowcowodór, np. dwu- chlorometan. Alkohole o wzorze Ar/CH2/nO/CHp/mCH2OH wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 5f np. droga reakcji z octanem sodowym, a nastepnie hydrolizy otrzymanego produktu przy uzyciu np. wodorotlenku sodowego.Ketony o wzorze R2C0/CH2/m-0-/CH2/mAR, w którym R2 oznacza grupe alkilowa, wytwarza sie poddajac reakcji kompleks Grignarda chlorowcopochodnej o wzorze Ar/CH2/m0/CH2/m-Hal, z ha¬ logenkiem acylowym o wzorze R2C0CL lub z bezwodnikiem o wzorze -/R2C0/20 w rozpuszczalniki^ ta¬ kim Jak eter, np. eter etylowy lub tetrahydrofuran. Chlorowcopochodne o wzorze Ar/CH2/ O/CH^-HaJ wytwarza sie alkikujac alkohol o wzorze Ar/CH2/nOH dwupodstawionym alkanem o wzorze L/CH^AJIal, Jak opisano powyzej przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 5. Zwiazki o wzorze L/CH2/mHal albo sa zwiazkami znanymi albo wytwarza sie Je sposobami analogicznymi do sposobów wytwarzania znanych zwiazków.Zwiazki o wzorze 4 albo sa zwiazkami znanymi, albo wytwarza sie Je sposobami analo¬ gicznymi do sposobów wytwarzania znanych zwiazków.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja selektywne dzialanie pobudzaja¬ ce receptory adrenergiczne£2, a ponadto charakteryzuja sie korzystnym typem dzialania. Dzia¬ lanie pobudzajace przedstawiono na przykladzie swinki morskiej. W trakcie badan stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku powoduja hamowanie skurczów wyizolowanej tcha¬ wicy, spowodowanych dzialaniem PGP2oi. W innych badaniach stwierdzono, ze przy podawaniu droga inhalacji lub doustnie zwiazki wytwarzine sposobem wedlug wynalazku hamuja skurcze oskrzelowe wywolane dzialaniem histaminy u przytomnych swinek morskich, w obu próbach zwiazki te wyka¬ zaly wyjatkowo dlugi okres dzialania. Selektywnosc dzialania zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku wykazano w próbach prowadzonych na szczurach i swinkach morskich. Przy sto¬ sowanych stezeniach rzedu tych, które powoduja hamowanie skurczów wyizolowanej tchawicy po¬ wodowanych dzialaniem PGF2«4 , zwiazki te wywieraly Jedynie niewielki lub zaden wplyw na wyizo¬ lowany, lewy przedsionek szczura lub svrf.nki morskiej /tkanka zawierajaca receptory adrener- giczne(i J. Ponadto stwierdzono, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku hamuja ana- filaktyczne uwalnianie czynników wzbudzajacych kurcze oraz czynników zapalnych z uczulonych tkanek ludzkich, np. z wycinków pluc.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w leczeniu chorób zwiazanych z odwracalna niedroznoscia dróg oddechowych, takich Jak astma i chroniczne zapalenie oskrzeli.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa ponadto uzyteczne w leczeniu przed¬ wczesnych porodów, depresji i niewydolnosci krazeniowej prawokomorowej, Jak równiez w leczeniu zapalnych i alergicznych chorób skórnych, luszczycy, postepujacych chorób skórnych, Jaskry oraz w leczeniu chorób, w których korzystne Jest obnizanie kwasowosci, zwlaszcza chorób wrzo- dowyoh przewodu pokarmowego i ukladu trawiennego.Dzialanie pobudzajace wywierane przez zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku na receptory adrenergicznej&2 okreslono badajac przygotowane wycinki tchawicy swinki morskiej.Pierscieniowe wycinki tchawicy umieszczono w aparacie do superfuzji i w sposób ciagly przepuszczano natleniony roztwór fizjologiczny Kreba, zawierajacy indometacyne /2f4 x 10 m/ i atropine /4 x 10 m/ o temperaturze 37°C, z szybkoscia przeplywu 2 ml/min. Zmiany napiecia w wycinkach mierzono tensometrem izometrycznym. Skurcz wycinków w czasie próby wywolywano do¬ datkiem prostaglandyny P2©i /2,9 x 10" m/ do plynu do superfuzji. Na poczatku kazdej próby okreslano 2 krzywe zaleznosci wywolanego skutku; od wielkosci dawki wzgledem uzywanej jako standard izoprenaliny /I x 10 - 1 x 10"9 m/, przy .czym w kazdym przypadku odczeklwano na osiagniecie maksymalnego rozkurczenia przed kolejnym zwiekszeniem dawki. Po otrzymaniu tej krzywej zaleznosci skutku od wielkosci dawki pozostawiono tkanke na okres czasu wystarczajacy do powrotu do stanu poczatkowego /15 - 30 min/. Po uplywie tego czasu okreslono krzywe aa-141 862 7 leznosci wywolanego skutku od stezenia, najpierw dla izoprenaliny, a nastepnie dla badanego zwiazku. Wykonano to w nastepujacy sposób: podawano zwiazek w malym stezeniu /izoprenalina 3 x 10~5 m; zwiazek badany 1 x 10" m/ az do osiagniecia maksimum reakcji, nastepnie prze¬ rywano infuzje i pozwalano tkance na powrót do poprzedniego stanu w ciagu co najwyzej 30 min.Po uplywie tego okresu czasu powyzsze czynnosci powtarzano przy stopniowo wzrastajacych steze¬ niach agonisty. W ten sposób otrzymano kompletne krzywe zaleznosci wywolywanego skutku od stezenia. Moc okreslano porównujac tak otrzymana krzywa zaleznosci skutku od stezenia, z krzy¬ wa otrzymana uprzednio dla izoprenaliny. Moc wyrazono jako stosunek stezen wywolujacych ten sam skutek /przy uznaniu wielkosci okreslonej dla izoprenaliny za 1/f a wiec obliczono stosunek /ECc0 badanego zwiazku/ / /EC™ izoprenaliny/.Dla kazdej reakcji mierzono ponadto okres dzialania, okreslony jako okres czasu od zatrzymania infuzji do powrotu do 50?o poprzedniego stanu. Wykreslono zaleznosci wielkosci reakcji od okresu dzialania leku i z tych zaleznosci okreslono okresy czasu, w ciagu których uzyskano 50$ maksymalnej reakcji.W opisanym powyzej tescie zwiazki z przykladów nr nr XIV, XV, XXIV /ostatni zwiazek/, XXVIII i XXXII wykazaly moc odpowiednio 0,9, 2,7, 2,0, 1,0 i 1,1 wzgledem