PL131752B1 - Process for preparing novel lower alkanoyloxyalkyl esters of derivative of cephalosporin - Google Patents
Process for preparing novel lower alkanoyloxyalkyl esters of derivative of cephalosporin Download PDFInfo
- Publication number
- PL131752B1 PL131752B1 PL1981233145A PL23314581A PL131752B1 PL 131752 B1 PL131752 B1 PL 131752B1 PL 1981233145 A PL1981233145 A PL 1981233145A PL 23314581 A PL23314581 A PL 23314581A PL 131752 B1 PL131752 B1 PL 131752B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- syn
- halide
- salt
- Prior art date
Links
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 8
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 alkanoyloxyalkyl halide Chemical class 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 3
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 4
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIWGDYDJFPYRMC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylidene-1h-1,2,4-triazole-5-carboxylic acid Chemical compound CN1NC(C(O)=O)=NC1=S NIWGDYDJFPYRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXGSRCDXKKHFSK-UHFFFAOYSA-N 5-sulfanylidene-1,2-dihydro-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NN=C(S)N1 JXGSRCDXKKHFSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N bromomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCBr NHYXMAKLBXBVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych nizszych estrów alkanoiloksyalkilowych pochodnej cefalosporyny, a mianowicie latwo hydrolizujacych estrów zwiazków o wzorze ogólnym 1.Latwo ulegajacymi hydrolizie estrami zwiazków o wzorze 1 sa zwiazki o wzorze 1, w którym co najmniej jedna grupa karboksylowa wystepuje w postaci latwo hydrolizujacych estrów. Takimi estrami sa nizsze estry alkanoiloksyalkilowe, np. ester acetoksymetylowy, piwaloiloksymetylowy, 1-acetoksyetylowy i 1-piwaloiloksy- etylowy. Estry moga wystepowac zarówno jako mono- i dwuestry. Drugi ester moze tworzyc grupa karboksylo¬ wa zawarta w grupie 3-karboksy-l-metylo-lH-l,2,4- triazolo-5-ylowej.Produkty o wzorze 1 moga wystepowac w postaci izomeru syn o wzorze 6 lub izomeru anti o wzorze 7 lub jako mieszaniny obu postaci. Korzystny jest izomer syn wzglednie mieszaniny, w których przewaza izomer syn.Szczególnie korzystnymi produktami sa estry cefalosporyny o wzorze la, w którym R2 oznacza grupe piwaloiloksymetylowa lub acetoksymetylowa.Ze zwiazków tych szczególnie korzystny jest piwalinian metyleno-/6R,7R/-7- [2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-[ /Z/-metoksyirmno]-acetamido] -3-[ [ [ 2-metylo-5-[ [/piwaloiloksy/-metoksy] -karbonylo]-2H-l,2,4-triazolo-3-ylo] tio-metylo]-8-okso-5-tia-l - azabicyklo[4.2.0]-okt-2-eno-2-karboksylanu.Wedlug wyn alazku wyzej podane pochodne cefalosporyny otrzymuje sie w ten sposób, ze sól kwasu karboksylowego o wzorze 1 poddaje sie reakcji z halogenkiem nizszego alkanoiloksyalkilu.Kwas karboksylowy o wzorze 1 stosowany w powyzszym sposobie mozna wytworzyc w sposób nizej podany wychodzac z kwasu 7-amino-cefalosporanowego.Kwas 7-aminocefalosporanowy poddaje sie reakcji w srodowisku wodnym z tiolem o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza grupe b/, np. w temperaturze okolo 40-80°C, korzystnie w temperaturze okolo 60°C.Roztwór korzystnie buforuje sie przy wartosci pH okolo 6—7, korzystnie 6,5.1 131752 Otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym X ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie nastepnie reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym 4, w którym R oznacza grupe odszczepialna, albo z reakty¬ wna funkcyjna pochodna tego kwasu karboksylowego do zwiazku o wzorze ogólnym 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Mozliwymi grupami ochronnymi R sa na przyklad grupy ochronne odszczepiane w wyniku kwasnej hydro¬ lizy np. grupa IH-rzed. butoksykarbonylowa i tritylowa lub równiez odszczepiane w wyniku hydrolizy alkali¬ cznej, np. grupa trójfluoroacetylowa. Korzystnymi grupami ochronnymi R sa grupy chloro-, bromo- i jodoacetylowa, zwlaszcza choroacetylowa. Grupy te mozna odszczepic przez traktowanie tiomocznikiem.Reaktywnymi funkcyjnymi pochodnymi kwasów karboksylowych o wzorze 4 moga byc np. halogenki, to jest chlorki, bromki i fluorki, azydki, bezwodniki, zwlaszcza mieszane bezwodniki z mocniejszymi kwasami: reaktywne estry, np. ester N-hydroksy-sukcynimidowy i amidy, np. imidazolidy.Reakcje 7-aminozwiazku o wzorze 3 z kwasem karboksylowym o wzorze 4 lub jego reaktywna pochodna mozna prowadzic w znany sposób. Tak na przyklad halogenek kwasowy, korzystnie chlorek kwasu karboksy¬ lowego o wzorze 4 mozna poddac reakcji z amina o wzorze 3. Reakcje prowadzi sie korzystnie wobec akceptora kwasu, np. w obecnosci wodnego roztworu alkaliów, korzystnie lugu sodowego lub w obecnosci weglanów metali alkalicznych, np. weglanu potasu, albo w obecnosci nizszej alkiloaminy, np. trójetyloaminy. Jako rozpuszczalnik stosuje sie korzystnie wode, ewentualnie w mieszaninie z obojetnym rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak czterowodorofuran lub dioksan. Mozna tez stosowac aprotyczne rozpuszczalniki organiczne, takie jak dwumety- loformamid, sulfotlenek dwumetylowy lub szesciometylo-trójamid kwasu fosforowego. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze od okolo —40°C do temperatury pokojowej, na przyklad w temperaturze okolo -10°C.Nastepnie w otrzymanym zwiazku o wzorze 5 odszczepia sie grupe R stanowiaca ochronna grupe aminy, przy czym otrzymuje sie zadany wyjsciowy kwas karboksylowy o wzorze 1. Grupy ochronne odszczepialne droga kwasnej hydrolizy usuwa sie korzystnie za pomoca nizszego, ewentualnie chlorowcowanego kwasu alkanokarbo- ksylowego. Stosuje sie zwlaszcza kwas mrówkowy lub trójfluorooctowy.Reakcje prowadzi sie na ogól w temperaturze pokojowej, chociaz mozna tez stosowac temperature lekko podwyzszona wzglednie lekko obnizona, np. w przedziale okolo 0—40°C. Odszczepialne za pomoca alkaliów grupy ochronne hydrolizuje sie przewaznie rozcienczonym wodnym roztworem lugu w temperaturze 0—30°C.Chloroacetylowe, bromoacetylowe i jodoacetylowe grupy ochronne mozna odszczepiac za pomoca tiomocznika w srodowisku kwasnym, obojetnym lub alkalicznym w temperaturze okolo 0—30°C. Odszczepianie hydrogenoli- tyczne (np. odszczepianie grupy benzylowej) jest tu nieprzydatne, poniewaz podczas hydrogenolizy ulegalaby redukcji grupa oksymowa do grupy aminowej.Otrzymany kwas karboksylowy o wzorze 1 mozna nastepnie przeprowadzac w sól np. w sól addycyjna z kwasami, albo w sole z zasadami, np. sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa i potasowa lub amonowa; sole z metalami ziem alkalicznych, takie jak sól wapniowa; sole z zasadami organicznymi, takie jak sole z amina¬ mi, np. sól z N-etylopiperydyna, prokaina, dwubenzyloamina, N,N'-dwubenzyloetylenodwuamina, z alkiloamina- mi lub dwualkiloaminami oraz sole z aminokwasami, takie jak sól z arginina lub lizyna. Sole moga wystepowac zarówno jako jedno- jak i dwusole. Sole wytwarza sie w znany sposób, np. przez reakcje kwasu karboksylowego o wzorze 1 z równowazna iloscia zadanego kwasu lub zasady, korzystnie w rozpuszczalniku, np. wodzie lub w rozpuszczalniku organicznym, np. etanolu, metanolu, acetonie lub innych. W przypadku stosowania drugiego równowaznika zasady tworzy sie sól równiez w grupie karboksylowej ewentualnie obecnego podstawnika o wzo¬ rze b/, przy czym powstaje dwusól. Temperatura tworzenia sie soli nie jest scisle okreslona. Zwykle tworzy sie sól w temperaturze pokojowej, chociaz mozna stosowac temperature nizsza lub wyzsza, np. w przedziale okolo 0-50°C.Tiole o wzorze 2 wystepuja w równowadze teutomerycznej z odpowiednimi tionami wedlug podanego na rysunku schematu.W celu wytwarzania latwo hydrolizujacych estrów kwasów karboksylowych o wzorze 1 kwas karboksylo¬ wy poddaje sie reakcji korzystnie z odpowiednim halogenkiem zawierajacym grupe estrowa, korzystnie jodkiem.Reakcje mozna przyspieszyc za pomoca zasady, np. wodorotlenku lub weglanu metalu alkalicznego lub aminy organicznej, takiej jak trójetyloamina. W przypadku obecnoosci grupy b/ jej grupa karboksylowa ulega równiez estryfikacji, przy czym tworzy sie latwo hydrolizujacy dwuester. Korzystnie stosuje sie przy tym nadmiar odpowiedniego halogenku. Reakcje estryfikacji prowadzi sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku organi¬ cznym, ewentualnie zmieszanym z woda, takim jak dwumetyloacetamid, szesciometylotrójamid kwasu fosforo¬ wego, sulfotlenek dwumetylowy lub korzystnie dwumetyloformamid. Reakcje prowadzi sie korzystnie w tempe¬ raturze okolo 0^K)°C.131 752 3 Ewentualnie otrzymana mieszanine form syn/anti mozna rozdzielac na formy syn i anti w znany sposób, na przyklad przez przekrystalizowanie lub metoda chromatograficzna przy uzyciu odpowiedniego rozpuszczalnika wzglednie mieszaniny rozpuszczalników. Korzystnie otrzymuje sie ester o wzorze 1 w postaci izomeru syn, stosujac zwiazek wyjsciowy o wzorze 4 w postaci izomeru syn. W przypadku wytwarzania estrów w postaci izomeru syn wzglednie mieszanin z przewaga izomeru syn, wprowadza sie do reakcji sól zwiazku o wzorze 1 z grupa metoksylowa w konfiguracji syn.Estry otrzymane sposobem wedlug wynalazku maja dzialanie antybiotyczne, zwlaszcza bakteriobójcze.Odznaczaja sie szerokim spektrum dzialania przeciwko bakteriom gramdodatnim, np. streptokokom,i bakteriom gramujemnym, np. Noisseria meningitidis oraz przeciwko róznym gramujenmym patogenom tworzacym 0-lakta- maze, takim jak Escherichia coli i Serratia marcescens.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku estry zwiazków o wzorze 1 mozna stosowac do leczenia i profila¬ ktyki chorób infekcyjnych. Dla doroslych dawka dzienna wynosi od okolo 0,1 g do okolo 4 g, zwlaszcza od okolo 0,25 g do okolo 2 g. Mozliwe jest stosowanie dojelitowe, jak i pozajelitowe, szczególnie korzystnie produ¬ kty te stosuje sie jednak dojelitowo np. doustnie.Doustne antymikrobowe dzialanie zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku mozna potwier¬ dzic próbami in vivo przeprowadzanymi na myszy. W nizej podanym tescie dawka lecznicza (CDso, mg/kg) oznacza dawke, przy której przezywa infekcje 50% testowanych myszy.Testowane zwiazki: produkt A: piwalinian metyleno/6R,7R/-7-[2-/2-amino4-tiazolilo-2-[/Z/-metoksyimino]- acetamido]-3-[ [ [2-me- tylo-5- [ [/piwaloiloksy/metoksy] karbonylo]-2H- l,2,4-triazol-3-ylo]-tio] -metylo]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.- 0]-okt- 2-eno-2-karboksylanu cefaloksyna (znana pochodna cefalosporyny dzialajaca doustnie).Tablica 1 Wyniki oznaczenia CDso, mg/kg Patogen Escherichia coli Serratia maroescens | Neisseria meningitidis Streptococcus pyogenes Prodi doustnie 0,047 0,68 0,14 0,95 iktA podskórnie 0,002 0,05 0,044 Cefalel doustnie 3,2 50 1,2 1,8 csyna podskórnie 2,1 -50 ¦ 1,2 Produkt A jest wyraznie aktywniejszy niz cefaleksyna zarówno podawany doustnie jak i podskórnie.Porównawcze próby na szczurze po podaniu per os daly zestawione w tablicy 2 stezenie zwiazków we krwi.Tablica 2 Stezenie antybiotyku we krwi Produkt A | Cefaleksyna Dawka per os mg/kg 20 50 mg 15 6 8 kg 30 12 12 1 45 12 14 n Mg/ml po i 60 .10 18 ninutach 90 8 150 5 5 | Produkt A jest co najmniej tak samo nietoksyczny, jak cefaleksyna (LDso per os u myszy po 24 godzinach wynosi 4000 mg/kg dla produkt A i 1600-4500 mg/kg dla cefaleksyny).4 131752 Produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku mozna stosowac jako srodki lecznicze np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja te produkty lub ich sole w mieszaninie z obojetnymi organiczny¬ mi lub nieorganicznymi nosnikami farmaceutycznymi przydatnymi do stosowania dojelitowego lub pozajelitowe¬ go, korzystnie dojelitowego, takimi jak woda, zelatyna, guma arabska, cukier mlekowy, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, glikole polialkilenowe, wazelina, itp. Preparaty farmaceutyczne mozna otrzymywac w postaci stalej, np. w postaci tabletek, drazetek, czopków, kapsulek lub w postaci cieklej np. w postaci roztwo¬ rów, zawiesin lub emulsji. Preparaty ewentualnie sterylizuje sie, ewentualnie zawieraja one tez substancje pomo¬ cnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, emulgatory, sole do regulowania cisnienia osmoty- cznego, anestetyki lub bufory. Moga one zawierac tez inne leczniczo czynne substancje.