PL132016B1 - Process for preparing novel derivatives of ergopeptin - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ergopeptyny o wzorze 1, w którym R. oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, R_ oznacza rodnik alkilowy o 1-6 ato¬ mach wegla lub rodnik benzylowy; Ro i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, Rg oznacza atom wodoru, Rg i R7 razem tworze wiezenie pojedyncze, albo kazdy z symboli Rg i Ry oznacza atom wodoru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami* We wzorze 1 symbol R^ oznacza przykladowo rodnik metylowy lub izopropylowy, R2 oznacza przykladowo rodnik benzylowy, korzystnie oznacza rozgaleziony rodnik alkilowy o 3 lub 4 atomach wegla, R« oznacza przykladowo rodnik n-propylowy lub izopropylowy, korzystnie rodnik metylowy* Symbol R4 korzystnie oznacza atom wodoru, Rg i R-, korzystnie tworze wiezanie* Zwiezki o wzorze 1 moge wystepowac w postaci dwóch grup izomerów, mianowicie zwlezków o konfiguracji 6R i zwlezków o konfiguracji 8S« Korzystnymi zwiezkami ee zwiezki o wzorze 1 z kon¬ figuracje 8R.W szwajcarskim opisie patentowym nr 588 485 opisano wytwarzanie szerokiej klasy substratów, obejmujec posród innych zwlezków zwiezki o wzorze 1 z konfiguracje 8R, w których R~ oznacza rod¬ nik metylowy, a Rg i R-, oznaczaj e atomy wodoru* W tym opisie patentowym nie zostal jednak wymie¬ niony zaden peptydoalkaloid sporyszu, podstawiony w polozeniu 2* Poza tym dla tej klasy zwlezków nie wspomniano o mozliwosci stosowania terapeutycznego* Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych pochodnych ergopeptyny i ich soli addycyjnych z kwasami, polega na tym, ze wprowadza sie grupe metylowe w polozenie 2 zwiezku o wzorze 2, w któ¬ rym R±t R2, R3, R4, Rg, Rg i R7 maje wyzej podane znaczenie i otrzymane zwiezki ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami* Wprowadzenie grupy metylowej mozna przeprowadzac analogicznie do znanych metod* Przykladowo do 9,10-dwuwodoropeptydoalkaloidów sporyszu dochodzi sie droge 2-amino-metylowania i nastepnej hydrogenolizy odpowiednich zwlezków niepodstawionych w polozeniu 2*2 132 016 Korzystnie wprowadzanie grupy metylowej przeprowadza sie w dwóch etapach, przy czym pierwszy etap jeet wprowadzeniem grupy zawierajacej siarke, a drugi etap jest redukcje tej grupy.Grupe zawierajece siarke mozna wprowadzic np. droge reakcji zwiezków o wzorze 2 ze zwlezkami o wzorze 3, w którym RQ oznacza dajece sie redukowac do grupy metylowej grupe o wzorze 4, w któ¬ rym Rg oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy, R^ oznacza atom wodoru albo grupe -S-R-.-, w której R11 oznacza nizszy rodnik alkilowy, grupe benzylowe albo wraz z Rg oznacza grupe o wzorze -/CH2/ -, gdzie n oznacza 2 lub 3, grupe -CH2-S-CH2- albo grupe o wzorze 5, a L oznacza latwo odszczepialne grupe* Redukcje mozna prowadzic na znanej drodze, przykladowo na drodze katalitycznej, przy czym jako katalizator szczególnie odpowiedni jest nikiel Raney'a o sredniej aktywnosci. Reakcje mozna prowadzic w srodowisku rozpuszczalnika obojetnego w warunkach reakcji, korzystnie w srodowisku mieszaniny aceton-dwumetyloformamid• Redukcje przeprowadza eie korzystnie w temperaturze pokojowej, co Jest mozliwe po wstepnej obróbce niklu Raney'a. W tych lagodnych warunkach np* ewentualnie obecne wiezanie podwójne w po¬ lozeniu 9,10 szkieletu kwasu lizergowego prawie nie zostaje naruszone. Wstepna obróbka kataliza¬ tora z niklu Raney*a nastepuje np. w ten sposób, ze wodne zawiesine tego katalizatora czesciowo