izoprenaliny.W ponizszej tabeli podano wyniki badan porównawczych, przeprowadzonych przy uzyciu zwiazków o nazwie salbutanol i salmefamol, znanych z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 200 886.Sa to zwiazki o wzorze 1, w którym X1 oznacza grupe -CHpOH, R^ i Rp oznaczaja atomy wodoru, a R, oznacza grupe -C/CH,/* w przypadku salbutamolu lub ugrupowanie -CH/CH»/CHpPhOCH5 w przy¬ padku salmefamolu, przy czym Ph oznacza 1f4-fenylen. Nowy zwiazek z przykladu XV ma podobna budowe. Rózni sie on od tych znanych zwiazków ugrupowaniem R,, którym jest -/CHp/gO/CHp/^Ph, przy czym Ph oznacza fenyl. Z tabeli wynika, ze wszystkie 3 zwiazki maja podobna moc wzgledem izoprenaliny, lecz zwiazek z przykladu XV ma znacznie, dluzszy okres dzialania, a wiec jest korzystniejszy.Tabela Badany zwiazek Zwiazek z przykladu XV Salbutamol Moc 2,7 2,0 Okres dzialania /minuty/ 30 ; 3,7 Salmefamol 2,7 7,3 Zdolnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku do ochrony przed- skurczami* oskrzelowymi wywolanymi dzialaniem histaminy badano na przykladzie przytomnych swinek morskich.Podstawe metody stanowi obserwacja, ze skurcz oskrzelowy prowadzi do zmniejszenia obje¬ tosci wdychanego powietrza, a zatem do wzrostu szybkosci oddychania. Swinki morskie umieszczone w pletyzmografie obejmujacym cale cialo, to znaczy w komorze podzielonej kolnierzem na 2 czesci - komore pierwsza, w której znajdowala sie glowa i komore druga, w której znajdowala sie reszta ciala. Zmiany cisnienia w drugiej komorze sledzono przy uzyciu przetwornika niskocisnieniowego, z którego otrzymano ciagly, liniowy zapis szybkosci oddychania przy uzyciu miernika polaczonego z systemem zapisu. Komora pierwsza miala polaczenie z komora rozprezenia, do której wtryskiwano aerozol zawierajacy histamine, z roztworu o ustalonym stezeniu /zwykle 5 mg/ml/ przez z góry okreslony okres czasu /zwykle 10-15 sekund/. Pod koniec tego okresu czasu wylaczano doplyw8 141 862 aerozolu, ale swinke morska pozostawiono w komorze w atmosferze zawierajacej rozpylona hista¬ mine az do czasu, gdy jej szybkosc oddychania wzrosla o 40$ lub przez 4 minuty, zaleznie od tego, który z tych okresów czasu uplywal wczesniej. Intensywnosc skurczu oskrzelowego wyrazono jako powierzchnie pod krzywa szybkosci oddychania. Histamine podawano swinkom morskim, okre¬ sowo az do ustalenia sie szybkosci oddychania, a nastepnie podawano im dawke badanego zwiazku w postaci aerozolu lub doustnie i ponownie badano reakcje wywolana dzialaniem histaminy, naj¬ pierw po uplywie 30 minut po podaniu zwiazku badanego, a nastepnie okresowo az do uplywu 24 godzin od podania badanego zwiazku. W badaniach stosowano szereg dawek badanego zwiazku i okreslano dawke, przy której osiagnieto maksymalna ochrone oraz czas /do 24 godzin/ konieczny do tego, aby reakcja wywolana dzialaniem histaminy pov/rócila do poziomu okreslonego przed po¬ daniem badanego zwiazku. Kazda dawke badanego zwiazku podawano co najmniej czterem zwierzetom.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 2 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty, uzyteczne w leczeniu i profilaktyce chorób zwiazanych z odwra¬ calna niedroznoscia dróg oddechowych u ludzi i u zwierzat. Zwiazkom tym mozna nadawac postac srodków farmaceutycznych do stosowania w leczeniu i zapobieganiu chorób zwiazanych z odwracalna niedroznoscia dróg oddechowych u ludzi i u zwierzat.Zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku mozna nadawac postac srodków do podawa¬ nia w dowolny dogodny sposób. Srodki farmaceutyczne zawieraja co najmniej jeden zwiazek o wzo¬ rze 2 lub jego sól lub solwat w postaci nadajacej sie do stosowania w medycynie i weterynarii* Srodki takie mozna przygotowac stosujac fizjologicznie dopuszczalne nosniki i zarobki oraz ewentualnie inne srodki pomocnicze.Zwiazkom tym mozna nadawac postac srodków dogodnych do podawania droga inhalacji lub wdmuchiwania, badz do podawania doustnego, ustnego, pozajelitowego, miejscowego /np. do nosa/ lub doodbytniczego. Korzystnie zwiazki podaje sie droga inhalacji lub wdmuchiwania.Przy podawaniu dr^ra inhalacji zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dogodnie podaje sie w postaci aerozolu umieszczonego w pojemnikach cisnieniowych, w obecnosci odpo¬ wiedniego propelenta, takiego jak dwuchlorodwufluorometan, trójchlorofluorometan, dwuchloro- tetrafluoroetan, dwutlenek wegla lub inny odpowiedni gaz, badz umieszczonego 7/ nebulizatorze.Cisnieniowe pojemniki aerozolowe moga byc wypasazone w zawór ulatwiajacy dozowanie okreslonej ilosci leku.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac droga inhalacji lub wdmu¬ chiwania w postaci suchego proszku, np. mieszaniny sproszkowanego zwiazku i odpowiedniej pod¬ stawy takiej jak laktoza lub skrobia. Srodki proszkowe mozna przygotowac w postaci dawek jednostkowych w kapsulkach lub tabletkach, np. zelatynowych, lub w postaci opakowan, z których proszek dozuje sie inhalatorem lub aparatem do wdmuchiwania.Do podawania doustnego stosuje sie srodki farmaceutyczne w postaci tabletek, kapsulek, proszków, roztororów, syropów lub zawiesin przygotowanych znanymi sposobami, z dodatkiem do¬ puszczalnych zarobek.Do podawania ustnego stosuje sie srodki w postaci tabletek, kropli lub pastylek do ssania formowanych znanymi sposobami.Zwiazkom wytwarzanym sposobem wedlug wynalazku mozna nadawac postac srodków do poda¬ wania pozajelitowego, Dawki jednostkowe do podawania w zastrzykach przygotowuje sie w postaci