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja wynalazek.Wytwarzanie zwiazków wyjsciowych: Przyklad I. Wytwarzanie soli dwusodowej kwasu /6R,7R/-7- [2-/2-amino-4-tiazolilo/-2-[/Z/-metoksy- iminpj-acetamidoj -3-/^ [ /3-karboksy-l-metylo-lH-l ,2,4-triazol-5-ylo/-tio] metylo]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] -okt- 2-eno- 2-karboksylowego.Dysperguje sie,53 g kwasu /6R,7R/-3- [ [ /3-karboksy-l-metylo-lH- l,2,4-triazol-5-ylo/tio] -metylo]-7-[2-[2- /2-chloroacetamido/ -4-tiazolilo] -2-[/Z/-metoksyimino]-acetamido] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0] -okt- 2-eno- 2-karboksylowego w 1 litrze wody wraz z 34 g tiomocznika. Ustala sie wartosc pH 7 przez wkraplanie In lugu sodowego, przy czym powstaje roztwór barwy ciemnobrazowej. Roztwór ten miesza sie przez noc przy wartosci pH 7 w atmosferze azotu, przy czym stala wartosc pH 7 utrzymuje sie za pomoca automiareczkowanie In lugiem'sodowym. Wartosc pH roztworu reakcyjnego zmniejsza sie, mieszajac, do 3,5 za pomoca In kwasu solnego. Wytracona substancje (frakcja I) odsacza sie na nuczy, przemywa 250 ml wody i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 40°C. Frakcje 1 barwy brazowej silnie zanieczyszczona odrzuca sie. Lug macie¬ rzysty barwy pomaranczowej doprowadza sie, mieszajac, do wartosci pH 2,65 za pomoca In kwasu solnego.Wytracony produkt odsacza sie na nuczy i przemywa 250 ml wody. Osad z nuczy barwy bezowej azeotropuje sie etanolem pod zmniejszonym cisnieniem; odsacza na nuczy, przemywa niskowrzacym eterem naftowym i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje sie frakcje II barwy bezowo-brazowej, która w celu oczyszczenia i przeprowadzenia w sól dwusodowa dysperguje sie w 2 litrach metanolu, dodaje sie 50 ml 2n roztworu soli sodowej kwasu 2-etylokapronowego w octanie etylu i nastepnie miesza przez 30 minut z 200 ml wody. Niewielka ilosc nierozpuszczonego brazowego produktu odsacza sie i odrzuca. Przesacz barwy pomaran¬ czowej odparowuje sie do objetosci okolo 1 litra pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C, nastepnie dodaje 1 litr etanolu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 500 ml. Otrzymana przy tym mazista, brazowa zywice stanowiaca zlozona mieszanine dekantuje sie. Zdekantowany roztwór barwy zólto- pomaranczowej traktuje sie 1 litrem etanolu, silnie zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Wytracona przy tym sól dwusodowa odsacza sie na nuczy, przemywa metanolem i niskowrzacym eterem naftowym i suszy w wysokiej prózni w temperaturze 35°C. Otrzymuje sie czysta, bezowa sól dwusodowa kwasu /6R,7R/-7-[2-/2-amino-4-tiazo- lilo/-2-[/Z/- metoksyimino]-acetamido]-3- [ [ /3-karboksy-l-metylo-lH- l,2,4-triazol-5-ylo/-tio] -metylo]-8-okso-5- tia-1- azabicyklo[4.2.0]-okt-2-eno- 2-karboksylowego, [fc]^ = -38,7° (c=l w wodzie).Stosowany w wyzej podanym przykladzie zwiazek wyjsciowy mozna wytworzyc w sposób nizej podany: a) Wytwarzanie estru metylowego kwasu 4,5-dwuwodoro-l-metylo-5-tiokso- lH-l,2,4-triazolo-3-karboksy- lowego; Do roztworu 1,6 g sodu w 200 ml metanolu dodaje sie 12,9 g 1-metoksyoksalilo- 2-metylotiosemikarbazy- du. Mieszanine utrzymuje sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny. Substancje wytracona po uplywie 1/2 godziny oddziela sie. Lug macierzysty odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 100 ml wody i zakwasza stezonym kwasem solnym. Wytracony przy tym krystalizat po przekrystalizowaniu z wody daje czysty bezbarwny ester metylowy kwasu 4,5-dwuwodoro-l-metylo- 5-tiokso-lH-l,2,4-tiazolo-3-karboksylowego o temperaturze topnienia 188-190°C (rozklad). b) Wytwarzanie kwasu 4,5-dwuwodoro-l-metylo-5-tiokso-lH- 1,2,4-triazolo- 3-karboksylowego: Rozpuszcza sie 3,46 g estru metylowego kwasu 4,5-dwuwodoro-l-metylo-5 tiokso-lH-l,2,4-triazolo- 3-kar¬ boksylowego w 50 ml In lugu sodowego. Po pólgodzinnym mieszaniu w temperaturze 25°C roztwór reakcyjny zakwasza sie 25 ml 2n kwasu solnego i zateza pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C, przy