zastepuje sie mieszanine aceton-dwumetyloformamid• Redukcja moze tez nastepowac za pomoce odpowiedniego reduktora, takiego jak borowodorek so¬ dowy, wodorek litowoglinowy i podobne wodorki, w obecnosci soli metalu, takich jak sole miedzi, cynku, tytanu i niklu itp., w srodowisku protonowego lub aprotonowego rozpuszczalnika. Szczegól¬ nie odpowiednim okazal sie byc wytworzony in situ bGrek niklu w glikolu etylenowym.Korzystnymi rodnikami R„ se grupy 1,3-ditienyl-2-owe i 2-/l,3/-ditiolanowe. Zwiezki o wzo¬ rze 1 mozna wyodrebniac i oczyszczac w znany sposób. O ile wytwarzanie substratów nie zostalo po¬ dane, to albo se one znane, albo moge byc wytwarzane znanymi metodami albo metodami analogicz¬ nymi do przedstawionych w opisie. Zwiezki o wzorze 1 nie zostaly dcted opisane w literaturze.W próbach na zwierzetach wykazuje one interesujece wlasciwosci farmakologiczne i moge byc przeto stosowane jako srodki lecznicze. Zwlaszcza wykazuje te zwiezki dzialanie stymulujace raceptory dopaminy. Te nowe substancje ze wzgledu na swe wlasciwosci dopaminergiczne moge znalezc zastoso¬ wanie do leczenia parkinsonizmu• Ponadto zwiezki o wzorze 1 wykazuje dzialanie powstrzymujace wydzielanie prolaktyny i sted tez moge znalezc zastosowanie np. do leczenia akromegalii. wykazuje one takze czynnosc psychosty- mulujece i podwyzszajece czujnosc. Se one dlatego wskazane przy uszkodzeniach naczyn mózgowych, przy stwardnieniu naczyn mózgu, przy niewydolnosci mózgu lub przy utracie swiadomosci z powodu urazów czaszki. Poza tym zwiezki o wzorze 1 wykazuje czynnosc przeciwdepresyjne i dlatego moge byc stosowane jako leki przeciwdepresyjne. Wreszcie wykazuje one czynnosc tonizujece naczynia, a do tego efekty osrodkowe i wywieraje wplyw na parametry krezenia obwodowego i osrodkowego. Sted tez moge one znalezc zastosowanie w przypadku leczenia migren i dolegliwosci ortostatycznych lub w profilaktyce zakrzepicy.Wprowadzenie grupy metylowej w polozeniu 2 znanych zwiezków daje niespodziewany efekt w wie¬ lostronnym i silnie zaznaczonym dzialaniu farmakologicznym. Przykladowo dzialanie hamujece wydzie¬ lanie prolaktyny nowych zwiezków jest 10-50 krotnie wyzsze, niz zwiezków znanych. Uwidocznione jest to w ponizszym zestawieniu, w którym wartosci ED5Q odnosze sie do testu na hamowanie implan- tacji u szczura.Zwiezek ED5Q /mg/kg/ oC-ergokryptyna 1,15 2-metylo-CC-ergokryptyna 0,14 9,10-dwuwodoro-oC-ergokryptyna 4,8 9,10-dwuwodoro-2-metylo-cC-ergokryptyna 0,11 Zwiezki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku mozna mieszac z konwencjonalnymi, farmakolo¬ gicznie dopuszczalnymi rozcienczalnikami lub nosnikami oraz z ewentualnie innymi substancjami po¬ mocniczymi i aplikowac doustnie lub pozajelitowe Moge one byc podawane doustnie jako tabletki, dyspergowalne pudry, granulaty, kapsulki, syropy, zawiesiny, roztwory i eliksiry, a pozajelitowo Jako roztwory lub zawiesiny, np. jako wyjalowione roztwory wodne do wstrzykiwan. Doustne prepa¬ raty moge zawierac jeden lub kilka dodatków, takich jak srodki slodzece, srodki polepszaJlece smak,132 016 3 barwniki 1 srodki konserwujace, w celu sporzadzania smacznego preparatu o estetycznym wygladzie.Tabletki moge zawierac substancje czynne zmieszane z konwencjonalnymi, farmakologicznie dopusz¬ czalnymi srodkami pomocniczymi, np. z obojetnymi rozcienczalnikami takimi jak weglan potasowy, weglan sodowy, laktoza i talk, ze srodkami ulatwiajacymi granulowanie lub rozkruszajecymi tablet¬ ke, takimi jak skrobia lub kwas alginowy, ze srodkami