ampulek lub pojemników zawierajacych wiele dawek oraz srodek konserwujacy. Srodki te moga miec postac zawiesin, roztworów lub emulsji w nosnikach olejowych lub wodnych i moga zawierac srodki pomocnicze takie jak srodki suspendujace, stabilizujace i/lub dyspergujace. Ewentualnie substancja czynna moze miec postac proszku przygotowanego do podawania z dodatkiem odpowied¬ niego nosnika, np. jalowa wode, tuz przed uzyciem.Do podawania miejscowego stosuje sie srodki farmaceutyczne w postaci masci, plynów lub kremów przygotowanych znanym sposobem, z dodatkiem np. wodnej lub olejowej podstawy, zwykle z dodatkiem odpowiednich srodków zageszczajacych i/lub rozpuszczalników. Srodki do podawania141 862 9 do nosa przygotowuje sie w postaci sprayu, którym moze "byc np. roztwór lub zawiesina w wo¬ dzie lub w postaci aerozolu z odpowiednim propelentem.Do podawania doodbytniczego stosuje sie czopki lub wlewki, zawierajace znane sklad¬ niki, takie jak maslo kakaowe lub inne glicerydy.Omówione powyzej srodki farmaceutyczne do podawania doustnego, ustnego, doodbytnicze- go lub miejscowego mozna znanym sposobem przygotowac w postaci umozliwiajacej kontrolowane uwalnianie substancji czynnej.Dzienna dawka substancji czynnej, stosowana w leczeniu ludzi, wynosi 0,0005-100 mg.Mozna ja dogodnie podawac w postaci pojedynczej dawki lub dwóch dawek. Dokladna dawka zalezy oczywiscie od wieku i stanu pacjenta oraz od drogi podawania leku. i tak przy podawaniu droga inhalacji odpowiednia dawka wynosi 0,0005-10 mg, przy podawaniu doustna 0,02-100 mg i przy podawaniu pozajelitowym 0,001-2 mg.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, przy czym przyklady I-XItI dotycza wytwarzania substratów. Chromatografie cienkowarstwowa /T.L»C./ prowadzono na SIO^; tdstwory suszono nad siarczanem magnezu, o ile nie podano inaczej * Stosowane skrótyi BMP * dwumetylofoutami d; THF - tetrahydrofuran, EA - octan etylu; ER «* eter etylowy, CX -cykloheksan, HX - heksan, BR - solanka; chromatografia kolumnowa plomieniowa ft?C$J * na feelu kriaeJdionkowyfli, na zelu krzemionkowym dezaktywowanym trój etyloamina - /FCT$/, Ttli.C.EN * chromatografia cienkowar¬ stwowa na krzemionce dezaktywowanej trójetyl oamina* Eluenty Stosowane w chromatografii: ¦ftj - CX - ER /19:1/; fc] - CX - ER /9:1/; &J - COC - ER /4:1/; fc] - ER; [ij - EA - metanol - trójetyloamina /9:1:0,1/, /fc/ - CX - EA /9:1/, flj - CX -Eft /9:1/, /m/ -' EA - CHj0H-NH3 /:1:0,1/, /N7 - EA - CH30H/9:1/. : - Przyklad I. /2-/6-3romoheksyloksy/etylq7benzen(i Miesaanitta 2*fenyloetanolu /20 g/, 1.6-dwubromoheksanu /195 g/ i wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego /J,0g/ w 50# /wag./obj./ roztworze NaOH /100 ml/ ogrzewano w temperaturze fiS-TO^C w ciagu 4 gadzin. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna wylano do wody /400 ml/ i ekstrahowano CX /Z X 300 ml/.Wysuszone ekstrakty odparowano pod obnizonym cisnieniem i otrzymano zólta ciecz, która oczysz¬ czano droga destylacji pod obnizonym cisnieniem z wytworzeniem zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnej cieczy /26 g/ o temperaturze wrzenia 110°C /13,3 Pa, T.L.C* /EA/s Rf " 0,62.Przyklad II. /4-/6-Bromoheksylooksy/butylo7benzen. NaH w postaci zdyspergowa- nej w oleju /46$f 6,5 g/ dodawano porcjami do roztworu 4-fenylobutanolu-1 /15,0 g/ i 1,6- dwubromoheksanu /48,8 g/ w THF /200 ml/ w atmosferze azotu. Tak wytworzona zawiesine ogrze¬ wano w temperaturze wrzenia w ciagu 27 godzin i zadano H^O /80 ml/. Mieszanine ekstrahowano ER /2 x 200 ml/, ekstrakty wysuszono i odparowano, otrzymujac pomaranczowy olej. Olej ten oczyszczano na kolumnie wypelnionej krzemionka /800 ml fkj i otrzymano zólty olej, z którego droga destylacji otrzymano zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnego oleju /15,0 g/ o tempera¬ turze wrzenia 90-95°C /13,3 Pa/.P rzyklad III. 6-/4-Fejtylobutoksy/heksanol-1 • Mieszanine zwiaaku z przykladu II /10 g/, trójwodzianu octanu sodowego /34,8 g/, HpO /25 ml/ i chlorku trójoktylopropyloamo- niowego /2 g/ mieszano energicznie, ogrzewajac w lazni parowej w ciagu 2,5 godziny. Calosc ochlodzono, dodano 2 m roztwór NaOH /50 ml/ i etanol /50 ml/ i mieszano w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Mieszanine rozcienczono BR /200 ml/ i ekstraho¬ wano ER. Paze organiczna prze;nyto woda /200 ml/, 3R /200 ml/, wysuszono i odparowano pod obni¬ zonym cisnieniem, otrzymujac tytulowy alkohol w postaci zóltego oleju /7,16 g/. T.L.C. fcj: Rf = 0,73.Przyklad IV. 6-/4-Penylobutoksy/heksanol. Do roztworu zwiazku z przykladu III /3 g/ w CH2C12 /25 ml/ dodano chlorochromian pirydyniowy /4,1 g/. Mieszanine mieszano w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 0,75 godziny, roztarto z ER /75 ml/ i przesaczono. Przesacz od¬ parowano i pozostalosc rozpuszczono w ER /50 ml/, przesaczono przez warstwe krzemionki i od-10 141 862 parowano pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac bladozólty olej. Po oczyszczeniu metoda /FSC7 /120 g/ /B7 otrzymano zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnego oleju /1,65 g/• T.L.C. [Bj: Rf = 0,3.Przyklad V. 3-/"6-Bromoheksylooksy/propylq7benzen. 3-Fenylopropanol /3,00 g/ i 1, 6-dwubromoheksan /16,10 g, 10,2 ml/ mieszano energicznie w temperaturze pokojowej z wo¬ dorosiarczanem cztero-n-butyloamoniowym /0,5 g/ i 12,5 m wodnym roztworem NaOH /1 6 ml/ w ciagu 16 godzin. Mieszanine rozcienczono woda /80 ml/, ekstrahowano ER /3 x 100 ml/, pola¬ czone ekstrakty przemyto kolejno woda /80 ml/ i BR /80 ml/. Ekstrakty wysuszono i odparowano.Pozostaly olej oczyszczono metoda /1TCS7 eluujac CX /1 pelna objetosc kolumny/, a nastepnie mieszanina EA - CX /1:20/, otrzymujac tytulowy zwiazek /5,35 g/ w postaci bezbarwnego oleju.Wyniki analizy: znaleziono: C 60,25 H 7,8 Br 26,45 obliczono dla C^H^BrO: C 0,2 H 7,75 Br 26,7#.W podobny sposób wytworzono ponizsze zwiazki: 1-/3*-/6-Bromoheksylooksy/propylo7-4-fluorobenzen /2,22 g/ otrzymano z 1,6-dwubromoheksanu /8,82 g/ i 4-fluorobenzenopropanolu /2,0 g/. Temperatura wrzenia 170°C/95 Pa. 1*/2-/6-3romoheksylooksy/etylo/-3-chlorobensen /4,12 g/, otrzymano z 1 f6-dwubromoheksanu /11»7-1 g/ i 3-chlorobenzenoetanolu /2,5 g/. T.L.C. /ER - HX 1:79/: Rf = 0,16. 1-/2-/6-Bromoheksylooksy/etylo7-4-metylobenzen /8,51 g/ otrzymano z 196-dwubromoheksanu /24,2 gt i 4-metylobenzenoetanolu /4,5 g/. T.L.C. /c7: Rf =0,56. /2-/5-Bromopentyloksy/etylq7benzen /3,8 g/ otrzymano z 1,5-dwubromopentanu/11,3 g/ i benze- noetanolu /2 g/. T.L.C. /K7: Rf =0,46. /4*./4-Bromobutoksy/butylq7benzen /2,44 g/ otrzymano z 1,4-dwubromobutanu /8,6 g/ i benzeno- butanolu /2 g/. T.L.C. /cykloheksan - EA 9:1/: Rf = 0,68.Przyklad VI. 2-/2-/6-3romoheksyloksy/etylq7-1,3-dwumetylobenzen. NaH w po¬ staci zdyspergowanej w oleju /46$, 4,2 g/ dodano porcjami do roztworu 2,6-dwumetylobenzeno- etanolu /6f0 g/ i 1,6-dwubromoheksanu /19,52 g/ w THF /50 ml/ w atmosferze azotu. Mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin i zadano ostroznie woda /20 ml/. Powstala emulsje ekstrahowano ER /3 x 100 ml/, ekstrakt wysuszono i odparowa¬ no, otrzymujac zólty olej. Nadmiar 1,6-dwubromoheksanu usunieto pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc oczyszczono w kolumnie wypelnionej krzemionka /300 ml/ /i7, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnego oleju /6f6 g/ o temperaturze wrzenia 110-115°C /53 Pa.Przyklad VII. 4-Fluorobenzenopropanol. Z 4-bromo-1-fluorobenzenu /8,0 g/, opilków magnezu /1,10 g/ i jodu /maly krysztalek/ w THF /40 ml/ przygotowano odczynnik Grig- narda. W temperaturze pokojowej dodano 1,3-epoksypropan /2,3 g/ w THF /10 ml/ i calosc ogrze¬ wano pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Roztwór ochlodzono i wylano do wodnego, nasyconego roztworu NH^Cl /100 ml/, ekstrahowano ER /2 x 150 ml/, ekstrakty polaczono, wysuszono nad Na2S0^ i odparowano. Pozostaly olej oczyszczano metoda chromatografii rzutowej na zelu krze¬ mionkowym /Merck 9285, szerokosc kolumny 5,0 cm/, stosujac jako eluent mieszanine ER-CX /1:5—* 1:3/• Otrzymany olej oczyszczono nastepnie poprzez destylacje, otrzymujac tytulowy zwiazek /3f15 g/ w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia /150°C/105 Pa.P rzyklad VIII. /4-/5-Bromopentyloksy/butylo7benzen. 4-Fenylobutano1 /5,80 g/ mieszano w 1,5-dwubromopetanie /52*ml/ i 5n roztworze NaOH /50 ml/. Do tej mieszaniny dodano wodorosiarczan czterobutyloamoniowy /O,87 g/ i calosc mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 72 godzin /po uplywie 42 godzin warstwe NaOH zastapiono swiezym roztworem/. Warstwy rozdzielono i warstwe wodna ekstrahowano ER /3 x 50 ml/. Polaczone warstwy organiczne wy¬ suszono nad NapSO^ i odparowano, otrzymujac przezroczysta ciecz. Nadmiar 1,6-dwubromopentanu usunieto droga destylacji w temperaturze 60°C pod cisnieniem 133 Pa. Pozostalosc poddano141 862 11 chromatografii w kolumnie wypelnionej krzemionka /O,062-0,210 mm, 30 g/, stosujac jako eluent CX ze wzrastajaca stopniowo zawartoscia ER az do otrzymania tytulowego zwiazku. Po odparowaniu otrzymano go w postaci bezbarwnego oleju /3,26 g/, T.L.C. /CX-ER /99:1/: Rf =0,15.Przyklad IX. 1-/2-/6-Bromoheksyloksy/etylo7-4-metoksybenzen. 4-Metoksybenze- noetanol /5,0 g/ i 1,6-dwubromoheksan /23,7 g/ mieszano energicznie w temperaturze pokojowej z dodatkiem wodnosiarczanu czt ero -n-butyloamoniowego /0,94 g/ i 12,5 m wodnego roztworu NaOH /30 ml/ w ciagu 16 godzin. Mieszanine rozcienczono woda /125 ml/ i ekstrahowano ER /3 x 150 ml/. Polaczone ekstrakty organiczne przemyto kolejno woda /125 ml/f BR /125 ml/, wysuszono i odparowano otrzymujac olej /24,6 g/. Olej oczyszczono metoda /PC§7, stosujac jako eluent ER-CX /0:100^ 4:96/ i otrzymano zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnego oleju /8,30 g/.T.L.C. /CX-ER /40:1/: Rf = 0,33.Przyklad X. 7-/2-Fenyloetoksy/heptanon-2. Roztwór /2-/5-bromopentyloksy/ety- lg7benzenu /2,0 g/ w ER /15 ml/ dodano kroplami do magnezu /0,18 g/. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, ochlodzono i dodano w ciagu 40 minut do bezwodnika octowego /1,4 g/ w ER /10 cl/ w temperaturze -78°C. Zawiesine mieszano w temperaturze -78°Cf w ciagu 2 godzin, ogrzano do -10°C i zadano nasyconym wodnym roztworem NH-C1 /20 ml/. Calosc ekstrahowano ER /2 x 25 ml/ i ekstrakt przemyto 5z roztworem NaOH /20 ml/ i BR /20 ml/. Wy¬ suszony ekstrakt odparowano i pozostalosc oczyszczono na kolumnie wypelnionej krzemionka /100 ml/ /ljt otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnego oleju /0t70 g/. T.L.C. /ij: Rf = 0,25.W podobny sposób wytworzono ponizsze ketony: 7-/4-Penylobutoksy/heptanon-2 /1,15 g/ otrzymano ze zwiazku z przykladu VIII /3,0 g/ i bez¬ wodnika octowego /2 g/. T.L.C. ZL7: Rf = 0,25. 6-/3-Fenylopropoksy/heksanon-2 /1,3 g/ otrzymano ze zwiazku z przykladu XI /3,5 g/ i bezwod¬ nika octowego /2,6 g/. T.L.C. /L/: Rf = 0,25. 6-/4-Fenylobutoksy/heksanon-2 /1,3 g/ otrzymano z /4-/4-bromobutoksy/butylo7benzenu /3,0 g/ i bezwodnika octowego /2,3 g/. T.L.C. [%J% Rf = 0,35. 