czym krystalizuje zadany kwas. Odsacza sie go na nuczy, przemywa lodowata woda i suszy pod wysoka próznia w temperaturze 45°C. Otrzymuje sie bezbarwny kwas4,5-dwuwodoro-l-metylo-5-tiokso- lH-l,2,4-triazolo-3-kar- boksylowy o temperaturze topnienia 177-178°C (rozklad). c) Wytwarzanie kwasu /6R,7R/-7-amino-3-[ [/3-karboksy-l-metylo-l,2,4- triazol-5-ylo/tio]metylo] -8-okso- 5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]-okt-2-eno-2- karboksylowego:131752 : Dysperguje sie w 500 ml wody 34 g kwasu 7-aminocefalosporanowego wraz z 25,5 g kwasu 4,5-dwuwodo- ro-l-metylo-5-tiokso-lH- l,2,4-triazolo-3-karboksylowego. Doprowadza sie do wartosci pH 6,5 za pomoca 3n lugu sodowego. Mieszanine miesza sie przez 4 godziny w temperaturze 55°C w atmosferze azotu, przy czym utrzymuje sie wartosc pH 6,5 za pomoca automiareczkowania 3n lugiem sodowym. Ciemny roztwór chlodzi sie do temperatury 25°C i zakwasza stezonym kwasem solnym do wartosci pH 3,5. Po uplywie 15 minut odsacza sie wytracony osad na nuczy, dysperguje w 500 ml wody i alkalizuje do wartosci pH 7 za pomoca 3n lugu sodowego.Pomaranczowoczerwony roztwór zakwasza sie stezonym kwasem solnym do wartosci pH 3. Wytracona substan¬ cje odsacza sie na nuczy i przemywa kolejno 250 ml wody, 500 ml acetonu, 500 ml niskowrzacego eteru nafto¬ wego i przez noc suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40^l5°C. Otrzymuje sie kwas /6R,7R/-7- amino- 3-[ [ /3-karboksy-l-metylo-1,2,4- triazol-5-ylo/-tio]-metylo]- 8-okso-5-tia-l- azabtcyklo[4.2.0]-okt-2-eno-2- karboksylowy w postaci proszku barwy bezowej. d) Wytwarzanie kwasu /6R,7R/-3-[ [/3-karboksy-l-metylo-lH-l,2,4- triazol-5-ylo/tio] metylo]-7-[2-[2-/2- chloroacetamido/ -4-tiazolilo] -2-[/Z/-metoksyimino]-acetamido] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0] -okt-2-eno-2- karboksylowego: Zwiazek ten otrzymuje sie z 100 g kwasu 2-/2-chloroacetamido-4- tiazolilo/-2-/Z/-metoksy-imino-octowego i 111,5 g kwaap /6R,7R/-7-amino-3-[ [/3-karboksy- l-metylo-l,2,4-triazol-5-ylo/tio] metylo]-8-okso-5-tia-l-azabi- cyklo [4.2.0]-okt-2- eno-2-karboksylowego. Otrzymuje sie kwas /6R,7R/-3-[ [/3-karboksy-l-metylo-lH-l,2,4- triazol-5-ylo/-tio]-metylo] -7[2-/2-chloroacetamido/-4- tiazolilo]-2- [/Z/-metoksyimino]-acetamido] -8-okso-5-tia- 1-azabicyklo [4.2.0]-okt-2-eno-2- karboksylowy o barwie bezowej.Wytwarzanie produktów koncowych: Przyklad II. Wytwarzanie piwalinianu metyleno /6R,7R/-7- [2-/2-amino4-tiazolilo/-2- [/Z/-metoksy- imino]-acetamido] -3-[ [ [-2- metylo-5-[ [/piwaloiloksy/-metoksy] -karbonylo]-2H-l,2,4-triazol-3-ylo] tio]metylo]- -8-okso-5-tia-l- azabicyklo[4.2.0]-okt-2-eno-2- karboksylanu.Rozpuszcza sie w mieszaninie 100 ml dwumetylóformamidu i 25 ml wody 3,9 g soli dwusodowej kwasu /6R,7R/-7-[2-/2-amino-4- tiazolilo/-2-[/Z/-metoksyimino] -acetamido]-3-[ [3-karboksy-l- metylo-1H-1,2,4-triazol- 5-ylo[tió] metylo] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0] okt-2-eno-2-karboksylowego. Do roztworu tego dodaje sie w temperaturze 0—5° w atmosferze azotu 3,13 g piwalinianu jodometylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 30 minut w temperaturze 0-5°C, nastepnie wylewa sie do 500 ml wody i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu porcjami po 200 ml. Faze wodna odrzuca sie. Polaczone fazy w octanie etylu przemywa sie kolejno woda, rozcienczonym roztworem wodoroweglanu sodu i jeszcze raz woda, osusza sie siarczanem sodu i silnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Po dodaniu niskowrzacego eteru naftowego wytracony surowy produkt odsacza sie na nuczy, przemywa niskowrzacym eterem naftowym i suszy w wysokiej prózni w tempera¬ turze 40°C. Otrzymuje sie surowy, bezpostaciowy produkt barwy bezowej. W celu oczyszczenia produkt ten poddaje sie chromatografii w kolumnie zawierajacej lOOg zelu krzemionkowego (0,2-0,5 mm) stosujac jako eluent octan etylu. Otrzymuje sie czysta, bezowa, bezpostaciowa substancje podana w tytule o Rf = 0,31 w chro¬ matografii cienkowarstwowej na plytkach z zelu krzemionkowego 60F-254 stosujac octan etylu jako srodek