wiezacymi, takimi jak skrobia lub zelatyna, ze srodkami poslizgowymi, takimi jak stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk* Tabletki te moz¬ na powlekac znanymi metodami, by opózniac rozpad i resorpcje w przewodzie zoledkowo-jelitowym i by aktywnosc mogla rozszerzyc sie na dluzszy okres czasu. Równiez w zawiesinach, syropach 1 eliksi¬ rach substancja czynna moze byc zmieszana z substancjami pomocniczymi, praktykowanymi przy sporze* dzanlu takich preparatów, np. ze srodkami ulatwiajacymi sporzadzanie zawiesin, takimi jak metylo¬ celuloza, tragakant i alginian sodowy, ze zwilzaczami, takimi jak lecytyna, stearynian poliokay- etylowy i sorbitanomonooleinian polioksyetylenowy, 1 ze srodkami konserwujacymi, takimi jak p~hy- droksybenzoesan etylowy. Kapsulki moge zawierac substancje czynne- jako samoistny skladnik lub zmieszane ze stalym rozcienczalnikiem, takim jak weglan potasowy, fosforan potasowy lub kaolin* Preparaty do wstrzykiwan sporzadza sie równiez na drodze tradycyjnej* Preparaty farmaceutyczne zawieraje do okolo 90% substancji czynnej; uzupelnionej nosnikiem lub dodatkami* Ze wzgledu na sporzadzanie i aplikowanie korzystnymi sa stale postacie dawek, takie jak tabletki lub kapsulki* Dawkowanie powyzszych preparatów zalezne jest oczywiscie od zastosowanej substancji, rodza¬ ju podawania i sposobu leczenia* Na ogól jednak osiega sie zadowalajace wyniki dawkami okolo 0,01 do 10 mg/kg wagi ciala* Dawkowanie moze byc jednorazowe w ciagu dnia, lub w razie potrzeby po¬ dzielone na kilka dawek czesciowych* Dla wiekszych ssaków dawka dzienna ksztaltuje sie w zakresie od okolo 0,5 do 100 mg substancji, odpowiednie postacie preparatów, np* do podawania doustnego zawieraja na ogól 0,1 do 50 mg substancji czynnej prócz stalych lub cieklych nosników badz roz¬ cienczalników* *~ Podane nizej przyklady wytwarzania blizej objasniaja wynalazek* Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza i jest niekorygo«*ana• Przyklad I* 2-metylo-oC-ergokryptyna* a/ 2-/l,3-ditienylo/-2-/-o^ -ergokryptyna* Do energicznie mieszanego, ochlodzonego do tempe¬ ratury -15° roztworu okolo 1,2 równowazników 2-chloro-l,3-ditianu w absolutnym chloroformie wkrapla sie predko roztwór 11,5 g /20 mmoli/oC-ergokryptyny w chloroformie* Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury okolo 5-10° wobec natychmiastowego wytracenia czarnego, maziowatego osadu* Nadal miesza sie w ciagu 10 minut w tej temperaturze 1 poddaje obróbce* W celu obróbki alkalizuje sie 2n roztworem sody, a nastepnie ekstrahuje sie ukladem chlorek metylenu/metanol /9:1/. Warstwy organiczne przemywa sie nasyconym roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje* Otrzymuje sie 16,7 g pomaranczowo-brunatnej pianki, która mozna bezposrednio stosowac w nastepnym odsiarczaniu, albo po oczyszczeniu na 50-krotnej ilosci zolu krzemionkowego za pomoca 2% metanolu w chlorku metylenu jako eluencie i po nastepnym dodaniu równowaznikowej ilosci kwasu maleinowego krystalizowac w postaci wodoromaleinianu z ukladu octan etylowy/eter, otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 163-165 /z rozkladem/ i o skrecalnoscl /"oC-7q°- +111° /c « 0,55 w dwumetyloformamidzie/. b/ 2-metylo-cC-ergokryptyna* Wodna zawiesine 105 ml niklu Raney#a W-6 w atmosferze azotu kilkakrotnie plawi sie w 100 ml ukladu aceton/dwumetyloformamid /8*2/, az wyzsza warstwa roztworu podczas rozcienczania chlorkiem metylenu nie wykazuje juz praktycznie zadnego zmetnienia /okolo 3-4 krotnie/* 7,5 g otrzymanego