Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych nizszych estrów alkanoiloksyalkilowych pochodnej cefalosporyny, a mianowicie latwo hydrolizujacych estrów zwiazków o wzorze ogólnym 1.Latwo ulegajacymi hydrolizie estrami zwiazków o wzorze 1 sa zwiazki o wzorze 1, w którym co najmniej jedna grupa karboksylowa wystepuje w postaci latwo hydrolizujacych estrów. Takimi estrami sa nizsze estry alkanoiloksyalkilowe, np. ester acetoksymetylowy, piwaloiloksymetylowy, 1-acetoksyetylowy i 1-piwaloiloksy- etylowy. Estry moga wystepowac zarówno jako mono- i dwuestry. Drugi ester moze tworzyc grupa karboksylo¬ wa zawarta w grupie 3-karboksy-l-metylo-lH-l,2,4- triazolo-5-ylowej.Produkty o wzorze 1 moga wystepowac w postaci izomeru syn o wzorze 6 lub izomeru anti o wzorze 7 lub jako mieszaniny obu postaci. Korzystny jest izomer syn wzglednie mieszaniny, w których przewaza izomer syn.Szczególnie korzystnymi produktami sa estry cefalosporyny o wzorze la, w którym R2 oznacza grupe piwaloiloksymetylowa lub acetoksymetylowa.Ze zwiazków tych szczególnie korzystny jest piwalinian metyleno-/6R,7R/-7- [2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-[ /Z/-metoksyirmno]-acetamido] -3-[ [ [ 2-metylo-5-[ [/piwaloiloksy/-metoksy] -karbonylo]-2H-l,2,4-triazolo-3-ylo] tio-metylo]-8-okso-5-tia-l - azabicyklo[4.2.0]-okt-2-eno-2-karboksylanu.Wedlug wyn alazku wyzej podane pochodne cefalosporyny otrzymuje sie w ten sposób, ze sól kwasu karboksylowego o wzorze 1 poddaje sie reakcji z halogenkiem nizszego alkanoiloksyalkilu.Kwas karboksylowy o wzorze 1 stosowany w powyzszym sposobie mozna wytworzyc w sposób nizej podany wychodzac z kwasu 7-amino-cefalosporanowego.Kwas 7-aminocefalosporanowy poddaje sie reakcji w srodowisku wodnym z tiolem o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe b/, np. w temperaturze okolo 40-80°C, korzystnie w temperaturze okolo 60°C.Roztwór korzystnie buforuje sie przy wartosci pH okolo 6—7, korzystnie 6,5.1 131752 Otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie nastepnie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza grupe odszczepialna, albo z reakty¬ wna funkcyjna pochodna tego kwasu karboksylowego do zwiazku o wzorze ogólnym 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Mozliwymi grupami ochronnymi R sa na przyklad grupy ochronne odszczepiane w wyniku kwasnej hydro¬ lizy np. grupa IH-rzed. butoksykarbonylowa i tritylowa lub równiez odszczepiane w wyniku hydrolizy alkali¬ cznej, np. grupa trójfluoroacetylowa. Korzystnymi grupami ochronnymi R sa grupy chloro-, bromo- i jodoacetylowa, zwlaszcza choroacetylowa. Grupy te mozna odszczepic przez traktowanie tiomocznikiem.Reaktywnymi funkcyjnymi pochodnymi kwasów karboksylowych o wzorze 4 moga byc np. halogenki, to jest chlorki, bromki i fluorki, azydki, bezwodniki, zwlaszcza mieszane bezwodniki z mocniejszymi kwasami: reaktywne estry, np. ester N-hydroksy-sukcynimidowy i amidy, np. imidazolidy.Reakcje 7-aminozwiazku o wzorze 3 z kwasem karboksylowym o wzorze 4 lub jego reaktywna pochodna mozna prowadzic w znany sposób. Tak na przyklad halogenek kwasowy, korzystnie chlorek kwasu karboksy¬ lowego o wzorze 4 mozna poddac reakcji z amina o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie korzystnie wobec akceptora kwasu, np. w obecnosci wodnego roztworu alkaliów, korzystnie lugu sodowego lub w obecnosci weglanów metali alkalicznych, np. weglanu potasu, albo w obecnosci nizszej alkiloaminy, np. trójetyloaminy. Jako rozpuszczalnik stosuje sie korzystnie wode, ewentualnie w mieszaninie z obojetnym rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak czterowodorofuran lub dioksan. Mozna tez stosowac aprotyczne rozpuszczalniki organiczne, takie jak dwumety- loformamid, sulfotlenek dwumetylowy lub szesciometylo-trójamid kwasu fosforowego. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze od okolo —40°C do temperatury pokojowej, na przyklad w temperaturze okolo -10°C.Nastepnie w otrzymanym zwiazku o wzorze 5 odszczepia sie grupe R stanowiaca ochronna grupe aminy, przy czym otrzymuje sie zadany wyjsciowy kwas karboksylowy o wzorze 1. Grupy ochronne odszczepialne droga kwasnej hydrolizy usuwa sie korzystnie za pomoca nizszego, ewentualnie chlorowcowanego kwasu alkanokarbo- ksylowego. Stosuje sie zwlaszcza kwas mrówkowy lub trójfluorooctowy.Reakcje prowadzi sie na ogól w temperaturze pokojowej, chociaz mozna tez stosowac temperature lekko podwyzszona wzglednie lekko obnizona, np. w przedziale okolo 0—40°C. Odszczepialne za pomoca alkaliów grupy ochronne hydrolizuje sie przewaznie rozcienczonym wodnym roztworem lugu w temperaturze 0—30°C.Chloroacetylowe, bromoacetylowe i jodoacetylowe grupy ochronne mozna odszczepiac za pomoca tiomocznika w srodowisku kwasnym, obojetnym lub alkalicznym w temperaturze okolo 0—30°C. Odszczepianie hydrogenoli- tyczne (np. odszczepianie grupy benzylowej) jest tu nieprzydatne, poniewaz podczas hydrogenolizy ulegalaby redukcji grupa oksymowa do grupy aminowej.Otrzymany kwas karboksylowy o wzorze 1 mozna nastepnie przeprowadzac w sól np. w sól addycyjna z kwasami, albo w sole z zasadami, np. sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa i potasowa lub amonowa; sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sól wapniowa; sole z zasadami organicznymi, takie jak sole z amina¬ mi, np. sól z N-etylopiperydyna, prokaina, dwubenzyloamina, N,N'-dwubenzyloetylenodwuamina, z alkiloamina- mi lub dwualkiloaminami oraz sole z aminokwasami, takie jak sól z arginina lub lizyna. Sole moga wystepowac zarówno jako jedno- jak i dwusole. Sole wytwarza sie w znany sposób, np. przez reakcje kwasu karboksylowego o wzorze 1 z równowazna iloscia zadanego kwasu lub zasady, korzystnie w rozpuszczalniku, np. wodzie lub w rozpuszczalniku organicznym, np. etanolu, metanolu, acetonie lub innych. W przypadku stosowania drugiego równowaznika zasady tworzy sie sól równiez w grupie karboksylowej ewentualnie obecnego podstawnika o wzo¬ rze b/, przy czym powstaje dwusól. Temperatura tworzenia sie soli nie jest scisle okreslona. Zwykle tworzy sie sól w temperaturze pokojowej, chociaz mozna stosowac temperature nizsza lub wyzsza, np. w przedziale okolo 0-50°C.Tiole o wzorze 2 wystepuja w równowadze teutomerycznej z odpowiednimi tionami wedlug podanego na rysunku schematu.W celu wytwarzania latwo hydrolizujacych estrów kwasów karboksylowych o wzorze 1 kwas karboksylo¬ wy poddaje sie reakcji korzystnie z odpowiednim halogenkiem zawierajacym grupe estrowa, korzystnie jodkiem.Reakcje mozna przyspieszyc za pomoca zasady, np. wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego lub aminy organicznej, takiej jak trójetyloamina. W przypadku