rozwijajacy. Skrecalnosc wlasciwa [aj ^ = -121,6° (c = 0,4924 w acetonie); widmo rezonansu jadrowego i mi- kroanaliza potwierdzaja podana strukture chemiczna.Przyklad III. Wytwarzanie octanu metyleno/6R,7R/-7- [2-/2-amino4-tiazolilo/ -2-[/Z/-metoksyimi- no]~acetamido] -3-[ [ [2- metylo-5-[ [/acetoksy/metoksy] -karbonylo]-2H-l ,2,4- triazol-3-ylo]-tio]metylo] -8-okso-5-tia-1 -azabicyklo[4.2.0] -okt-2-eno-2-karboksylanu.W mieszaninie 70 ml dwumetylóformamidu i 25 ml wody rozpuszcza sie 5,98 g soli dwusodowej kwasu /6R,7R/-7-amino-3-[ [/3- karboksy-1-metylo-1,2,4-triazol- 5-ylo/tio]metylo-8-okso-5-tia- l-azabicyklo[4.2.0] -okt-2-eno-2-karboksylowego. Do roztworu dodaje sie w temperaturze 0—5°C w atmosferze azotu 6,12 g estru bromometylowego kwasu octowego i miesza sie przez 3 godziny w temperaturze 0—5°C. Mieszanine reakcyjna wylewa sie do 500 ml wody ,dwukrotnie ekstrahuje octanem etylu z malym dodatkiem acetonu. Polaczone fazy organiczne przemywa sie kolejno rozcienczonym wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i woda, osusza sie siarczanem sodu i silnie zateza sie w temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem. Po dodaniu niskowrzace¬ go eteru naftowego wytracona bezpostaciowa substancje odsacza sie na nuczy, przemywa niskowrzacym eterem naftowym i suszy przez noc w wysokiej prózni w temperaturze 25°C. Otrzymuje sie bezowy surowy produkt, który celem oczyszczenia poddaje sie chromatografii w kolumnie wypelnionej 80 g zelu krzemionkowego (sred¬ nica 0,2—0,5 mm) stosujac octan etylu jako eluent. Otrzymuje sie czysta, bezowa* bezpostaciowa substancje podana w tytule (z octanu etylu/ niskowrzacego eteru naftowego) [a] q = —107,16° (c = 1,0358 w acetonie).6 131752 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych nizszych estrów alkanoiloksyalkilowych pochodnej cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, znamienny tym, ze sól kwasu karboksylowego o wzorze 1 poddaje sie reakcji z halogenkiem nizszego alkanoiloksyalkilu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estrów w postaci izomeru syn wzglednie mieszanin z przewaga izomeru syn, wprowadza sie do reakcji sól zwiazku o wzorze 1 z grupa metoksylowa w konfiguracji syn albo rozdziela sie otrzymana mieszanine syn/anti. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako halogenek nizszego alkanoiloksyalkilu stosuje sie jodek. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny ym, ze w przypadku wytwarzania estrów alkanoiloksyalki¬ lowych o wzorze ogólnym la, w którym R oznacza grupe piwaloiloksymetylowa lub acetoksymetylowa, jako halogenek nizszego alkanoiloksyalkilu stosuje sie halogenek piwaloiloksymetylu lub halogenek acetoksymetylu. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania pochodnych cefalo¬ sporyny w postaci izomeru syn lub mieszanin z przewaga izomeru syn wprowadza sie do reakcji sól zwiazku o wzorze 1 z grupa metoksylowa w konfiguracji syn albo otrzymana mieszanine syn/anti rozdziela sie. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania piwalinianu metyleno- /6R,7R/-7-[2-/2-amino-4-tiazolilo/-2- [/Z/-metoksyimino]-acetamido] -3-[ [ [2-metylo-5-[/piwaloiloksy/-metoksy/ ]-karbonylo]-2H-l,2,4- triazol-3-ylo]tio]metylo] -8-okso-5-tia- l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-eno-2- karboksylanu, sól zwiazku o wzorze 1 w postaci syn poddaje sie reakcji z halogenkiem piwaloiloksymetylu. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania octanu metyleno/6R,- 7R/-7-[2-/2-amino- 4-tiazolilo/-2-[/Z/- metoksyimino]-acetamido]-3- [ [ [2-metylo-5-[ [/acetoksy/metoksy] -karbo- nylo]-2H-l,2,4-triazol- 3-ylo]tio]metylo]- 8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]-okt-2-eno-2-karboksylanu, sól zwiazku o wzorze 1 w postaci syn poddaje sie reakcji z halogenkiem acetoksymetylu.131 752 I o o u cm o o o .-/ / co CO :n» : 11 ¦»• m csj U \ \ o o o o: o M o co II" :in .-l co CM O CM o: /"A 8 V er o NI o o o- \ co o co O ¦ \. o o o CM O co X O co ' \ C\l131 752 H,C N N "'COOH b) rLC. rLC n—n _^ n—n s i cooh hs cooh H WZÓR 2b1 WZÓR 2b2 SCHEMAT131 752 HS—X WZÓR 2 H H COOH WZÓR 3 CH~ON=C —COOH N RHN s WZÓR 4131 752 H H CH30N=C CONH N u RHN ^ O -r ¦CK COOH WZÓR 5 N H2N "L /^S C—CONH 1 N \ OCH.WZÓR 6 N KN^S C —CONH N CH30' i § WZÓR 7 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL
Claims (2)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych nizszych estrów alkanoiloksyalkilowych pochodnej cefalosporyny o wzorze ogólnym 1, znamienny tym, ze sól kwasu karboksylowego o wzorze 1 poddaje sie reakcji z halogenkiem nizszego alkanoiloksyalkilu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania estrów w postaci izomeru syn wzglednie mieszanin z przewaga izomeru syn, wprowadza sie do reakcji sól zwiazku o wzorze 1 z grupa metoksylowa w konfiguracji syn albo rozdziela sie otrzymana mieszanine syn/anti. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako halogenek nizszego alkanoiloksyalkilu stosuje sie jodek. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny ym, ze w przypadku wytwarzania estrów alkanoiloksyalki¬ lowych o wzorze ogólnym la, w którym R oznacza grupe piwaloiloksymetylowa lub acetoksymetylowa, jako halogenek nizszego alkanoiloksyalkilu stosuje sie halogenek piwaloiloksymetylu lub halogenek acetoksymetylu. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania pochodnych cefalo¬ sporyny w postaci izomeru syn lub mieszanin z przewaga izomeru syn wprowadza sie do reakcji sól zwiazku o wzorze 1 z grupa metoksylowa w konfiguracji syn albo otrzymana mieszanine syn/anti rozdziela sie. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania piwalinianu metyleno- /6R,7R/-7-[2-/2-amino-4-tiazolilo/-2- [/Z/-metoksyimino]-acetamido] -3-[ [ [2-metylo-5-[/piwaloiloksy/-metoksy/ ]-karbonylo]-2H-l,2,4- triazol-3-ylo]tio]metylo] -8-okso-5-tia- l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-eno-2- karboksylanu, sól zwiazku o wzorze 1 w postaci syn poddaje sie reakcji z halogenkiem piwaloiloksymetylu. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania octanu metyleno/6R,- 7R/-7-[2-/2-amino- 4-tiazolilo/-2-[/Z/- metoksyimino]-acetamido]-3- [ [ [2-metylo-5-[ [/acetoksy/metoksy] -karbo- nylo]-2H-l,2,4-triazol- 3-ylo]tio]metylo]- 8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.
2.0]-okt-2-eno-2-karboksylanu, sól zwiazku o wzorze 1 w postaci syn poddaje sie reakcji z halogenkiem acetoksymetylu.131 752 I o o u cm o o o .-/ / co CO :n» : 11 ¦»• m csj U \ \ o o o o: o M o co II" :in .-l co CM O CM o: /"A 8 V er o NI o o o- \ co o co O ¦ \. o o o CM O co X O co ' \ C\l131 752 H,C N N "'COOH b) rLC. rLC n—n _^ n—n s i cooh hs cooh H WZÓR 2b1 WZÓR 2b2 SCHEMAT131 752 HS—X WZÓR 2 H H COOH WZÓR 3 CH~ON=C —COOH N RHN s WZÓR 4131 752 H H CH30N=C CONH N u RHN ^ O -r ¦CK COOH WZÓR 5 N H2N "L /^S C—CONH 1 N \ OCH. WZÓR 6 N KN^S C —CONH N CH30' i § WZÓR 7 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28416081A | 1981-07-17 | 1981-07-17 | |
CH501881 | 1981-08-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL233145A1 PL233145A1 (en) | 1983-02-14 |
PL131752B1 true PL131752B1 (en) | 1984-12-31 |
Family
ID=25696765
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1981233145A PL131752B1 (en) | 1981-07-17 | 1981-09-23 | Process for preparing novel lower alkanoyloxyalkyl esters of derivative of cephalosporin |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0070331A3 (pl) |
AT (1) | AT375373B (pl) |
AU (1) | AU7491481A (pl) |
BR (1) | BR8106093A (pl) |
CA (1) | CA1169853A (pl) |
CS (1) | CS701481A2 (pl) |
CU (1) | CU35528A (pl) |
DD (1) | DD201683A5 (pl) |
DE (1) | DE3134937A1 (pl) |
DK (1) | DK379681A (pl) |
ES (1) | ES8302721A1 (pl) |
FI (1) | FI812838L (pl) |
FR (1) | FR2509733A1 (pl) |
GB (1) | GB2101581B (pl) |
GR (1) | GR75024B (pl) |
IL (1) | IL63711A0 (pl) |
IN (1) | IN155426B (pl) |
IT (1) | IT1138195B (pl) |
MC (1) | MC1420A1 (pl) |
NL (1) | NL8104133A (pl) |
NO (1) | NO812942L (pl) |
NZ (1) | NZ198191A (pl) |
OA (1) | OA06901A (pl) |
PH (1) | PH17412A (pl) |
PL (1) | PL131752B1 (pl) |
PT (1) | PT73669B (pl) |
RO (1) | RO82723B (pl) |
SE (1) | SE8105628L (pl) |
SU (1) | SU1140688A3 (pl) |
YU (1) | YU217781A (pl) |