8-/2-Penyloetoksy/oktanon-3 /4,35 g/ otrzymano z ^2-/5-bromopentyloksy/etylo7benzenu /7,0 g/ i bezwodnika propionowego /6,53 g/. T.L.C. /CX-ER 7:1/: Rf = 0,22. 7-^2-/4-Pluorofenylo/etoksy7heptanon-2 /1,88 g/ otrzymano ze zwiazku z przykladu XII /6,0 g/ i bezwodnika octowego /4,2 g/, temperatura wrzenia 172°C/92 Pa. 7-Z3-/4-Metoksyfenylo/propoksy7heptanon-2 /1,17 g/ otrzymano ze zwiazku z przykladu XIII /5,5 g/ i bezwodnika octowego /3,66 g/. T.L.C. [y]i Rf = 0,18.Przyklad XI. /3-/4-Bromobutoksy/propylo7benzen. Mieszanine 3-fenylopropanolu /2 g/, wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego /0,5 g/, 1,4-dwubromobutanu /9,5 g/ i 50$ roz¬ tworu NaOH /11 ml/ mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 22 godzin, rozcienczono woda /250 ml/ i ekstrahowano ER /250 ml/. Faze organiczna przemyto kolejno woda /250 ml/ i BR /250 ml/, wysuszono i odparowano pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac bezbarwny olej. Po oczyszczeniu metoda focsj /120 g/ przy uzyciu jako eluenta CX, a nastepnie [%} otrzymano zwia¬ zek tytulowy w postaci bezbarwnego oleju /2,72 g/. T.L.C. /CX-EA 1:9/: Rf = 0,51.Przyklad XII. 1-/2-/5-Bromopentyloksy/etylo7-4-fluorobenzen. 4-Fluorobenze- noetanol /10,0 g/, 1,5-dwubromopentan /29 ml/, wodorosiarczan cztero-n-butyloamoni owy /3t2 g, 9 mmoli/ i 12,5 m wodny roztwór NaOH /109 ml/ mieszano energicznie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Mieszanine rozcienczono woda /400 ml/, ekstrahowano ER /3 x 200 ml/ i polaczone ekstrakty organiczne odparowano. Pozostaly olej oczyszczono metoda /PCS7 stosujac jako eluent EX-ER /100:0—^ 100:6/ i otrzymano tytulowy zwiazek w postaci bezbarwnego oleju /14,37 g/.T.L.C. /ER-CX, 19:1/: Rf =0,22.Przyklad XIII. 1-/3-/5-Bromopentyloksy/propylq7-4-metoksybenzen. 4-Metoksy- benzenopropanol /7,5 g/ i 1,5-dwubromopentan /30,5 g/ mieszano energicznie w temperaturze po¬ kojowej z wodorosiarczanem cztero-n-butyloamoniowym /1,02 g/ i 12,5 m wodnym roztworem NaOH12 141 862 /36 ml/ w ciagu 16 godzin. Llieszanine rozcienczono woda /170 ml/, ekstrahowano ER /3 x 200 ml/ i polaczone ekstrakty organiczne przemyto kolejno woda /170 ml/ i BR /34,8 g/'. Olej oczyszczono metoda /fCSj stosujac jako eluent ER-CX /0:100 — 4:96/ i otrzymano zwiazek tytulowy w postaci bezbarwnego oleju /8,83 g/. T.L.C. /CX-ER 79:1/: Rf = 0,1.Przyklad XIV. Wodzian 4-hydroksy-^1-/6-/2-fenyloetoksy/-heksyloaminometylq7- -1,3-benzenodwumetanolu. Mieszanine^ -/aminometylo/-4-hydroksy-1,3-benzenodwumetanolu /Ot93 g/, /4../6-bromoheksyloksy/butylo7-benzenu /1,6 g/, pirydyny /1 ml/ i DMF /25 ml/ pozostawiono w temperaturze pokojowej na dwa tygodnie. Otrzymany roztwór odparowano i pozostalosc oczysz¬ czono w kolumnie wypelnionej krzemionka /Merck 9385, 250 ml /i/, otrzymujac zólty olej. Olej roztarto z ER i otrzymano zwiazek tytulowy w postaci kremowego ciala stalego /0,20 g/ o tempe¬ raturze topnienia 89-91°C. T.L.C. /k/: Rf =0,1.Przyklad XV. 4-Hydroksy-^ -/6-/4-fenylobutoksy/heksyloaminometylo7-1,3- benzenodwumetanol. Do roztworu <*l -/aminometylo/-4-hydroksy-1,3-benzenodwumetanolu /8,9 g/, jodku potasu /4,0 g/ i trójetyloaminy /5 ml/ w DMF /250 ml/ wkroplono w temperaturze 70°C ^4-/6-bromoheksyIo/butylo7benzen /7,5 g/. Roztwór ogrzewano w temperaturze 65-70°C w ciagu 1 godziny, po czym usunieto EKF pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc zadano woda /200 ml/ i wytworzona emulsje ekstrahowano EA /3 x 300 ml/. Ekstrakty polaczono, przemyto woda /2 x 50 ml/ i BR /50 ml/. Wysuszono i odparowano. Po roztarciu pozostalosci z BR /10^ EA /200 ml/ w ciagu 16 godzin otrzymano zawiesine, z której wydzielono zwiazek tytulowy w postaci bialego ciala stalego /2,6 g/, o temperaturze topnienia 75,5-76,5°C. T.L.C. /n/: Rf =0,2.Przyklad XVT. 4-Hydroksy-^ -/6-/4-fenylobutoksy/hekayloaminonetylo7-1,3-be- nzenodwumetanol. Roztwóroi, -bis/fenylometylo/aminometylo-1,3-benzenodwumetanolu /2,2 g/ i 6-/4-fenylobutoksy/heksanolu /1,0 g/ w absolutnym etanolu /25 ml/ poddano uwodornieniu w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym, stosujac jako katalizator 10$ pallad na weglu /0,2 g/. Mieszanine przesaczono przez warstwe Hyflo i przesacz odparowano, otrzymujac olej. Po oczyszczeniu metoda /FCT§7 /40 g/ /N7 otrzymano olej, z którego po roztarciu z ER otrzymano tytulowy zwiazek w postaci bialego ciala stalego /O,77 g/ o temperaturze topnienia 75-76°C; temperatura topnienia mieszaniny z produktem z przykladu XV wynosi 74-76°C. T.L.C.EN /S/: Rf = 0,31.Przyklad XVII. 4-Hydroksy-oJ, -^6-/4-fenylobutoksy/heksyloaminometylq7-1,3- benzenodwum etanol. 6-/4-Fenylobutoksy/heksanol /O,5 g/ dodano, mieszajac, do zawiesiny^ -ami- nometylo-4-hydroksy-1,3-benzenodwumetanolu /0,5 g/ w metanolu /5 ml/ w temperaturze 23°C.Calosc mieszano w ciagu 0,5 godziny, dodano NaBH. /0,5 g/ i kontynuowano mieszanie w ciagu 7 godzin. Mieszanine rozcienczono woda /50 ml/, ekstrahowano EA /2 x 25 ml/, faze organiczna przemyto BR /25 ml/ wysuszono i odparowano, otrzymujac olej. Po oczyszczeniu metoda /PCTS7 /30 g/ otrzymano olej, z którego po roztarciu z zimnym ER otrzymano zwiazek tytulowy w postaci bialego ciala stalego /O,25 g/ o temperaturze topneinia 76-77°C; temperatura topnienia w mie¬ szaniny z produktem z przykladu XV wynosi 75-76°C. T.L.C. EN /N7: Rf = 0,31.Przyklad XVIII. Benzoesan 4-hydroksy- -£ -/6-/4-fenylbbutoksy/heksyloaminome- tylo_7-1,3-benzenodwumetanolu. Roztwór produktu z przykladu XV /2,3 g/ w EA /5 ml/ o tempera¬ turze 40°C dodano do roztworu kwasu benzoesowego /0,7 g/ w EA /5 ml/ o temperaturze 40°C.Roztwór ochlodzono do 0°C i zdekantowano EA znad wytraconego osadu. Osad przemyto ER /3 x 5 ml/ i przekrystalizowano z EA, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci bialego ciala stalego o tem¬ peraturze topnienia 117-117,5°C.Przyklad XIX. 2-Hydroksybenzoesan-4-hydroksy-^ -/6-/4-fenylobutoksy/heksylo- aminometylq/-1,3-benzenodwumetanolu. Do roztworu zwiazku z przykladu XV /2,50 g/ w izopropanolu /10 ml/ dodano roztwór kwasu 2-hydroksybenzoesowego /0,83 g/ w cieplym izopropanolu /10 ml/.Mieszanine pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej, produkt wydzielono, przemyto izopro- panolem /3 x 5 ml/ i wysuszono pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 60°C, otrzymujac tytulowa sól w postaci bezbarwnego ciala stalego o temperaturze topnienia 134-135°C.141 862 15 W podobny sposób, stosujac zwiazek z przykladu XV, otrzymano ponizsze sole. 4-Chlorobenzoesan 4-hydroksy- ** 1-/6-/4-fenylobutoksy/heksyloaminometylo7-1,3-benzenodwu- metanolu. Otrzymano produkt o temperaturze topnienia 117-119°C, który po ponownym, czescio-\ wym zestaleniu topil sie w temperaturze 134°C. 4-Hydroksybenzoesan 4-hydroksy-oi 1-/6-/4-fenylobutoksy/-heksyloaEinometylo_7-1,3-benzeno¬ dwumetanolu o temperaturze topnienia 136-138°C. 1-Hydroksy-2-naftalenokarboksylan 4-hydroksy-<^ -/6-/4-fenylobutoksy/heksylo aminometyl o/- -1,3-benzenodwumetanolu o temperaturze topnienia 137-138°C. 3-Hydroksy-2-naftal enokarboksylan 4-hydroksy- ^ -^6-/4-ferylobutoksy/heksyloaminometyloy- -1,3-benzenodwumetanolu, o temperaturze topnienia 135-137°C.Przyk_lad XX. Siarczan 4-hydroksy- ^ -/6-/4-fenylobutoksy/-heksyloarainoine- tylo7-1,3-benzenodwumetanolu /2:1/. Do etanolu /10 ml/ dodano kwasu siarkowego /98# wag./wag., 613 mg/.i porcje tak otrzymanego roztworu /5,2 ml/ dodano do cieplego roztworu zasadowej postaci zwiazku z przykladu XV /2,5 g/ w etanolu /10 ml/. Po pozostawieniu w otwartej kolbie na 24 godziny z "roztworu wypadly biale igly, ktpre odsaczono, przemyto etanolem /2x 5 ml/ i wysuszono pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 50°C, otrzymujac tytulowa sól /1,89 g/ o temperaturze topnienia 117,5-119,5°C.Przyklad XXI. 4-Hydroksy-^, -/6-/3-fenylopropoksy/heksyloamlnometylo7-1,3- -benzenodwumetanol. Mieszanine*d -aminometylo-4-hydroksy-1 f3-benzenodwumetan 3-y/6-bromoheksylo/propylo7benzenu /1,0 g/f N,N-dwuizopropyloetyloaminy /Of706 g; 0,95 ml/ i DMF /7,3 ml/ ogrzewano w temperaturze 80°C w ciagu 1 godziny. Przejrzysty brazowy roztwór rozcienczono woda /75 ml/, zakwaszono do pH = 4 dodatkiem 2n kwasu solnego, po czym zalkali- zowano do pH = 8 dodatkiem stalego KHC0-. Nieprzezroczysta faze wodna ekstrahowano EA /2 x 75 ml/f polaczone ekstrakty przemyto kolejno HpO /75 ml/ i BR /35 ml/. Ekstrakty wysu¬ szono nad Na^SO,, odparowano i pozostaly olej oczyszczono metoda /PCS/ fij9 o zymujac po roztarciu z ER /25 ml/ zwiazek tytulowy /0,279 g/ w postaci bialego ciala stalego o tempera¬ turze topnienia 77-80°C. T.L.C. [l]i Rf = 0,13.Przyklad XXII. Siarczan 4-hydroksy-oC -/6-/3-fenylopropoksy/heksyloaminome- tylo7-1,3-benzenodwumetanolu /2:1/. Do cielnego roztworu zasady z przykladu XXI /2,4 g/ w etanolu /10 ml/ dodano roztwór stezonego kwasu siarkowego /0,3 g/ w etanolu /5 ml/. Tytu¬ lowa sól wytracila sie z roztworu jako biale cialo stale /1,9 g/ o temperaturze topnienia 111-112°C.P rzyklad XXIII. Pólwodzian *** - 16-^2-/2,6-dwumetylofenylo/etoksyy-heksy- loaminometylo( -4-hydroksy-1,3-benzenodwnmetanolu. Do roztworu «ó -aminometylo-4-hydroksy- -1,3-benzenodwumetanolu ^2,34 g/, jodku potasu /0,9 g/ i trójetyloaminy /4 g/ w IMF /60 ml/ wkroplono w temperaturze 60°C 2-/2-/6-bromoheksyloksy/etylpy-1,3-dwumetylobenzen /2,0 g/.Roztwór mieszano w temperaturze 60-70°C w ciagu 1 godziny, po czym dodano do wody /800 ml/.Emulsje odparowano, otrzymujac zólty olej. Po oczyszczeniu go na kolumnie wypelnionej krze*. mionka /100 ml /ij otrzymano bezbarwny olej. Po roztarciu go z ER /25 ml/ otrzymano biale cialo stale, z którego po krystalizacji z EA otrzymano tytulowy zwiazek w postaci bialego ciala stalego /0,43 g/ o temperaturze topnienia 83-86°C. T.L.C. fit/i Rf = 0,15.W podobny sposób wytworzono ponizsze zwiazki: oi - { 6-^3-/4-Plucrrofenylo/propoks^heksyloaminometyloJ -4-hydroksy-1,3-benzenodwumetanolf o temperaturze topnienia 63-67°C wytworzono z o£ -aminometylo-4-hydroksy-1,3-benzenodwume¬ tanolu i 1-^3-/6-bromoheksylo/propylo/-4-fluorobenzenu. /FCS/ przy uzyciu mieszaniny EA - CH5OH-trójetyloamina 89:10:1 jako eluenta. *i -*^6-^2-/3-Chlorofenylo/etoksj7heksyloaminometylo l -4-hydroksy-1,3-benzenodwumetanol, o temperaturze topnienia 76-78°C wytworzono z^ -aminometylo-4-hydroksy-1,3-benzenodwumeta- nolu i 1-/2-/6-bromoheksylo/etyloy-3-chlorobenzenu. ^PCs/ przy uzyciu mieszaniny EA-CH^OH- trójetyloamlny 89:10:1 jako eluenta. 4-Hydroksy-oL - { 6-/2-/4-metylofenylo/etoks^ieksyloaminometylo^ -1,3-benzenodwumetanol, o temperaturze topnienia 88,5-93,5°C wytworzono z metanolu i 1-^2-/6-bromoheksyloksy/etylo^-4-metylobenzenu. ^PCTs/ przy uzyciu mieszaniny EA-CH-OH 3:1 jako eluenta.14 141 862 Przyklad XXIV. 4-Hydroksy-X1-^5-/4-l,enylobutoksy/pentyloaminometylo7-1,3- benzenodwumetanol. Mieszanine d -aminometylo-4-hydroksy-1,3-benzenodwumetanolu /1,15 g/, HYLF /10 ml/, NfN-dwuizopropyloetyloaminy /1,2 g/ i y2-/5-broraopentyloksy/etylo/benzenu /0,9 g/ ogrzewano w temperaturze 75°C w ciagu 2 godzin* Mieszanina rozcienczono woda /150 ml/, za¬ kwaszono do pH = 4 dodatkiem 2m kwasu solnego, zalkalizowano do pH = 8 dodatkiem stalego KHCO, i ekstrahowano EA /2 x 80 ml/. Ekstrakty przemyto woda /50 ml/, BR /50 ml/, wysuszono nad Na^SO- i odparowano pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac olej, z którego po oczyszczeniu metoda /FCTS7 przy uzyciu mieszaniny EA/metanol - trójetyloamina /85:15:1/ jako eluenta otrzy¬ mano produkt w postaci oleju. Po rozpuszczeniu go w cieplym EA /15 ml/ i ochlodzeniu otrzymano zwiazek tytulowy w postaci bialego ciala stalego /O,35 g/ o temperaturze topnienia 117-119°C.T.L.C. EN/EA-CH5OH /17:3/: Rf = 0,32.Przyklad XXV. 4-Hydroksy--^ -i 6-/2-/4-metoksyfenylo/-etoks^heksylóaminome- tylo V -1,3-benzenodwumetanol. Mieszanine -^ -aminometylo-4-hydroksy-1,3-benzenodwumetanolu /0,95 g/f 1-^2-/6-bromoheksylo/etylq7-4-metoksybenzenu /1,50 g/ i N,N-dwuizopropyloetyloaminy /1,35 ml/ w IMF /wysuszona nad sitami molekularnymi, 11 ml/ ogrzewano w temperaturze 80 C w ciagu 1 godziny, w atmosferze azotu. Przejrzysty brazowy roztwór zalkalizowano dodatkiem 8% roztworu NaHCO* /36 ml/ i mleczna mieszanine ekstrahowano EA /3 x 110 ml/. Polaczone ekstrakty organiczne przemyto kolejno woda /110 ml/ i BR /50 ml/, wysuszono nad Na^SO, i od¬ parowano. Pozostaly olej /2,43 g/ oczyszczono metoda /FCS7 Ki otrzymujac cialo stale, z któ¬ rego po roztarciu z ER /25 ml/ otrzymano zwiazek tytulowy w postaci bialego ciala stalego /0f582 g/ o temperaturze topnienia 101-102°C. Wyniki analizy: znaleziono: C 68,65 H 8,55 N 3,35 obliczono dla C24H35N05 C 69,05 H 8,45 N 3,35.Przyklad XXVI. 4-Hydroksy-^ -^1-metylo-6-/2-fenyloetoksy/heksyloaminometylo/ -1,3-benzenodwumetanol. Roztwór cl -bis/fenylometylo/aminometylo-1,3-benzenodwumetanolu /0,94 g/ i 7-/2-fenyloetoksy/heptanonu-2 /0,6 g/ w etanolu /40 ml/ poddano uwodornieniu na 10% palladzie na weglu /0,25 g/ i 5% platynie na weglu /0,25 g/ w ciagu 20 godzin, po czym przesaczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczono w kolumnie wypelnionej krzemionka /Merck 9385, 500 ml/ /i/, otrzymujac bezbarwny olej. Po roztarciu go z ER /10 ml/ otrzymano zwiazek tytulowy w postaci bialego ciala stalego /O,3 mg/ o temperaturze topnienia 68-76°0. T.L.C. fvjx Rf = 0,2.Przyklad XXVII. 4-Hydroksy-0^ -/l-metylo-6-/4-fenylobutoksy/heksyloaminorae- tylo^-1,3-benzenodwumetanol. Roztwór^ -bis/fenylometylo/aminometylo-1,3-benzenodwumetanolu /1,39 g/ i 7-/4-fenylobutoksy/heptanonu-2 /1,0 g/ w etanolu /40 ml/ podczas uwodornienia na 10% palladzie na weglu /0,2 g/ i 5% platynie na weglu /0,2 g/ w ciagu 26 godzin, po czym odsaczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczono w kolumnie wypelnionej krzemionka /Merck 9385, 100 ml /i/, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci bialego ciala stalego /0,62 g/o tem¬ peraturze topnienia 57-60°C. T.L.C. /m/: Rf - 0,2.Przyklad XXVIII. 4-Hydroksy-^ -/i-metylo-5-/3-fenylopropoksy/pentyloamino- metylo7-1,3-benznoedwumetanol. Roztwór^ -bis/fenylometylo/aminometylo-1,3-benzenodwumetanolu /1,6 g/ i 6-/3-fenylopropoksy/heksanonu-2 /1,0 g/ w etanolu /60 ml/ poddano uwodornieniu na 10% palladzie na weglu /0,3 g/ i 5% platynie na weglu /0,3 g/ w ciagu 20 godzin, po czym przesaczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczono na kolumnie wypelnionej krzemionka /Merck 9385, 90 ml fijt otrzymujac bezbarwny olej. Po roztarciu go z ER /20 ml/ otrzymano zwiazek tytulowy w postaci bialego ciala stalego /O,8 g/ o temperaturze topnienia 86-93°C. T.L.C./M/: Rf = 0,25.Przyklad XXIX. 4-Hydroksy-oZ1-/l-etylo-6-/2-fenyloetoksy/heksyloaminometylq7- -1,3-benzenodwumetanol. Roztwór 8-/2-fenyloetoksy/oktanonu-3 /1,0 g/ i<^1-bis/fenylometylo/- aminometylo-1,3-benzenodwumetanolu /2,19 g/ w absolutnym etanolu /60 ml/ poddano uwodornieniu na mieszaninie palladu na weglu /200 mg/ i platyny na weglu /200 mg/ w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem atmosferycznym. Po 18 godzinach mieszanine przesaczono i przesacz odparowano pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac zólte cialo stale. Po oczyszczeniu metoda /FCTS7 /120 mg/141 862 15 z uzyciem mieszaniny EA-metanol-trójetyloamina /95:5:1/ jako eluenta, otrzymano zwiazek tytulowy w postaci "bialego ciala stalego /480 mg/ o temperaturze topnienia 82-84°C. T.L.C.EN /EA-metanol/ /19:1/: Rf =0,37.Przyklad XXX. 4-Hydroksy-* -^1-metylo-5-/4-fenylobutoksy/pentyloaminqmety- lq7-1,3-benzeno dwumetanol. Roztwór aL -bis/fenylometylo/aminometylo-1,3-benzenodwuraetanolu /1,45 g/ i 6-/4-fenylobutoksy/heksanonu-2 /1,0 g/ w etanolu /60 ml/ poddano uwodornieniu na 10# palladzie na weglu /0,5 g/ i 5# platynie na weglu /0,3 g/ w ciagu 20 godzin, po czym przesaczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczono na kolumnie wypelnionej krzemionka /Merck 9385, 100 ml fljt otrzymujac bezbarwny olej. Po roztarciu go z ER /20 ml/ otrzymano zwiazek tytulowy w postaci bialego ciala stalego /O,9 g/ o temperaturze topnienia 64-66°C. T.L.C. &]i Rf =0,2.Przyklad XXXI.^ - ^ 6-/2-/4-Flurofenylo/etoksj7-1-raetyloheksyloaminometyloj- -4-hydroksy-1,3-benzenodwumetanol. 7-/2-/4-fluorofenylo/etoksyheptanon-2j/623 mg/ iU -bis/ -fenylometylo/aminometylo-1,3-benzenodwumetanolu /896 mg/ w etanolu /20 ml/ poddano uwodor¬ nieniu na zredukowanym wstepnie 5# tlenku platyny na weglu /0,3 g/ i 10# tlenku palladu na weglu /50# pasta z HpO, 0,35 g/, az do zakonczenia pochlaniania wodoru. Katalizator odsaczono /Hyflo/ i pozostalosc oczyszczono metoda /PCS7, wymywajac mieszanine EA-metanol-trójetyloamina /94:5:1 —^89:19:1/. Po roztarciu z ER uzyskano zwiazek tytulowy w postaci kremowego ciala stalego /625 mg/ o temperaturze topnienia 60-62°C. Wyniki analizy: znaleziono: C 68,75 H 8,45 N 3,25 obliczono dla C24H34PN04 C 68,7 H 8,15 N 3,35#.Przyklad XXXII. 