wedlug punktu a/ surowego produktu w 150 ml acetonu, zawierajace¬ go 20% dwumetylo formamidu, dodaje sie szybko do zawiesiny 105 ml tego wstepnie obrobionego niklu Raney'a w 100 ml takiej samej mieszaniny rozpuszczalnikowej* Po uplywie 15 minut mieszania w tem¬ peraturze pokojowej /co najwyzej 30°/ odsacza sie katalizator, przemywa w kilku porcjach za pomo¬ ca okolo 300 ml wyzej stosowanej mieszaniny rozpuszczalnikowej i rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod próznia* Otrzymuje sie brunatnawa pianke, która rozpuszcza sie w etanolu i po dodaniu 1 rów¬ nowaznika kwasu fumarowsgo krystalizuja w postaci wodorotfumaranu o temperaturze topnienia 181-184° /z rozkladem/ i o skrecalnoscl leC /p° ¦ +25,1° /c » 0,2 w etanolu/.4 132 016 Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie I mozna takze wytwarzac 2-metylo~ -ergo- kryptynine o temperaturze topnienia 225-227° /rozklad/ z CH2Cl2/ eteru: foCJ0 * + 412° /c ¦ 0,4 w chloroformie/.Podane nizej w przykladach II-XV1I zwiezki o wzorze 1 mozna wytwarzac sposobem analogicznym jak w przykladzie I.Przyklad II. 2-metylcergotaminina. Krystalizacja z ukladu chlorek metylenu/eter etylowy. Temperatura topnienia 219-221° /z rozkladem/ j /aCJD * +398° /c = 1,0 w chloroformie/.Przyklad III. 2-metyloergotamina. Krystalizacja z ukladu chlorek metylenu/benzen.Temperatura topnienia 169-171° /z rozkladem/: fcC JD = -100° /c » 1,0 w chloroformie/.Przyklad IV. 1,2-dwumetyloergotamina? Krystalizacja w postaci wodorowinianu z ab¬ solutnego etanolu. Temperatura topnienia 178-179°: fdCJ~ = -44° /c = 1,0 w dwumetyloformamidzie/.Przyklad V. 2-raetylo-6-nor-6-izopropylo-9,10-dwuwodoroergotamina• Krystalizacja z metanolu. Temperatura topnienia 172° /z rozkladem/: £*£ JD = -60,2 /c « 1,3 w chlorku metylenu/.Przyklad VI. 2-metylo-9,iO-dwuwodoro-/3 -ergokryptyna. Krystalizacja z ukladu chlorek metylenu/eter etylowy. Temperatura topnienia 187-190° /z rozkladem/: £oC J* = -3,8° /c » 0,4 w chloroformie/.Przyklad VII. 2-metylo-9,10-dwuwodoroergotamina • Krystalizacja z ukladu chlorek me¬ tylenu/octan etylowy. Temperatura topnienia 185-186° /z rozkladem/: foCJ^ = -77,5 /c « 1,0 w pirydynie/.Przyklad VIII. 2~metylo-9,10-dwuwodoroergokryptyna• Krystalizacja w postaci wodoro- fumaranu z ukladu chlorek metylenu/octan etylowy. Temperatura topnienia 191-192°: fdC ]~¦ -13,9° /c = 0,6 w metanolu/.Przyklad IX. 2-metylo-9t10-dwuwodoroergonina. Krystalizacja z ukladu chlorek mety¬ lenu/benzen. Temperatura topnienia 174-176° /z rozkladem: £cC JD » -57° /c » 1,0 w pirydynie/. przyklad X. 2-metylo-9,iO-dwuwodoroergokornina• Krystalizacja z ukladu chlorek me¬ tylenu/benzen. Temperatura topnienia 172-174° /z rozkladem/: faC JD = -58° /c = 1,0 w pirydynie/.Przyklad XI. 2-metylo-9,10-dihydro-oC-ergokryptyna. Krystalizacja z ukladu chlorek metylenu/eter etylowy. Temperatura topnienia i79-182°C /z rozkladem/: /"c?C\/p « -2,4° /c ¦ 0,55 w chloroformie/.Przyklad XII. 2-metylo-2#/6 -izopropylo-5*oC -n-butyloergopeptyna# Krystalizacja w pos¬ taci wodorofumaranu z ukladu octan etylowy/aceton. Temperatura topnienia 157-160° /z rozkladem/i /"oC/D = +54,0° /c = 0,55 w dwumetyloformamidzie/.Przyklad XIII. 2-metyloergokryptyna. Krystalizacja z ukladu chlorek metylenu/eter 2C O izopropylowy. Temperatura topnienia 165-168° /z rozkladem/: foCJfP" +40,9° /c » 0,45 w dwume tyloformamidzie/.Przyklad XIV. 2-metylo-^-ergokryptyna• Krystalizacja z ukladu chlorek metylenu/eter izopropylowy. Temperatura topnienia 177-180° /z rozkladem/: fcC _/D » +30,0° /c «¦ 0,53 w dwumety¬ loformamidzie/• Przyklad XV. 2-metyloergokornina. Krystalizacja w postaci wodorofumaranu z ukladu octan etylowy/etanol. Temperatura topnienia 186-189° /z rozkladem/: foC J7?