obecnoosci grupy b/ jej grupa karboksylowa ulega równiez estryfikacji, przy czym tworzy sie latwo hydrolizujacy dwuester. Korzystnie stosuje sie przy tym nadmiar odpowiedniego halogenku. Reakcje estryfikacji prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organi¬ cznym, ewentualnie zmieszanym z woda, takim jak dwumetyloacetamid, szesciometylotrójamid kwasu fosforo¬ wego, sulfotlenek dwumetylowy lub korzystnie dwumetyloformamid. Reakcje prowadzi sie korzystnie w tempe¬ raturze okolo 0^K)°C.131 752 3 Ewentualnie otrzymana mieszanine form syn/anti mozna rozdzielac na formy syn i anti w znany sposób, na przyklad przez przekrystalizowanie lub metoda chromatograficzna przy uzyciu odpowiedniego rozpuszczalnika wzglednie mieszaniny rozpuszczalników. Korzystnie otrzymuje sie ester o wzorze 1 w postaci izomeru syn, stosujac zwiazek wyjsciowy o wzorze 4 w postaci izomeru syn. W przypadku wytwarzania estrów w postaci izomeru syn wzglednie mieszanin z przewaga izomeru syn, wprowadza sie do reakcji sól zwiazku o wzorze 1 z grupa metoksylowa w konfiguracji syn.Estry otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja dzialanie antybiotyczne, zwlaszcza bakteriobójcze.Odznaczaja sie szerokim spektrum dzialania przeciwko bakteriom gramdodatnim, np. streptokokom,i bakteriom gramujemnym, np. Noisseria meningitidis oraz przeciwko róznym gramujenmym patogenom tworzacym 0-lakta- maze, takim jak Escherichia coli i Serratia marcescens.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku estry zwiazków o wzorze 1 mozna stosowac do leczenia i profila¬ ktyki chorób infekcyjnych. Dla doroslych dawka dzienna wynosi od okolo 0,1 g do okolo 4 g, zwlaszcza od okolo 0,25 g do okolo 2 g. Mozliwe jest stosowanie dojelitowe, jak i pozajelitowe, szczególnie korzystnie produ¬ kty te stosuje sie jednak dojelitowo np. doustnie.Doustne antymikrobowe dzialanie zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku mozna potwier¬ dzic próbami in vivo przeprowadzanymi na myszy. W nizej podanym tescie dawka lecznicza (CDso, mg/kg) oznacza dawke, przy której przezywa infekcje 50% testowanych myszy.Testowane zwiazki: produkt A: piwalinian metyleno/6R,7R/-7-[2-/2-amino4-tiazolilo-2-[/Z/-metoksyimino]- acetamido]-3-[ [ [2-me- tylo-5- [ [/piwaloiloksy/metoksy] karbonylo]-2H- l,2,4-triazol-3-ylo]-tio] -metylo]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.- 0]-okt- 2-eno-2-karboksylanu cefaloksyna (znana pochodna cefalosporyny dzialajaca doustnie).Tablica 1 Wyniki oznaczenia CDso, mg/kg Patogen Escherichia coli Serratia maroescens | Neisseria meningitidis Streptococcus pyogenes Prodi doustnie 0,047 0,68 0,14 0,95 iktA podskórnie 0,002 0,05 0,044 Cefalel doustnie 3,2 50 1,2 1,8 csyna podskórnie 2,1 -50 ¦ 1,2 Produkt A jest wyraznie aktywniejszy niz cefaleksyna zarówno podawany doustnie jak i podskórnie.Porównawcze próby na szczurze po podaniu per os daly zestawione w tablicy 2 stezenie zwiazków we krwi.Tablica 2 Stezenie antybiotyku we krwi Produkt A | Cefaleksyna Dawka per os mg/kg 20 50 mg 15 6 8 kg 30 12 12 1 45 12 14 n Mg/ml po i 60 .10 18 ninutach 90 8 150 5 5 | Produkt A jest co najmniej tak samo nietoksyczny, jak cefaleksyna (LDso per os u myszy po 24 godzinach wynosi 4000 mg/kg dla produkt A i 1600-4500 mg/kg dla cefaleksyny).4 131752 Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki lecznicze np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja te produkty lub ich sole w mieszaninie z obojetnymi organiczny¬ mi lub nieorganicznymi nosnikami farmaceutycznymi przydatnymi do stosowania dojelitowego lub pozajelitowe¬ go, korzystnie dojelitowego, takimi jak woda, zelatyna, guma arabska, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, glikole polialkilenowe, wazelina, itp. Preparaty farmaceutyczne mozna otrzymywac w postaci stalej, np. w postaci tabletek, drazetek, czopków, kapsulek lub w postaci cieklej np. w postaci roztwo¬ rów, zawiesin lub emulsji. Preparaty ewentualnie sterylizuje sie, ewentualnie zawieraja one tez substancje pomo¬ cnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, emulgatory, sole do regulowania cisnienia osmoty- cznego, anestetyki lub bufory. Moga one zawierac tez inne leczniczo czynne substancje.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wynalazek.Wytwarzanie zwiazków wyjsciowych: Przyklad I. Wytwarzanie soli dwusodowej kwasu /6R,7R/-7- [2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-[/Z/-metoksy- iminpj-acetamidoj -3-/^ [ /3-karboksy-l-metylo-lH-l ,2,4-triazol-5-ylo/-tio] metylo]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] -okt- 2-eno- 2-karboksylowego.Dysperguje sie,53 g kwasu /6R,7R/-3- [ [ /3-karboksy-l-metylo-lH- l,2,4-triazol-5-ylo/tio] -metylo]-7-[2-[2- /2-chloroacetamido/ -4-tiazolilo] -2-[/Z/-metoksyimino]-acetamido] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0] -okt- 2-eno- 2-karboksylowego w 1 litrze wody wraz z 34 g tiomocznika. Ustala sie wartosc pH 7 przez wkraplanie In lugu sodowego, przy czym powstaje roztwór barwy ciemnobrazowej. Roztwór ten miesza sie przez noc przy wartosci pH 7 w atmosferze azotu, przy czym stala wartosc pH 7 utrzymuje sie za pomoca automiareczkowanie In lugiem'sodowym. Wartosc pH roztworu reakcyjnego zmniejsza sie, mieszajac, do 3,5 za pomoca In kwasu solnego. Wytracona substancje (frakcja I) odsacza sie na nuczy, przemywa 250 ml wody i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 40°C. Frakcje 1 barwy brazowej silnie zanieczyszczona odrzuca sie. Lug macie¬ rzysty barwy pomaranczowej doprowadza sie, mieszajac, do wartosci pH 2,65 za pomoca In kwasu solnego.Wytracony produkt odsacza sie na nuczy i przemywa 250 ml wody. Osad z nuczy barwy bezowej azeotropuje sie etanolem pod zmniejszonym cisnieniem; odsacza na nuczy, przemywa niskowrzacym eterem naftowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje sie frakcje II barwy bezowo-brazowej, która w celu oczyszczenia i przeprowadzenia w sól dwusodowa dysperguje sie w 2 litrach metanolu, dodaje sie 50 ml 2n roztworu soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego w octanie etylu i nastepnie miesza przez 30 minut z 200 ml wody. Niewielka ilosc nierozpuszczonego brazowego produktu odsacza sie i odrzuca. Przesacz barwy pomaran¬ czowej odparowuje sie do objetosci okolo 1 litra pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C, nastepnie dodaje 1 litr etanolu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 500 ml. Otrzymana przy tym mazista, brazowa zywice stanowiaca zlozona mieszanine dekantuje sie. Zdekantowany roztwór barwy zólto- pomaranczowej traktuje sie 1 litrem etanolu, silnie zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Wytracona przy tym