Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych cis-izomerowych pochodnych 4-fenylo-1,2,3,4-tetra- hydrb-1-naftalenoaminy o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub normalny alkil o 1—3 ato¬ mach wegla, R2 oznacza normalny alkil o 1—3 atomach wegla, Z oznacza grupe o wzorze 2, w którym X i Y ozna¬ czaja kazdy atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub trój- fluorometyl, przy czym co najmniej jeden z podstawników X i Y ma znaczenie inne niz atom wodoru, W oznacza atom wodotu, fluoru, chloru, bromu, trójfluorometyl lub grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki przydatne do leczenia depresji i apatii naleza zwykle do co najmniej jednej z trzech kategorii: (1) zwiaz¬ ków blokujaych synaptosomatyczne wchlanianie norepi- nefryny, (2) inhibitorów monoaminooksydazy i (3) sty¬ mulantów psychomotorycznych. Wiadomo, ze serotoni- na, podobnie jak nerepinefryna, jest waznym chemicznym przekaznikiem uczestniczacym w transportowaniu impul¬ sów nerwowych w mózgu.Przekaznkik takie uwalniane sa w specyficznych miejs¬ cach komórek presynaptycznych i odbierane, w celu pel¬ nego przeniesienia impulsu, w specyficznych miejscach na komórkach post-synaptycznych. Ich dzialanie zostaje wówczas zakonczone przez metabolizm lub wchloniecie przez komórki pre-synaptyczne.Ostatnio przypisano dzialanie antydepresyjne dwóch nowych leków, zimelidyny i fluvoaminy, ich zdolnosci do selektywnego blokowania wchlaniania serotoniny (porów¬ nywalnego z blokada norepinefryny). Zaczeto wiec w far- 10 15 20 25 30 makologii szeroko podtrzymywac poglad, ze leki zdolne do blokowania pre-synaptosomatycznego wchlaniania se¬ rotoniny w mózgu i tym samym zaspakajajace nienormal¬ nosc serotoninowa w przyleglych miejscach bedacych re¬ ceptorami post-synaptycznymi, beda stanowic dodatkowa wazna kategorie srodków przeciwdepresyjnych.W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 4029731 i nr 4045488 ujawniono szereg 4^fenylo- -1,2,3,4-tetrahydronaftaleno-l-amin i podstawionych amin, przydatnych jako srodki przeciwdepresyjne. Postacie trans- -izomerów tych znanych zwiazków maja wieksze dzialanie przeciwdepresyjne niz odpowiednie postacie cis-izomerów.Korzystna postac, enancjomer trans-(lR)-N-metylo-4-feny- lo-l,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenoaminy i jego farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wykazuja dos¬ konale dzialanie blokujace synaptosomatyczne wchlanianie norepinefryny.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze pewne nowe cis-izo- meryczne pochodne 4-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleno- aminy sa przydatne jako srodki przeciwdepresyjne. Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku stanowia cis-izomerowe zwiazki o wzorze 1, w którym Ri, oznacza atom wodoru lub n-alkil o 1—3 atomach wegla, R2 ozna¬ cza normalny alkil o 1—3 atomach wegla, Z oznacza grupe o wzorze 2, w którym X i Y oznaczaja kazdy atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub trójfluorometyl, przy czym co najmniej jeden sposród podstawników X i Y ma znaczenie inne niz atom wodoru, W oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, trójfluorometyl lub grupe alkoksy o 1—3 atomach wegla, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole 129 248129 248 3 addycyjne z kwasami. Okreslenie „cis-izomeryczne" od¬ nosi sie do wzglednej orientacji reszt NRiR2 i Z przy piers¬ cieniu cykloheksanu (tzn. sa one obie zorientowane po tej samej stronie pierscienia).Poniewaz oba atomy wegla w pozycji 1 i 4 zwiazku o wzo¬ rze 4 sa podstawione asymetrycznie, kazdy zwiazek cis ma dwie -optycznie czynne postacie enancjomeryczne, oznaczone (w odniesieniu do atomu wegla w pozycji 1) jako enancjomery cis-(lR) i cis-(lS). Korzystna postac stanowi enancjomer cis-(lS)-N-metylo-4-(3,4-dwuchlorofe- nylo)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenoaminy i jego farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Nowe zwiazki o wzorze 1 o dzialaniu antydepresyjnym znajduja zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych zawierajacych jako istotny skladnik czynny ilosc zwiazku o wzorze 1 skutecznie zwalczajaca depresje umyslowa, w dopuszczalnym w farmacji nosniku i sa stosowane w no¬ wym sposobie zwalczania depresji umyslowej u osobników w stanie depresji umyslowej, polegajacy na podawaniu skutecznie dzialajacej ilosci zwiazku o wzorze 1.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wyka¬ zuja dzialanie antydepresyjne i anorektyczne in vivo u ssa¬ ków, z ludzmi wlacznie. Co najmniej znaczna czesc tego dzialania wynika z ich zdolnosci do blokowania synaptoso- matycznego wchlaniania serotoniny (5-hydroksytryptami- ny). Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku maja nieznaczne dzialanie inhibitujace monoaminooksy- daze, dzialanie antycholinergiczne i stymulujace dziala¬ nie psychomotoryczne. Dzialanie na uklad sercowo-na- czyniowy jest minimalne.Pod okresleniem „farmaceutycznie dopuszczalne" sole addycyjne z kwasami rozumie sie te sole, które w poda¬ wanych dawkach nie sa toksyczne. Farmaceutycznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami zwiazków o wzorze 1 w postaci wolnych zasad otrzymuje sie przez proste trak¬ towanie wolnych zasad róznymi kwasami nieorganicz¬ nymi i organicznymi, tworzacymi nietoksyczne sole addy¬ cyjne, takie jak chlorowodorki, bromowodorki, jodowodor- ki, siarczany, kwasne siarczany, fosforany, kwasne fosfo¬ rany, octany, mleczany, maleiniany, sole kwasu fumarowe- go, cytryniany, kwasne cytryniany, winiany, kwasne wi¬ niany, bursztyniany, glukoniany i sacharyniany.Wyzszosc dzialania farmaceutycznego cis-izomerów zwiaz¬ ków o wzorze 1 lezy w ieh postaciach (lS)-enancjomerycz- nych. I tak jedna korzystna grupe zwiazków o wzorze 1 stanowia (lS)-enancjomery i mieszaniny racemiczne (1S i (lR)-enancjomerów, tych zwiazków. Te korzystna grupe okresla sie dalej jako Gurpe A.Korzystna grupe zwiazków z Grupy A stanowia te zwiaz¬ ki o wzorze 1, w których Rx oznacza atom wodoru lub me¬ tyl, Ra oznacza metyl a Z oznacza 3-chlorofenyl, 4-chlo- rofenyl, 3-trójfluorometylofenyl, 4-trójfluorometylofenyl, 3,4-dwuchlorofenyl, 3-bromofenyl, 4-bromofenyl, 4-me- toksy fenyl lub 3-trójfluOrornetyl-4-chlorofenyl.Zwiazki te wykazuja dzialanie blokujace wchlanianie synaptosomatyczne, które jest bardziej selektywne wobec serotoniny niz wobec norepinefryny. Jest to wazna wlas¬ ciwosc farmakologiczna, poniewaz np. uwaza sie, ze selek¬ tywna blokada synaptosomatycznego wchlaniania seroto¬ niny jest korzystna w leczeniu pewnych rodzajów depresji umyslowej.Irina korzystna grupe zwiazków z Grupy A stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub metyl, R2 oznacza metyl, W oznacza atom wodoru a Z oznacza 3,4-dwuchlorofenyl, 3-trójfluorometylofenyl, 4 4-chlorofenyl, 4-bromofenyl lub 3-trójfluorometylo-4-chlo- rofenyl. Zwiazki te lacza wysoce pozacjana kombinacje doskonalego dzialania blokujacego wchlanianie seroto¬ niny z doskonala selektywnoscia dzialania. 5 Szczególnie wartosciowe sa nastepujace zwiazki, zarów¬ no w postaci (lS)-enancjomerów jak i w postaciach race- micznych (1S) i (IR), i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami: cis-N-metylo-4-(3,4-dwuchlorofenylo1,2,3,4-tetrahydro-1- 10 -naftalenoamina, cis-N-metylo-4-(4-bromofenylo1,2,3,4-tetrahydro-1-naftale¬ noamina, Cis-N-metylo-4-(4-chlorofenylo)-l,2,3,4-tetrahydro-l-nafta- lenoamina, 15 cis-N-metylo-4-(3-trójfluorometylofenylo)-l*2,3,4-tetrahydro- -1-naftalenoamina, cis-N-metylo-4-(3-trójfluorometylo-4-chlorofenylo)-1,2,3,4- -tetrahydro-1-naftalenoamina, cis-N,N-dwumetylo-4-(3,4-dwuchIorofenylo 1,2,3,4-tetrahy- 20 dro-1-naftalenoamina, cis-N,N-dwumetylo-4-(4-chlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-l- -naftalenoamina, cis-N,N-dwumetylo-4-(3-trójfluorometylofenylo)-l,2,3,4-te- trahydro-1-naftalenoamina, i 25 cis-N-metylo-4-(4-chlorofenylo)-7-chloro-l,2,3,4-tetrahydro- -1-naftalenoamina.Interesujacy jest takze (lR)-enancjomer cis-N-metylo-4- -(3,4-dwuchlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenoaminy, wykazujacy nieoczekiwanie dobre dzialanie blokujace 30 wchlanianie norepinefryny i serotoniny.Sposobem wedlug wynalazku nowe cis-izomerowe po¬ chodne 4-fenylo-1,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenoaminy o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym wszystkie podstawniki maja wy¬ zej podane znaczenie, wytwarza sie, poddajac zwiazek o.wzo- 35 rze 7, w którym X ,Y i W maja poprzednio podane znacze¬ nie, kondensacji z amina o wzorze HNRiR2, w którym Rx i R2 maja poprzednio podane znaczenie, w obecnosci kwas¬ nego katalizatora otrzymujac, gdy Ri oznacza atom wodoru, zwiazek o wzorze 8 lub, gdy Ri oznacza normalny alkil, 40 zwiazek o wzorze \2, w których to wzorach wszystkie po¬ zostale podstawniki maja poprzednio podane znaczenie, otrzymany zwiazek redukuje sie, otrzymujac mieszanine cis- i trans-izomerów wolnej zasady o wzorze 1, z miesza¬ niny tej wydziela sie cis-izomer zasady o wzorze 1, i ewntual- 45 nie przeksztalca go w jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna zkwasem.Zwiazek o wzorze 7 wytwarza sie, wychodzac z odpowied¬ nio podstawionego benzofenonu.Przebieg syntezy prowadzacej od benzofenonu do zwiaz- 50 ku o wzorze 1 przedstawiono na schemacie. Pierwszym etapem tej syntezy jest katalizowana zasada kondensacja Stobba podstawionego benzofenonu o wzorze 3 z burszty- nianem dwuetylu. Nastepny etap stanowi hydroliza i de¬ karboksylacja otrzymanego zwiazku o wzorze 4, np. za 55 pomoca KBr. Powstajacy kwas 3,3-dwuarylopropeno-2- -karboksylowy o wzorze 5 redukuje sie, np. wodorem nad katalizatorem lub HJ i czerwonym fosforem, otrzymujac kwas 3,3-dwuarylopropanokarboksylowy o wzorze 6. Nas¬ tepnym etapem jest cyklizacja, dajaca podstawiony tetra- «o lon o wzorze 7, przebiegajaca w obecnosci np. HF, kwasu polifosforowego (PPA) lub chlorku tionylu a nastepnie A1CI3.Podstawiony tetralon o zworze 7 kondensuje sie z odpo¬ wiednia pierwszorzedowa amina o wzorze H2NR2 w obec- 65 nosci kwasowego katalizatora, np. TiCU, otrzymujac 1-imi-129 248 5 ne o wzorze 8, która nastepnie redukuje sie do 1-alktloaminy -o wzorze 9 (mieszaniny racematów cis i trans) np. na drodze katalitycznego uwodornienia lub kompleksem wodorku metalu.Zwiazki o wzorze 1, w którym Ri oznacza alkil równiez mozna wytwarzac w reakcji przedstawionej na schemacie.Kondensacja podstawionego tetralonu o zworze 7 z odpo¬ wiednia drugorzedowa amina o wzorze NHRiR3 w obec¬ nosci katalizatora kwasowego, np. TiCU, daje zwiazek 3,4-dwuhydro-l-dwiialkiloaminowy, któr y nastepnie re¬ dukuje sie do 1,2,3,4-tetrahydro-1-dwualkiloaminy (miesza¬ niny racematów cis i trans), np. borowodorkiem sodowym w obecnosci kwasu octowego.Niektóre z podstawionych benzofenonów, stanowiacych substraty, takie jak 4-chlorobenzofenón, 4,4-dwuchloro- benzofenon, 4-fluorobenzofenon i 4-bromobenzofenon sa dostepne w handlu. Te, które nie sa dostepne w handlu mozna wytwarzac róznymi znanymi sposobami, takimi jak reakcja podstawionego chlorku benzoilu z benzenem w obecnosci A1C13 lub reakcja (ewentualnie podstawionego) bromku fenylomagnezowego z podstawionym benzoni- trylem.Produkty opisanych wyzej syntez sa misezaninami izo¬ merów cis- i trans-. Izomery te mozna rozdzielac w znany sposób, np. przez krystalizacje frakcyjna lub na drodze chromatografii.Rozdzielenie racemicznych cis-izomerycznych zwiazków o wzorze 1 na enancjomery (l/S)- i 1(R osiaga sie, traktu* jac roztwór cis-racematu zwiazku w postaci wolnej zasady optycznie czynnym, selektywnie stracajacym kwasem, takim jak kwas D-(—migdalowy, kwas L-(+migdalowy, kwas (+10-kamforosulfonowy lub kwas (—10-kamfo- rosulfonowy, dzieki czemu mniej rozpuazczalna diastereo- meryczna postac soli izoluje sie nastepnie jako katalitycz¬ ny osad.Sole addycyjne z kwasami wolnych zasad o wzorze 1 (zarówno w postaci racemicznej jak i w postaci optycznie czynnej) mozna wytwarzac w znany sposób, taki jak mie¬ szaninie zasady aminowej, w odpowiednim rozpuszczlniku rz odpowiednim kwasem i odzyskiwanie soli przez odparo¬ wanie lub stracenie po dodaniu substancji nie bedacej rozpuszczalnikiem soli. Sole chlorowodorkowe mozna latwo wytwarzac, przepuszczajac chlorowodór przez roz¬ twór zasady aminowej w rozpuszczalniku organicznym.Dzialanie przeciwdepresyjne zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku i pokrewne wlasciwosci far¬ makologiczne okreslano, badajac (1) ich zdolnosc do wply¬ wania na usilowanie myszy aby uciec ze zbiornika do ply¬ wania (test na myszach „zachowania w stanie desperacji" Porsolta), (2) ich zdolnosc do potegowania u myszy in vivo symptomów zachowania sie wywolanego 5-hydroksy- tryptofanem, (3) ich zdolnosc do przeciwdzialania dziala¬ niu zwalniajacemu serotonine, wywolanemu w mózgu rszczurów in vivo przez chlorowodorek p-chloroamfeta- miny, (4) ich zdolnosc do blokowania wchlaniania sero- toniny, norepinefryny i dopaminy pzrzez synaptosomatycz- ne komórki mózgu szczura in vitro metoda B. Koe, Journal of Pharmacology and Experimental Therapentics, 199 (3), sir. 649—661 (1976) i (5) ich zdolnosc do przeciwdzialania hipotermii rezerpinowej u myszy in vivo (patrz opis paten¬ towy St. Zjedn. Am. nr 4029731).Jak wskazano wczesniej, zwiazki cis-izomeryczne otrzy¬ mywane sposobem wedlug wynalazku latwo dostosowac Opisane tu cis-izomery zwiazków wytworzonych sposobem 6 wedlug wynalazku mozna podawac jako srodki przeciw* depresyjne doustnie lub pozajelitowo bez zadnych znacz* niejszych niewygodnych efektów ubocznych wystepuja¬ cych u osobników, którym sie je podaje. 5 Na ogól zwiazki te o dzialaniu przeciwdepresyjnym sa zazwyczaj podawane w dawkach od okolo 03 mg do oko¬ lo 10 mg na kilogram ciezaru ciala na dzien, chociaz moga tu zdarzac sie konieczne zmiany, w zaleznosci od stanu leczonego osobnika i wybranej drogi podawania. 10 W zwiazku ze stosowaniem zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku do leczenia osobników w sta¬ nie depresji nalezy zauwazyc, ze zwiazki te mozna podawac zarówno same jak i w polaczeniu z farmaceutycznie do¬ puszczalnymi nosnikami w dowolny sposób wskazany po- 15 przednio, i ze podawanie takie mozna prowadzic zarówno w dawkach jednostkowych jak i wielokrotnych. Mówiac dokladniej, nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac w szerokiej gamie postaci róznych dawek, tzn. mozna je laczyc z róznymi dopuszczal* 20 nymi w farmacji obojetnymi nosnikami w postac tabletek* kapsulek, cukierków do ssania, kolaczyków, lizaków, prosz¬ ków, sprayów, wodnych zawiesin, roztworów do iniekcji, eliksirów, syropów i podobnych.Nosniki takie obejmuja stale rozcienczalniki lub napel- 25 niacze, sterylne srodowiska wodne, rózne nietoksyczne roz¬ puszczalniki organiczne, itp. Ponadto takze doustne pre- paraty farmaceutyczne mozna odpowiednio slodzic i/lub nadawac im smak za pomoca róznych srodków, powszech¬ nie stosowanych do takich celów. Zwykle zwiazki wytwo- 30 rzone sposobem wedlug wynalazku znajduja sie w takich postaciach dawek w stezeniu od okolo 0,5% do okolo 90% wagowych calosci kompozycji, tzn. w ilosci wystarczajacej do zapewnienia pozadanej dawki jednostkowej.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga 35 istniec w róznych postaciach polimorfircznych, np. w róz¬ nych postaciach krystalicznych.Dla celów podawania doustnego mozna stosowac ta¬ bletki zawierajace rózne zarobki, takie jak cytrynian sodu, weglan wapnia i fosforan wapnia, wraz z róznymi srodkami 40 dezintegrujacymi takimi jak skrobia, a korzystnie skrobia ziemniaczana i skrobia tapiokowa, kwas alginowy i pewne komplesy krzemianowe, i srodkami wiazacymi, takimi jak poliwinylopiroMdon, sacharoza, zelatyna i guma arabska.Ponadto, do celów tabletkowania czesto bardzo przy- 49 datne sa srodki smarujace, takie jak stearynian magnezu, siarczan laurylosodowy i talk. Stalo kompozycje podob¬ nego rodzaju mozna stosowac równiez jako napelniacze miekkich i twardych kapsulek zelatynowych z wypelnie¬ niem. Korzystne materialy w zwiazku z tym obejmowaly- 50 by takze laktoze lub cukier mleczny jak równiez wysoko- czasteczkowe glikole polietylenowe. Gdy do podawania doustnego pozadane sa zawiesiny wodne i/lub eliksiry, zasadnicza substancja czynna moze byc w nich zmieszana z róznymi srodkami slodzacymi lub smakowymi, substan- 55 cjami barwiacymi lub barwnikami, i jesli to pozadane, ze srodkami emulgujacymi i / lub su6pendujacymi, jak rów¬ nie? z takimi rozcienczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i rózne ich podobne kombinacje.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roz- 60, twory zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna¬ lazku w oleju sezamowym lub w oleju arachidowym lub w wodnym roztworze glikolu propylenowego lub N,N -dwumetyloformamidzie, jak równiez sterylne wodne roz^ twory rozpuszczalnych w wodzie, nietoksycznych soli 65 addycyjnych z wymienionymi wczesniej kwasami nieorga-129 248 Hfcznymi i organicznymi. Takie wodne roztwory powinny byc, jesli trzeba odpowiednio buforowane, a ciekle rozcien¬ czalniki nalezy przedtem uczynic izotonicznym wystarcza¬ jacym dodatkiem roztworu soli lub glikozy.Te szczególne wodne roztwory sa zwlaszcza przydatne do iniekcji dozylnych, domiesniowych, podskórnych i do¬ otrzewnowych. W zwiazku z tym stosowane srodowiska wodne sa wszystkie latwe do uzyskania w standardowy sposób, znany fachowcom.Typowa sucha stala kompozycje farmaceutyczna spo¬ rzadza sie przez zmieszanie razem nastepujacych materia¬ lów w podanych nizej proporcjach wagowych: Chlorowodorek cis-(lS)-N-metylo-4-(3,4-dwuchlo- rofenyIol,2 3 4-tetrahydro-l-naftalenoaminy 50 Cytryniansodu 25 Kwasalginowy 10 Poliwinylopirolidon 10 Sterynianmagnezu 5 Po wysuszeniu kompozycje dokladnie miesza sie, z powsta¬ lej mieszaniny formuje tabletki, przy czym kazda tabletka rha takie rozmiary, ze zawiera 100 mg substancji czynnej.W podobny sposób sporzadza sie takze inne tabletki, za¬ wierajace odpowiednio 5, 10 25 i 50 mg substancji czynnej, stosujac w kazdym przypadku odpowiednia ilosc soli nafta- lenoaminy. * lima typowa stala kompozycje farmaceutyczna sporza¬ dza sie laczac razem nastepujace materialy w podanych rfizef proporcjach wagowych: Chlorowodorek cis-(lS)-N-metyIo-4-(3 4-dwucHóro- fen^o)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenoaminy 50 Weglanwapnia 20 Glikol polietylenowy o srednim ciezarze czastecz¬ kowym4000 30 Tak przygotowana sucha stala mieszanine miesza sie nastepnie dokladnie tak, aby uzyskac sproszkowany pro¬ dukt, który jest calkowicie jednorodny pod kazdym wzgle¬ dem.Nastepnie sporzadza sie miekkie elastyczne i twarde wypelnione kapsulki zelatynowe zawierajace te kompo¬ zycje farmaceutyczna, stosujac w kazdym przypadku dos¬ tateczna ilosc substancji, aby zapewnic w kazdej kapsulce 50 mg substancji czynnej.Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek, nie ogra¬ niczajacjego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku cis-(lS) (lR)-N-metylo-4-(34-dwuehlorofenylo)-l 2,3,4-tetrahydro-l- -naftalenoaminy.A) Wytwarzanie 3,4-dwuchlorobenzofenonu. Do podda¬ wanego mieszaniu roztworu chlorku 3,4-dwuchIorobenzoilu (313,5 g, 1,50 mola) w benzenie (1,125 litra) i dwuchloro- metanie (75 ml) dodaje sie porcjami W ciagu 35—40 minut bezwodny A1C13 (219 g, 1,64 mola), utrzymujac mieszanine w czasie dodawania w temperaturze 3—5°C. Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu godziny w temperaturze 0—5°C, po czym wylewa do 2,5 litra wody z lodem i mie¬ sza az do rozlozenia kompleksu. Nastepnie rozdziela sie warstwy organiczna i wodna i warstwe organiczna laczy sie z octanem etylu, którym jednokrotnie przemyto warstwe wodna.Powstaly roztwór organiczny przemywa sie dwukrot¬ nie woda i raz nasycona solanka, suszy (bezwodnym MgSO*), traktuje odbarwiajacym weglanem i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac bialawa stala substancje, która przekrystalizowuje sie z 400 ml goracej mieszaniny octan etylu pentan. (Otrzymuje sie 156,8 g, 65 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8 wydajnosc 41 %, temperatura topnienia 100—102°C analiza elementarna: obliczono — 62,21 % C, 3,21 % H, 28,25% Cl; znaleziono — 62,17°C, 3,46% H, 28,06% Cl.B. Wytwarzanie kwasu 2-etoksykarbonylo-3-(3,4-dwu- chlorófenylo)-3-fenylopropeno-2-karboksylowego.Roztwór 3,4-dwuchlorobenzofenonu (398 g, 158, mola w Ill.rzed. butanolu (1500 ml) zadaje sie kolejno III rzed. butanolanem potasowym (169 g, 1,5 mola) i bursztynia- nem dwuetylu (402 ml, 2,4 mola). Zachodzi lagodna reakcja- egzotermiczna i poczatkowo klarowny roztwór zestala sie jako stala masa. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie wolno do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, w której staje sie ona dajaca sie mieszac zawiesina, i nastepnie mie¬ sza w warunkach wrzenia, pod chlodnica zwrotna w ciaga 16 godzin w atmosferze azotu, po czym chlodzi i wylewa do 2 litrów wody z lodem. Powstala mieszanine zakwasza sie- 10% kwasem solnym i ekstrahuje octarlemetylu (3x1 litr . Polaczone ekstrakty w octanie etylu ekstrahuje sie IN" NH4OH (3x1 litr) i polaczone zasadowe ekstrakty wodne- przemywa octanem etylu (2 litry), chlodzi do temperatury 0—5°C, powoli zakwasza do wartosci pH ponizej 1 stezo¬ nym HC1 i ekstrahuje octanem etylu (4x2 litry). Polaczone ekstrakty w octanie etylu suszy sie (MgSQ4) i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania jasnozóltego- oleju nieco zanieczyszczonego bursztynianem dwuetylu (477 g, 80% wydajnosci). Próbke do analizy krystalizuje- sie z eteru naftowego (temperatura topnienia 128—130 °C, analiza elementarna obliczono: 60,17% C; 4,26% H; 18,70% Cl; znaleziono 60,37% C, 4,35% H; 18,61% Cl) . C) Wytwarzanie kwasu 3-(3,4-dwuchlorofenylo)-3-fenylo- propeno-2-karboksylowego.. Zawiesine kwasu 2-etoksykarbonylo-3-(3,4-dwuchlorofe- nylo3-fenylopropeno-2-karboksylowego (227 g, 0,60 mola) w 48% roztworze wodnym mieszaniny HBr: lodowaty kwas octowy (1:1, 180 litra) miesza sie w ciagu 36 godzin \y warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna a nastepnie ochladza do temperatury pokojowej. Od mieszaniny reak¬ cyjnej oddziela sie zywice izolowana przez dekantacje war¬ stwy wodnej i nastepnie rozpuszcza w octanie etylu (2 li¬ try). Powstaly organiczny roztwór ekstrahuje sie 10% wod¬ nym roztworem NH4OH (2x2 litry). Polaczony ekstrakt chlodzi sie do temperatury 0—5°C, powoli zakwasza do- wartosci pH ponizej 1 stezonym HC1 i ekstrahuje octanem etylu (4x1 litr). Polaczone ekstrakty w octanie etylu prze¬ mywa sie woda, suszy (MgSO*) i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem do jasnobrazowego oleju (120 g), który przekrystalizowuje sie z heksanu (91,4 g, 50% wydajnosci,. temperatura topnienia 115—120°C).Próbke tego zwiazku do analizy przekrystalizowuje sie z goracej mieszaniny octan etylu-heksan (analiza elementarna- obliczono: 62,58% C; 3,94% H; 23,10% Cl; znaleziono: 62,66% C; 4,02% H, 23,22% Cl.) D) Wytwarzanie kwasu 3-(3,4-dwuchlorofenylo)-3-fe- nylo-propanokarboksylowego.Roztwór kwasu 3-(3,4-dwuchlorofenylo)-3-fenylopropeno- -2-karboksylowego (223 g, 0,73 mola) w octanie etylu (2 li¬ try) uwodarnia sie nad 8 g katalizatora 5% Pd/C pod cisnieniem atmosferycznym i w temperaturze pokojowej^ az do zakonczenia wchlaniania wodoru (oko o 24 godzin).Katalizator osdacza sie a przesacz odparowuje pod zmniej) szonym cisnieniem do jasnobrazowego oleju, zawierajacego.-- slady rozpuszczalnika (wydajnosc okolo 100%). Próbke tego zwiazku do analizy krystalizuje sie z heksanu (tern—129 248 9 3eratura topnienia 118—120°C, analiza elementarna — -obliczono: 62,17% C; 4,57% H; 22,94% Cl; znaleziono: 62,08% C; 4,56% H; 23,16% Cl).E) Wytwarzanie 4-(3,4-dwuchlorofenylo)-3,4-dwuhydro- -(2Hnaftalenonu-l.Roztwór kwasu 3-(3,4-dwuchlorofenylo)-3-fenylopropa- nokarboksylowego (228 g, 0,74 mola) w toluenie (1,2 li¬ tra) zadaje sie chlorkiem tionylu (66 ml, 0,90 mola) i pow¬ staly roztwór ogrzewa w ciagu 75 minut w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna z zabezpieczeniem wychwyty¬ wania gazowego HC1 wydzielajacego sie z ogrzewanego w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna roztworu reakcyjnego.Nastepnie roztwór reakcyjny odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do uzyskania okolo 230g jasnobrazo- wego oleju. Olej rozpuszcza sie w dwusiarczku wegla (360 ml i powstaly roztwór dodaje do dobrze mieszanej zawiesiny A1C13 (1,5 kg, 12,5 moli) w dwusiarczku wegla (1,20 litra), utrzymujac mieszanine podczas dodawania w tempera¬ turze 8°C, tworzac brazowa mase., Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 16 godzin i nas¬ tepnie powoli wyjewa na lód (zywa reakcja). Powstala zawiesine ekstrahuje sie octanem etylu (2x4 litry). Pola¬ czone ekstrakty przemywa sie woda, nasyconym roztworem wodoroweglanu sodu, suszy i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do pozostalosci, która krystalizuje sie z heksanu (500 ml), otrzymujac pozadany produkt (104,1 g, wydajnosc 48%, temperatura topnienia 99—101 °C, ana¬ liza elementarna — obliczono: 66,00% C; 4,16% H; znaleziono: 66,06% C; 4,23% H.F) Wytwarzanie cis-(lS) (lRN-metylo-4-(3,4-dwuchloro- fenylo)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenoaminy (cis-racemat).Roztwór 4-(3,4-dwuchlorofenylo)-3,4-dwuhydro-2(Hnaf- talenonu-1 (50 g, 0,17 mola) w tetrahydrofuranie (800 ml) •ochladza sie do temperatury 0—5°C i zadaje 52 ml (1,20 mola) metaloaminy (kondensowanej w temperaturze 0°Q.Do powstalego roztworu wkrapla sie czterochlorek tytanu (10 ml, 0,087 mola) (zywa reakcja), poddajac mieszanine reakcyjna podczas dodawania mieszanin i utrzymujac temperature ponizej 10°C. Po zakonczeniu dodawania mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin w atmosferze azotu a nastepnie saczy.Stala pozostalosc przemywa sie dokladnie tetrahydro- furanem a polaczone przesacze zateza sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do objetosci 600 ml w celu usuniecia nad¬ miaru metyloaminy. Dalsze odparowanie podwielokrotnej próbki do sucha i roztarcie z heksanem daje zasade Schiffa (temperatura topnienia 145—146°C).Koncentrat zawierajacy zasade Schiffa uwodarnia sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i pod cisnie¬ niem atmosferycznym nad 5,0 g 10%. Pd/C jako kataliza¬ tora. Wchlanianie wodoru ustaje po 2 godzinach reakcji.Po odsaczeniu katalizatora, mieszanine reakcyjna odpa¬ rowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do pozostalosci, która rozpuszcza sie w bezwodnym eterze (1 litr) a powstaly roztwór traktuje gazowym chlorowodorem, otrzymujac bialy osad.Osad ten laczy sie z produktem pochodzacym z drugiej reakcji, w któzej wychodzi sie z 0,15 mola 4-(3,4-dwuchlo- rofenylo)-3,4-dwuhydro-(2H)-naftalenonu-l. Polaczona sól chlorowodorkowa, zawierajaca okolo 70% cis-racematu ^i 30% transracematu chlorodwodorku N-metylo-4-(3,4- 10 -dwuchloforenylol,2,3,4-tetrahydro-1-naftalenoaminy roz¬ puszcza sie w goracym metanolu (2 litry). Po dodaniu ete¬ ru (1200 ml) i ochlodzeniu w ciagu nocy, wytraca sie tytu¬ lowy zwiazek (47 g, temperatura topnienia 290—219°C). 5 Ciecz znad osadu odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera sie z acetonem. Roztar¬ ta pozostalosc (okolo 90% cis-racemaft, 10% trans-ra- cematu) przekrystalizowuje sie z mieszaniny metanol :eter (1:1), otrzymujac dalsze 20 g tytulowego zwiazku (tmepe- 10 ratura topnienia 289—290°Q. Calkowita wydajnosc (67 g) wobec naftalenonu wynosi 67W (analiza elementarna — obliczono: 59,58% C; 5,29% H; 4,09% N; 31,04% Cl; znaleziono: 59,79% C; 5,40% H; 4,16% N; 30,83% Cl).Przyklad II. Wytwarzanie chlorowodorku cis- 15 -(lS)-N-metylo-4-(3,4-dwuchlorofenylol,2,3,4-tetrahydro-l- -naftalenoaminy. 67,1 g chlorowodorku cis-(lS) (lR)-N-metylo-4-(3,4- -dwuchlorofenyloM,2,3,4-tetrahya^o-l-naftalenoaminy dzie¬ li sie pomiedzy 20% wodny roztwór NaÓH i octan etylu, otrzymujac roztwór cis-racematu wolnej zasady (60,2 g, 0,197 mola) w octanie etylu. Roztwór ten jozpuszezz sie w absolutnym etanolu (6Ó0 ml) i zadaje kwasem D-(—^mig¬ dalowym (29,94 g, 0,197 mola). 25 Powstala mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej aby uzyskac rozpuszczenie, a nastepnie pozostawia na noc w temperaturze pokojowej, aby otrzymac biale, krysta¬ liczne cialo stale, które odsacza sie, przemywa eterem i suszy na powietrzu (38,7 g, temperatura topnienia 188— 30 189°C), po czym przekrystalizowuje z goracego absolut¬ nego etanolu (32,6 g, temperatura topnienia 190—191 °C).Dodatkowa porcje (4,4 g, temperatura topnienia 190—191 °C) uzyskuje sie przez odparowanie pod zmniejszonym cisnie¬ niem lugów macierzystych do pozostalosci i jej krystali- 35 zacje z wrzacego etanolu (150 ml).Polaczone uzyski