ZW (1) | ZW22181A1 (pl) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL8003186A (nl) * | 1979-06-01 | 1980-12-03 | Sankyo Co | Cefalosporine-verbindingen die geschikt zijn voor orale toediening. |
CA1154009A (en) * | 1980-03-25 | 1983-09-20 | Roland Reiner | Cephalosporin derivatives |
-
1981
- 1981-08-26 AT AT0371781A patent/AT375373B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-26 DK DK379681A patent/DK379681A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-08-27 NZ NZ198191A patent/NZ198191A/en unknown
- 1981-08-28 NO NO812942A patent/NO812942L/no unknown
- 1981-08-28 GB GB08126329A patent/GB2101581B/en not_active Expired
- 1981-09-01 IL IL63711A patent/IL63711A0/xx unknown
- 1981-09-03 AU AU74914/81A patent/AU7491481A/en not_active Abandoned
- 1981-09-03 IT IT8123775A patent/IT1138195B/it active
- 1981-09-03 DE DE19813134937 patent/DE3134937A1/de not_active Withdrawn
- 1981-09-03 EP EP81106901A patent/EP0070331A3/de not_active Withdrawn
- 1981-09-07 NL NL8104133A patent/NL8104133A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-09-09 ZW ZW221/81A patent/ZW22181A1/xx unknown
- 1981-09-10 YU YU02177/81A patent/YU217781A/xx unknown
- 1981-09-10 PH PH26188A patent/PH17412A/en unknown
- 1981-09-11 FI FI812838A patent/FI812838L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-09-14 PT PT73669A patent/PT73669B/pt unknown
- 1981-09-15 IN IN1031/CAL/81A patent/IN155426B/en unknown
- 1981-09-17 DD DD81233367A patent/DD201683A5/de unknown
- 1981-09-18 FR FR8117660A patent/FR2509733A1/fr active Pending
- 1981-09-19 OA OA57496A patent/OA06901A/xx unknown
- 1981-09-21 MC MC811541A patent/MC1420A1/xx unknown
- 1981-09-22 RO RO105369A patent/RO82723B/ro unknown
- 1981-09-23 SE SE8105628A patent/SE8105628L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-09-23 ES ES505718A patent/ES8302721A1/es not_active Expired
- 1981-09-23 PL PL1981233145A patent/PL131752B1/pl unknown
- 1981-09-23 CA CA000386479A patent/CA1169853A/en not_active Expired
- 1981-09-23 BR BR8106093A patent/BR8106093A/pt unknown
- 1981-09-23 SU SU813336150A patent/SU1140688A3/ru active
- 1981-09-23 CS CS817014A patent/CS701481A2/cs unknown
- 1981-09-24 CU CU8135528A patent/CU35528A/es unknown
- 1981-10-02 GR GR65970A patent/GR75024B/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR830000853B1 (ko) | 아실 유도체의 제조방법 | |
CA1141373A (en) | Acyl derivatives | |
US4943567A (en) | Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof | |
CH616682A5 (pl) | ||
SU1005664A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами | |
EP0049855B1 (de) | Neue Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
CA1084486A (en) | 7-.alpha.-(4-HYDROXY-1,5-NAPHTHYRIDINE-3-CARBONAMIDO)-.alpha.- PHENYLACETAMIDO CEPHALOSPORIN DERIVATIVES | |
US3719673A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
EP0128536A1 (en) | Fluoromethylthiooxacephalosporin derivatives | |
PL131752B1 (en) | Process for preparing novel lower alkanoyloxyalkyl esters of derivative of cephalosporin | |
CS205006B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamniG-a-arylacetamidocefalospopiiiii | |
US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
CA1150726A (en) | Cephalosporins, processes for the preparation and pharmaceuticals containing these compounds | |
RU2201933C2 (ru) | Антибактериальные замещенные 7-ациламино-3-(метилгидразоно)метилцефалоспорины, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, промежуточные соединения и способ лечения заболеваний, вызванных микроорганизмами | |
GB2058771A (en) | Aminothiazolyl sulphoxide cephalosporins | |
CA1151641A (en) | Cephalosporin esters and ethers | |
EP0068403B1 (en) | Cephalosporin compound | |
CA1104560A (en) | Pyrrole cephalosporin derivatives | |
US4229573A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives | |
US4058609A (en) | 7-Dithioacetamido cephalosporins | |
PL127413B1 (en) | Method of obtaining new beta-lactam compounds | |
US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
US4124761A (en) | 7-[(substituted-thiomethyl)phenyl] acetamidocephalosporin derivatives |