sól dwusodowa odsacza sie na nuczy, przemywa metanolem i niskowrzacym eterem naftowym i suszy w wysokiej prózni w temperaturze 35°C. Otrzymuje sie czysta, bezowa sól dwusodowa kwasu /6R,7R/-7-[2-/2-amino-4-tiazo- lilo/-2-[/Z/- metoksyimino]-acetamido]-3- [ [ /3-karboksy-l-metylo-lH- l,2,4-triazol-5-ylo/-tio] -metylo]-8-okso-5- tia-1- azabicyklo[4.2.0]-okt-2-eno- 2-karboksylowego, [fc]^ = -38,7° (c=l w wodzie).Stosowany w wyzej podanym przykladzie zwiazek wyjsciowy mozna wytworzyc w sposób nizej podany: a) Wytwarzanie estru metylowego kwasu 4,5-dwuwodoro-l-metylo-5-tiokso- lH-l,2,4-triazolo-3-karboksy- lowego; Do roztworu 1,6 g sodu w 200 ml metanolu dodaje sie 12,9 g 1-metoksyoksalilo- 2-metylotiosemikarbazy- du. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny. Substancje wytracona po uplywie 1/2 godziny oddziela sie. Lug macierzysty odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 100 ml wody i zakwasza stezonym kwasem solnym. Wytracony przy tym krystalizat po przekrystalizowaniu z wody daje czysty bezbarwny ester metylowy kwasu 4,5-dwuwodoro-l-metylo- 5-tiokso-lH-l,2,4-tiazolo-3-karboksylowego o temperaturze topnienia 188-190°C (rozklad). b) Wytwarzanie kwasu 4,5-dwuwodoro-l-metylo-5-tiokso-lH- 1,2,4-triazolo- 3-karboksylowego: Rozpuszcza sie 3,46 g estru metylowego kwasu 4,5-dwuwodoro-l-metylo-5 tiokso-lH-l,2,4-triazolo- 3-kar¬ boksylowego w 50 ml In lugu sodowego. Po pólgodzinnym mieszaniu w temperaturze 25°C roztwór reakcyjny zakwasza sie 25 ml 2n kwasu solnego i zateza pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C, przy czym krystalizuje zadany kwas. Odsacza sie go na nuczy, przemywa lodowata woda i suszy pod wysoka próznia w temperaturze 45°C. Otrzymuje sie bezbarwny kwas4,5-dwuwodoro-l-metylo-5-tiokso- lH-l,2,4-triazolo-3-kar- boksylowy o temperaturze topnienia 177-178°C (rozklad). c) Wytwarzanie kwasu /6R,7R/-7-amino-3-[ [/3-karboksy-l-metylo-l,2,4- triazol-5-ylo/tio]metylo] -8-okso- 5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]-okt-2-eno-2- karboksylowego:131752 : Dysperguje sie w 500 ml wody 34 g kwasu 7-aminocefalosporanowego wraz z 25,5 g kwasu 4,5-dwuwodo- ro-l-metylo-5-tiokso-lH- l,2,4-triazolo-3-karboksylowego. Doprowadza sie do wartosci pH 6,5 za pomoca 3n lugu sodowego. Mieszanine miesza sie przez 4 godziny w temperaturze 55°C w atmosferze azotu, przy czym utrzymuje sie wartosc pH 6,5 za pomoca automiareczkowania 3n lugiem sodowym. Ciemny roztwór chlodzi sie do temperatury 25°C i zakwasza stezonym kwasem solnym do wartosci pH 3,5. Po uplywie 15 minut odsacza sie wytracony osad na nuczy, dysperguje w 500 ml wody i alkalizuje do wartosci pH 7 za pomoca 3n lugu sodowego.Pomaranczowoczerwony roztwór zakwasza sie stezonym kwasem solnym do wartosci pH 3. Wytracona substan¬ cje odsacza sie na nuczy i przemywa kolejno 250 ml wody, 500 ml acetonu, 500 ml niskowrzacego eteru nafto¬ wego i przez noc suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40^l5°C. Otrzymuje sie kwas /6R,7R/-7- amino- 3-[ [ /3-karboksy-l-metylo-1,2,4- triazol-5-ylo/-tio]-metylo]- 8-okso-5-tia-l- azabtcyklo[4.2.0]-okt-2-eno-2- karboksylowy w postaci proszku barwy bezowej. d) Wytwarzanie kwasu /6R,7R/-3-[ [/3-karboksy-l-metylo-lH-l,2,4- triazol-5-ylo/tio] metylo]-7-[2-[2-/2- chloroacetamido/ -4-tiazolilo] -2-[/Z/-metoksyimino]-acetamido] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0] -okt-2-eno-2- karboksylowego: Zwiazek ten otrzymuje sie z 100 g kwasu 2-/2-chloroacetamido-4- tiazolilo/-2-/Z/-metoksy-imino-octowego i 111,5 g kwaap /6R,7R/-7-amino-3-[ [/3-karboksy- l-metylo-l,2,4-triazol-5-ylo/tio] metylo]-8-okso-5-tia-l-azabi- cyklo [4.2.0]-okt-2- eno-2-karboksylowego. Otrzymuje sie kwas /6R,7R/-3-[ [/3-karboksy-l-metylo-lH-l,2,4- triazol-5-ylo/-tio]-metylo] -7[2-/2-chloroacetamido/-4- tiazolilo]-2- [/Z/-metoksyimino]-acetamido] -8-okso-5-tia- 1-azabicyklo [4.2.0]-okt-2-eno-2- karboksylowy o barwie bezowej.Wytwarzanie produktów koncowych: Przyklad II. Wytwarzanie piwalinianu metyleno /6R,7R/-7- [2-/2-amino4-tiazolilo/-2- [/Z/-metoksy- imino]-acetamido] -3-[ [ [-2- metylo-5-[ [/piwaloiloksy/-metoksy] -karbonylo]-2H-l,2,4-triazol-3-ylo] tio]metylo]- -8-okso-5-tia-l- azabicyklo[4.2.0]-okt-2-eno-2- karboksylanu.Rozpuszcza sie w mieszaninie 100 ml dwumetylóformamidu i 25 ml wody 3,9 g soli dwusodowej kwasu /6R,7R/-7-[2-/2-amino-4- tiazolilo/-2-[/Z/-metoksyimino] -acetamido]-3-[ [3-karboksy-l- metylo-1H-1,2,4-triazol- 5-ylo[tió] metylo] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0] okt-2-eno-2-karboksylowego. Do roztworu tego dodaje sie w temperaturze 0—5° w atmosferze azotu 3,13 g piwalinianu jodometylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 30 minut w temperaturze 0-5°C, nastepnie wylewa sie do 500 ml wody i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu porcjami po 200 ml. Faze wodna odrzuca sie. Polaczone fazy w octanie etylu przemywa sie kolejno woda, rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodu i jeszcze raz woda, osusza sie siarczanem sodu i silnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Po dodaniu niskowrzacego eteru naftowego wytracony surowy produkt odsacza sie na nuczy, przemywa niskowrzacym eterem naftowym i suszy w wysokiej prózni w tempera¬ turze 40°C. Otrzymuje sie surowy, bezpostaciowy produkt barwy bezowej. W celu oczyszczenia produkt ten poddaje sie chromatografii w kolumnie zawierajacej lOOg zelu krzemionkowego (0,2-0,5 mm) stosujac jako eluent octan etylu. Otrzymuje sie czysta, bezowa, bezpostaciowa substancje podana w tytule o Rf = 0,31 w chro¬ matografii cienkowarstwowej na plytkach z zelu krzemionkowego 60F-254 stosujac octan etylu jako srodek rozwijajacy. Skrecalnosc wlasciwa [aj ^ = -121,6° (c = 0,4924 w acetonie); widmo rezonansu jadrowego i mi- kroanaliza potwierdzaja podana strukture chemiczna.Przyklad III. Wytwarzanie octanu metyleno/6R,7R/-7- [2-/2-amino4-tiazolilo/ -2-[/Z/-metoksyimi- no]~acetamido] -3-[ [ [2- metylo-5-[ [/acetoksy/metoksy] -karbonylo]-2H-l ,2,4- triazol-3-ylo]-tio]metylo] -8-okso-5-tia-1 -azabicyklo[4.2.0] -okt-2-eno-2-karboksylanu.W mieszaninie 70 ml dwumetylóformamidu i 25 ml wody rozpuszcza sie 5,98 g soli dwusodowej kwasu /6R,7R/-7-amino-3-[ [/3- karboksy-1-metylo-1,2,4-triazol- 5-ylo/tio]metylo-8-okso-5-tia- l-azabicyklo[4.2.0] -okt-2-eno-2-karboksylowego. Do roztworu dodaje sie w temperaturze 0—5°C w atmosferze azotu 6,12 g estru bromometylowego kwasu octowego i miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 0—5°C. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 500 ml wody ,dwukrotnie ekstrahuje octanem etylu z malym dodatkiem acetonu. Polaczone fazy organiczne przemywa sie kolejno rozcienczonym wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i woda, osusza sie siarczanem sodu i silnie zateza sie w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem. Po dodaniu niskowrzace¬ go eteru naftowego wytracona bezpostaciowa substancje odsacza sie na nuczy, przemywa niskowrzacym eterem naftowym i suszy przez noc w wysokiej prózni w temperaturze 25°C. Otrzymuje sie bezowy surowy produkt, który celem oczyszczenia poddaje sie chromatografii w kolumnie wypelnionej 80 g zelu krzemionkowego (sred¬ nica 0,2—0,5 mm) stosujac octan etylu jako eluent. Otrzymuje sie czysta, bezowa* bezpostaciowa substancje podana w tytule (z octanu etylu/ niskowrzacego eteru naftowego) [a] q = —107,16° (c = 1,0358 w acetonie).6 131752 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych nizszych estrów alkanoiloksyalkilowych pochodnej cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, znamienny tym, ze sól kwasu karboksylowego o wzorze 1 poddaje sie reakcji z halogenkiem nizszego alkanoiloksyalkilu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estrów w postaci izomeru syn wzglednie mieszanin z przewaga izomeru syn, wprowadza sie do reakcji sól zwiazku o wzorze 1 z grupa metoksylowa w konfiguracji syn albo rozdziela sie otrzymana mieszanine syn/anti. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako halogenek nizszego alkanoiloksyalkilu stosuje sie jodek. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny ym, ze w przypadku wytwarzania estrów alkanoiloksyalki¬ lowych o wzorze ogólnym la, w którym R oznacza grupe piwaloiloksymetylowa lub acetoksymetylowa, jako halogenek nizszego alkanoiloksyalkilu stosuje sie halogenek piwaloiloksymetylu lub halogenek acetoksymetylu. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania pochodnych cefalo¬ sporyny w postaci izomeru syn lub mieszanin z przewaga izomeru syn wprowadza sie do reakcji sól zwiazku o wzorze 1 z grupa metoksylowa w konfiguracji syn albo otrzymana mieszanine syn/anti rozdziela sie. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania piwalinianu metyleno- /6R,7R/-7-[2-/2-amino-4-tiazolilo/-2- [/Z/-metoksyimino]-acetamido] -3-[ [ [2-metylo-5-[/piwaloiloksy/-metoksy/ ]-karbonylo]-2H-l,2,4- triazol-3-ylo]tio]metylo] -8-okso-5-tia- l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-eno-2- karboksylanu, sól zwiazku o wzorze 1 w postaci syn poddaje sie reakcji z halogenkiem piwaloiloksymetylu. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania octanu metyleno/6R,- 7R/-7-[2-/2-amino- 4-tiazolilo/-2-[/Z/- metoksyimino]-acetamido]-3- [ [ [2-metylo-5-[ [/acetoksy/metoksy] -karbo- nylo]-2H-l,2,4-triazol- 3-ylo]tio]metylo]- 8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]-okt-2-eno-2-karboksylanu, sól zwiazku o wzorze 1 w postaci syn poddaje sie reakcji z halogenkiem acetoksymetylu.131 752 I o o u cm o o o .-/ / co CO :n» : 11 ¦»• m csj U \ \ o o o o: o M o co II" :in .-l co CM O CM o: /"A 8 V er o NI o o o- \ co o co O ¦ \. o o o CM O co X O co ' \ C\l131 752 H,C N N "'COOH b) rLC. rLC n—n _^ n—n s i cooh hs cooh H WZÓR 2b1 WZÓR 2b2 SCHEMAT131 752 HS—X WZÓR 2 H H COOH WZÓR 3 CH~ON=C —COOH N RHN s WZÓR 4131 752 H H CH30N=C CONH N u RHN ^ O -r ¦CK COOH WZÓR 5 N H2N "L /^S C—CONH 1 N \ OCH.WZÓR 6 N KN^S C —CONH N CH30' i § WZÓR 7 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL