PL132032B2 - Process for preparing beta-substituted derivatives of dihydrocinnamic acid - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania ^-podstawionych pochodnych kwasu dihydrocynamonowego o wzorze ogólnym 1, w któym X oznacza atom wodoru, chloru, bromu, fluoru, podstawnik alkilowy lub arylowy ewentualnie podstawiony atomem chloru, bromu, fluoru, grupa alkilowa lub alkoksylowa. Wymienione kwasy sa waznymi srodkami farmakologicznymi, a ponadto znajduja zastosowanie, jako pólprodukty w przemysle syntetyków zapachowych; maja wlasciwosci aktywowania fibrynolizy i inhibitowania denaturacji albumin osocza krwi. Podobne dzialanie posiadaja sole tych kwasów.Znane sposoby otrzymywania kwasów o wzorze 1 wymagaja prowadzenia wieloetapowej syntezy w warunkach bezwodnych z zastosowaniem drogich reagentów. Znany sposób otrzymywa¬ nia zwiazku o wzorze 1 ze zwiazku o wzorze 2 w reakcji z tetrachlorometanem wymaga stosowania stalego KOH i alkoholu t-butylowego. Alkohol t-butylowy jest bardzo trudny do oddzielenia po zakonczeniu reakcji, a wydajnosc procesu jest niska.Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, nie wymaga¬ jacego wieloetapowej syntezy badz stosowania drogich odczynników i odpowiednio przeksztalco¬ nego substratu o wzorze 2.Sposób wedlug wynalazku polega na podstawieniu atomu chloru w pozycje a ketonów, pochodnych fenyloacetonu wobec wodorotlenków metyli alkalicznych i czwartorzadowych soli amoniowych jako katalizatora. Utworzony w warunkach reakcji a-chloroketon pod wplywem zasady ulega przegrupowaniu w odpowiedni kwas. Sposobem wedlug wynalazku mozna równiez przeksztalcic odpowiednie a-chloroketony. Nalezy podkreslic, ze w przypadku braku w srodowi¬ sku reakcyjnym czwartorzedowych soli amoniowych reakcje zarówno alkilowaniajak i chlorowa¬ nia ketonów, czy tez przegrupowania pochodnych chlorowych przebiegaja z niskimi wydajnosciami lub nie przebiegaja wcale.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze keton o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, podstawnik alkilowy lub arylowy ewentualnie podstawione atomem chloru, bromu, fluoru, grupa alkilowa lub alkoksylowa a X ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z tetrachlorometanem wobec wodorotlenkówmetali alkalicznych, orazczwartorzedowych soli amo¬ niowych, po czym oddziela sie warstwe wodna i zakwasza.2 132032 W przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym X ma wyzej podane znaczenie a R' oznacza podstawnik alkilowy keton o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie a R oznacza atom wodoru poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilowym o wzorze R'Y', w którym R' ma wyzej podane znaczenie, a Y' oznacza atom chlorowca, a nastepnie bez przerywania procesu poddaje sie reakcji z tetrachlorometanem wobec wodorotlenków metali alkalicznych orazczwarto- rzedowych soli amoniowych, po czym oddziela sie warstwe wodna i zakwasza. Reakcje prowadzi sie stosujac czwartorzedowe sole amoniowe w ilosci mniejszej niz 0,1 mola na mol wyjsciowego ketonu. Wodorotlenki metali alkalicznych stosuje sie jako stezone roztwory wodne. Reakcja przebiega zwyklejuz w temperaturze pokojowej,jednak w niektórych przypadkach korzystnie jest stosowac ogrzewanie. Czas prowadzenia reakcji wynosi od kilukudziesieciu minut do kilku godzin.Niewatpliwa zaleta metody jest jednoetapowosc procesu co pozwala na przemiane w tym samym reaktorze wyjsciowego ketonu w odpowiednio podstawiony kwas. Czynnikiem zasadowym moze byc tani wodorotlenek sodowy zamiast innych, drogich badz niebezpiecznych w uzyciu zasad. Tetrachlorometan uzyty w reakcji jest latwo dostepny i bezpieczny w uzyciu. Otrzymane kwasy wymagaja zazwyczaj jednokrotnej krystalizacji.Wynalazek jest blizej objasniony w przykladach, które jednakze nie ograniczaja jego zakresu.Przyklad I. Do mieszaniny 25 ml 50% wodnego roztworu NaOH, 10 ml benzenu, 12,3 g (80 moli) tetrachlorometanu i 0,035 g chlorku benzylotrietyloamoniowego dodaje sie powoli, w ciagu godziny, mieszajac energicznie roztwór 6,7 g (50 moli) fenyloacetonu w 10 ml benzenu. Kontynuu¬ jac mieszanie przez nastepne 60 minut, ogrzewa sie powoli do 50°C Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna rozciencza sie woda i ekstrahuje eterem. Faze wodna, chlodzac, zakwasza sie stezonym kwasem solnym do odczynu kwasnego i ekstrahuje chloroformem. Warstwe organiczna przemywa sie niewielka iloscia wody i suszy Na2S04. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 3,2 g (43% wydajnosci) kwasu 3-fenylopropionowego, którego temperatura topnienia wynosi 47-49°C.Przykladu. Roztwór 2,lg (10 moli) 1,1-difenyloacetonu w 15ml tetrachlorometanu wkrapla sie przy energicznym mieszaniu w ciagu godziny do mieszaniny 25 ml 50% wodnego roztworu NaOH i 0,035 g chlorku benzylotrimetyloamoniowego. Nastepnie ogrzewa sie przez 2 godziny do temperatury ok. 52°C, przy ciaglym mieszaniu. Mieszanine rozciencza sie woda, oddziela warstwe organiczna, a wodna ekstrahuje eterem. Roztwór wodny zakwasza sie stezonym HC1 a po ochlodzeniu ekstrahuje eterem. Otrzymuje sie l,4g kwasu 3,3-difenylopropionowego (wydajnosc 62%) o temperaturze topnienia 153-155°C.Przyklad III. Postepujac jak w przykladzie II otrzymano z wydajnoscia 82% kwas 3-/p- izobutylofenylo/maslowy (temperatura topnienia 53-55°C uzywajac 3-/-p-izobutylofenylo/buta- non i chlorek dodecylotrietyloamoniowy jako katalizator.P r z y k l a d IV. 6,7 g (50 moli) fenyloacetonu i 0,3 g bromku tetrabutyloamoniowego i 40 ml 50% wodnego roztworu NaOH mieszano i chlodzac wkroplono w ciagu 20 minut 6,6 g (60 moli) bromoetanu. Nastepnie ogrzewano, mieszajac w ciagu 2 godzin w temperaturze ok. 55°C. Schlo¬ dzono i mieszajac, dodano w ciagu 50 minut 15,4 g tetrachlorometanu, a nastepnie ogrzewano w temperaturze 30-60°C w ciagu 30 minut; kontynuowano mieszanie przez 45 minut. Ochlodzono, dodano wody do rozpuszczania osadu. Ekstrahowano eterem. Warstwewodna zakwaszono stezo¬ nym HC1, ekstrahowano eterem, suszono NaiSO^ zageszczono. Otrzymano 6,3 g (71% wydaj¬ nosci) kwasu 3-fenylowalerianowego (t. t. 58-60°C).Przyklad V. Do mieszaniny 25ml 50% wodnego roztworu NaOH, 15,4g tetrachlorome¬ tanu i 0,12 g bromku heksylotrietyloamoniowego, mieszajac, wkroplono w ciagu 10 minut 4,9 g(30 moli) Menylo-2-pentanonu. Kontynuowano mieszanie w ciagu 15 minut; nastepnie ogrzewano w temperaturze 40-55°C w ciagu 1,5 godz. Dodano wody.Oddzielono niewielka warstwe organiczna i ekstrahowano eterem. Warstwe wodna zakwaszono stezonym HC1. Ekstrahowano eterem.Ekstrakty przemyto woda, suszono Na2S04, zatezono i pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano 4,3 g (80% wydajnosci) kwasu 3-fenylowalerianowego. Zwiazek identyczny jak w przykladzie IV.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania /{-podstawionych pochodnych kwasu dihydrocynamonowego o wzo¬ rze 1, w którym X oznacza atom wodoru, chloru, bromu, fluoru, podstawnik alkilowy, arylowy lub132 032 3 grupe alkoksylowa, R' oznacza atom wodoru, podstawnik alkilowy lub arylowy ewentualnie podstawione atomem chloru, bromu, fluoru, grupa alkoksylowa przez reakcje ketonu o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie a R oznacza atom wodoru, podstawnik alkilowy lub arylowy ewentualnie podstawione atomem chloru, bromu, fluoru, grupa alkilowa lub alkoksylowa z tetrachlorometanem, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie wobec wodorotlenków metali alkalicznych oraz czwartorzedowych soli amoniowych, po czym oddziela sie warstwe wodna i zakwasza, przy czym w przypadku, gdy RJwe wzorze 1 ma inne znaczenie niz wodór mozna keton o wzorze 2, w którym R oznacza wodór poddac dzialaniu w znany sposób halogenkiem alkilowym o wzorze R'Y, w którym Y oznacza chlorowiec, a R' ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem wodoru, przed reakcja z tetrachlorometanem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wodorotlenki metali alkalicznych stosuje sie jako stezone roztwory wodne. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze czwartorzedowe sole amoniowe stosuje sie w ilosci mniejszej niz 0,1 mola na 1 mol wyjsciowego ketonu.132 032 R-CH-CH-COOH WZÓR 1.O R-CH-C-CH WZÓR 2.Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100zl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania /{-podstawionych pochodnych kwasu dihydrocynamonowego o wzo¬ rze 1, w którym X oznacza atom wodoru, chloru, bromu, fluoru, podstawnik alkilowy, arylowy lub132 032 3 grupe alkoksylowa, R' oznacza atom wodoru, podstawnik alkilowy lub arylowy ewentualnie podstawione atomem chloru, bromu, fluoru, grupa alkoksylowa przez reakcje ketonu o wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie a R oznacza atom wodoru, podstawnik alkilowy lub arylowy ewentualnie podstawione atomem chloru, bromu, fluoru, grupa alkilowa lub alkoksylowa z tetrachlorometanem, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie wobec wodorotlenków metali alkalicznych oraz czwartorzedowych soli amoniowych, po czym oddziela sie warstwe wodna i zakwasza, przy czym w przypadku, gdy RJwe wzorze 1 ma inne znaczenie niz wodór mozna keton o wzorze 2, w którym R oznacza wodór poddac dzialaniu w znany sposób halogenkiem alkilowym o wzorze R'Y, w którym Y oznacza chlorowiec, a R' ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem wodoru, przed reakcja z tetrachlorometanem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze wodorotlenki metali alkalicznych stosuje sie jako stezone roztwory wodne. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze czwartorzedowe sole amoniowe stosuje sie w ilosci mniejszej niz 0,1 mola na 1 mol wyjsciowego ketonu.132 032 R-CH-CH-COOH WZÓR 1. O R-CH-C-CH WZÓR
2. 2. Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100zl PL