= +40,7° /c » 0,59 w dwumetyloformamidzie/* Przyklad XVI. 2-metylo-6-demetylo-2*/3-izopropylo-5#oC-izobutyloergopeptyna. Krys¬ talizacja z ukladu chlorek metylenu/eter etylowy. Temperatura topnienia 172-175° /z rozkladem/: £oCJq ¦ +60,0° /c a 0,21 w dwumetyloformamidzie/.Przyklad XVII. 2-metylo-6-demetylo-6-etylo-2j3-izopropylo-»5c6-izobutyloergopeptyna# Krystalizacja w postaci wodorosiarczanu z ukladu octan etylowy/eter etylowy. Temperatura topnie¬ nia 142-147° /z rozkladem/: foCJ^0* +43,2° /c = 0,45 w dwumetyloformamidzie/.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ergopeptyny o wzorze 1, w którym R. oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, R~ oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla lub rodnik benzy-132 016 5 Iowy, R i R niezaleznie od flleble oznaczaje atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, R- oznacza atom wodoru, Rfi i R7 razem tworza wiazanie pojedyncze, albo kazdy z symboli Rg 1 R7 oznacza atom wodoru, oraz ich 9oli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze wprowa¬ dza eie grupe metylowe w polozenie 2 zwiezku o wzorze 2, w którym R,, R2, R3, Ra, R5, Rg i R7 ma¬ je wyzej podane znaczenie, i otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiezek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym RQ oznacza dajace sie redukowac do grupy metylowej grupe o wzorze 4, w którym Rg oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy, R10 oznacza atom wo¬ doru albo grupe -S-R--. w której R^ oznacza nizszy wodnik alkilowy, grupe benzylowe, albo razem z Rg oznacza grupe -/CH2/-# gdzie n oznacza 2 lub 3, grupe -CHg-S-CH^- albo grupe o wzorze 5, a L oznacza latwo odszczepialne grupe, i otrzymane zwiezki nastepnie redukuje sie* N-R H R WZÓR 1 R1n:H CO—NH--f-UNf^N ?Jk o^NHx^o R R6.T ' H R.WZÓR 2132 016 L—R 8 WZÓR 3 CHR-jq S R q WZÓR k WZÓR 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ergopeptyny o wzorze 1, w którym R. oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, R~ oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla lub rodnik benzy-132 016 5 Iowy, R i R niezaleznie od flleble oznaczaje atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, R- oznacza atom wodoru, Rfi i R7 razem tworza wiazanie pojedyncze, albo kazdy z symboli Rg 1 R7 oznacza atom wodoru, oraz ich 9oli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze wprowa¬ dza eie grupe metylowe w polozenie 2 zwiezku o wzorze 2, w którym R,, R2, R3, Ra, R5, Rg i R7 ma¬ je wyzej podane znaczenie, i otrzymane zwiazki ewentualnie przeprowadza sie w sole addycyjne z kwasami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiezek o wzorze 2 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym RQ oznacza dajace sie redukowac do grupy metylowej grupe o wzorze 4, w którym Rg oznacza nizszy rodnik alkilowy lub rodnik benzylowy, R10 oznacza atom wo¬ doru albo grupe -S-R--. w której R^ oznacza nizszy wodnik alkilowy, grupe benzylowe, albo razem z Rg oznacza grupe -/CH2/-# gdzie n oznacza 2 lub 3, grupe -CHg-S-CH^- albo grupe o wzorze 5, a L oznacza latwo odszczepialne grupe, i otrzymane zwiezki nastepnie redukuje sie* N-R H R WZÓR 1 R1n:H CO—NH--f-UNf^N ?Jk o^NHx^o R R6.T ' H R. WZÓR 2132 016 L—R 8 WZÓR 3 CHR-jq S R q WZÓR k WZÓR 5 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl. PL