4-Hydroksy-«L - «f 6-/3-/^-QetoksyfenyloApropoksy^-1-mety- loheksyloaminometyloj -1,3-benzenodwumetanol. Roztwór 7-/3-/4-fletoksyfenylo/propoksx7neP'ta" nonu-2 /1,45 g/ i°^ -bis/fenylometylo/aminometylo-1,3-benzenodwuraetanolu /0,954 g/w kwasie octowym /0,311 g/ i metanolu /22 ml/ zadano cyjanoborowodorkiem sodowym /0,28 g/ w tempera¬ turze pokojowej. Calosc mieszano w ciagu 16 godzin, po czym wylano do 6# wodnego roztworu NaHCO, /30 ml/ i ekstrahowano EA /3 x 30 ml/. Polaczone ekstrakty wysuszono nad Na2S04 i od¬ parowano, otrzymujac olej /1,06 g/, który oczyszczono metoda /PCS7 [l]• Otrzymany olej roztarto z ER /25 ml/ i odparowano, otrzymujac zwiazek tytulowy w postaci bialego ciala stalego /0,713 g/ o temperaturze topnienia 75-77°C. T.L.C. fl]i Rf = 0,19.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nov/ych pochodnych fenyloetanoloaminy o ogólnym wzorze 2, w którym m oznacza liczbe calkowita 2-8, n oznacza liczbe calkowita 1-7, przy czym suma m + n wynosi 4-12, Ar oznacza grupe fenylowa, ewentualnie podstawiona jednym lub dwoma podstaw¬ nikami, takimi jak atom chlorowca, grupa C-j-C* alkilowa lub grupa C..-C, alkoksylowa, albo grupa alkilenodioksylowa o wzorze -0/CH2/ 0-, w którym p oznacza liczbe 1 lub 2, R oznacza atom wodoru, a R oznacza atom wodoru lub grupe C..-C, alkilowa, jak równiez ich fizjolo¬ gicznie dopuszczalnych soli i solwatów, znamienny tym, ze amine o ogólnym wzo¬ rze 4, w którym R5 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca, taka jak grupa aralkilowa lub acylowa, R4 oznacza atom wodoru", R5 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca, taka jak grupa aralkilowa lub tetrahydropiranylowa i R oznacza atom wodoru lub grupe zabezpie¬ czajaca taka, jak grupa aralkilowa lub tetrahydropiranylowa, alkiluje sie srodkiem alkilujacym o ogólnym wzorze 5, w którym m, n, R i Ar maja wyzej podane znaczenie, a L oznacza grupe odszczepiajaca sie, taka jak atom chlorowca lub grupa weglowodorosulfonyloksylowa, wzglednie zwiazkiem o ogólnym wzorze R2C0/CH2/m-0-/CH2/nAr, w którym R2, m, n i Ar maja wyzej podane znaczenia, w obecnosci srodka redukujacego, po czym usuwa sie ewentualnie obecne grupy zabez¬ pieczajace i ewentualnie przeprowadza sie powstaly zwiazek o wzorze 2 lub jego sól w jego fizjologicznie dopuszczalna sól lub solwat.16 141 862 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje alkilowania aniiny srodkiem alkilujacym o wzorze 5 prowadzi sie w obecnosci zasady nieorganicznej lub organicznej, albo tlenku alkilenu, w obecnosci rozpuszczalnika, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, pod chlodnicazwrotna, t 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje alkilowania aminy zwiazkiem o wzorze R2C0/CH2/m-0-/CH2/mAr, w którym R , m, ni Ar maja znaczenia podane w zastrz. 1, prowadzi sie w obecnosci wodoru i katalizatora metalicznego na nosniku, przy uzyciu co najmniej jednego alkoholu i/lub wody jako rozpuszczalnika, w temperaturze 20-100°C i pod cisnieniem 1013-10130 hPa. 4« Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze reakcje alkilowania aminy o wzorze 4, w którym jeden lub obydwa podstawniki R^ i R oznaczaja atomy wodoru a R i R maja znaczenie podane w zastrz. 1, zwiazkiem o wzorze R C0/CE^/m^0~/CE^/nkTt w którym R , mf n i Ar maja znaczenie podane w zastrz. 1, prowadzi sie w obecnosci boroetanu_ lub wodorku metalu oraz rozpuszczalnika. 5* Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze amine alkiluje sie zwiazkiem o wzorze 5, w którym m oznacza liczbe calkowita 3-6, n oznacza liczbe calkowita 2-6, przy czym suma m+n wynosi 7-10, Ar oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa metylowa lub metoksylowa albo atomem fluoru lub chloru, a L i R maja znaczenia podane w zastrz. 1. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-hydrolcsy-oi1-/"6-/4-fenylobutoksy/-heksyloaminometylo7-1,3-benzenodwumetanolu lub jego fizjo¬ logicznie dopuszczalnej soli,c^ -/aminometylo/-4-hydroksy-1,3-benzenodwumetanol alkiluje sie zwiazkiem o wzorze 5, w którym R oznacza atom wodoru, m oznacza 5, n oznacza 4, Ar oznacza grupe fenylowa, a L oznacza atom chlorowca i powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w eól. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, zew przypadku wytwarzania 4-hydroksy-cA -^6-/4-fenylobutoksy/-heksyloaminometylo/-1,3-benzenodwumetanolu lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli,oi -bis/fenylometylo/aminometylo-1,3-benzenodwuraetanol lub cj;-aminometylo-4-hydroksy-1,3-benzenodwumetanol alkiluje sie 6-/4-fenylobutoksy/heksanalem w obecnosci srodka redukujacego i usuwa sie ewentualnie obecna benzylowa grupa zabezpiecza¬ jaca i powstaly zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylanu 4-hydroksy- U, -^6-/4-fenylobutoksy/heksyloaminometylo^- -1,3-benzenodwumetanolu, na 4-hydroksy- -i -^6-/4-fenylobutoksy/heksyloaminometylo/-1,3-benze¬ nodwumetanol dziala sie kwasem 1-hydroksy-2-naftalenokarboksylowym.141 862 CH-CHNR,R, ii L ° OH R, mór ! H0CHa ri HO ^yCHCH2NHC(CH2)^0-(CH2VAr OH R2 Wzór 2 R1 -C(CH2)mO(CH2)n- ffaHz *Z n^rs R^^OCH^ OH LCH(CH2)mO (CH2)nAr rizór4 Wiór 5 R R^-^^CHCHW=C(CHpm-0-(CH2)nAr ÓH R* Wzór 6 PL