soli kwasu migdalowego zawiesza sie w octanie etylu (okolo 2 litry). Zawiesine w octanie etylu traktuje sie 10% wodnym roztworem NaOH, przeprowa¬ dzajac amine w wolna zasade. Otrzymany roztwór w octa- 40 nie etylu nastepnie suszy sie, rozciencza eterem (2 litry), po czym traktuje nadmiarem gazowego chlorowodoru, otrzymujac galaretowata zawiesine, krystalizujaca w ciagu nocy. Krystaliczny produkt w postaci soli HC1 odsacza sie, przemywa eterem i suszy na powietrzu [25,96 g, wydajnosc 45 39%, temperatura topnienia 243—245 °C, [alfy = +37,9° (CH^OH, C = 2), analiza elementarna *— obliczona: 59,58% C; 5,29% H; 4,09% N; 31,04% Cl; znaleziono: 59,42% C; 5,24% H; 4,05% N; 30,84% Cl].Przyklad UL Wytwarzanie chlorowodorku cis- (lR)-N-metylo-4-(3,4-dwuchlorofenylo)-l,2,3,4-tetrahydro- -1-naftalenoaminy.Zwiazek tytulowy wytwarza sie podobnie jak w przy¬ kladzie II, stosujac jako selektywny srodek stracajacy za¬ miast kwasu D-(—)-migdalowego kwasu L-(+migdalOwy [temperatura topnienia 243—245°C, [a]x =—37,25° (me¬ tanol), analiza elementarna — obliczono: 59,58% C, 5,29% H. 4,09% N; znaleziono: 58,43% C, 5,57% H, 3,91% N]. eo Przyklady IV—VI. Wytwarzanie chlorowodorku cis-N-metylo-4-(4-chlorofenylo)-l,2,3,4-tetrahydro-l- naftale¬ noaminy.W podobny sposób jak opisano w przykladach I—DI, z dostepnego w handlu 4-chlorobenzofenonu wytwarza sie 65 zwiazek tytulowy i rozdziela na jego postacie enancjome-129 248 11 tyczne. Wlasciwosci otrzymanych zwiazków podano w ta¬ blicy 1.Przyklad VII. Wytwarzanie chlorowodorku cis- -(1S) (lRN-metylo-4-(4-fluorof(mylol,2,3,4-tetrahydro-l- -naftalenoaminy.A) Wytwarzanie kwasu 2-etoksykarbonylo-3-(4-fluorofe- nylóMenylopropeno-2-karboksylowego.Roztwór dostepnego w handlu 4-fluorobenzofenonu (42 g, 0,21 mola), bursztynianu dwuetylu (43,6 g, 0,25 mola) i mrzed. butanolami potasu (23,5 g, 0,21 mola) w fflrzed. butanolu miesza sie w ciagu 6 godzin w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna a nastepnie w ciagu dalszych 16 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie miesza¬ nine reakcyjna zakwasza sie 6 N kwasem solnym (200 ml), odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w celu usunie¬ cia IHrzed. butanolu i ekstrahuje eterem (2x250 ml). Po¬ laczony ekstrakt eterowy ekstrahuje sie 10% wodnym roz¬ tworem . wodorotlenku amonowego (2 x 250 ml).Polaczony woday ekstrakt przemywa sie eterem (2x x 200 ml)* ponownie zakwasza 6 N kwasem solnym i znowu ekstrahuje eterem (2x400 ml). Polaczony ekstrakt eterowy suszy ste (MgSCUX saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do oleju, który krystalizuje sie przez rozpuszcze¬ nie w heksanie (100 ml) z nastepnym skrobaniem kolby w celu zapoczatkowania krystalizacji (48 g, wydajnosc 70%, temperatura topnienia 98—99°C, analiza elementarna obliczono: 69,50% C; 5,22% H; 7.58% F; znaleziono: 69,34%C; 5,36% H; 6,09% F). 10 15 20 25 12 Roztwór 3-(4-fluorofenylo)-3-fenylopropeno~2^karboksy- lowego (15 g, 0,068 mola) w etanolu (200 ml) uwodarnia sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej i przy cisnie¬ niu H2 wynoszacym 344,74JO9 Pa nad 1 g katalizatora, stanowiacego 10% Pd/C.Nastepnie mieszanine reakcyjna saczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania stalej pozosta¬ losci, która przekrystalizowuje sie z mieszaniny eter (eter naftowy) 10,6 g, wydajnosc 70%, temperatura topnienia. 75—75,5 °C, ana{iza elementarna — obliczono: 74,40% C; 5,85% H; 7,36% F, znaleziono: 74,62% C; 5,87% H; 7,15% F).D) Wytwarzanie 4-(4-fluorofenylo)-alfa-tetraknu.Kwas 3-(4-fluorofenylo)-3-fenylopropanokarboksylowy (5 g, 0,019 mola) traktuje sie bezwodnym kwasem fluoro¬ wodorowym (20 ml) i powstala mieszanine miesza w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyj¬ na rozciencza sie nastepnie woda (100 ml) i ekstrahuje ete¬ rem (200 ml). Ekstrakt eterowy przemywa sie nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodu (50 ml), prze¬ mywa woda (45 ml), suszy MgGSO*), saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac stala substancje,, która przekrystalizowuje sie z wrzacego heksanu (3,2 g, wydajnosc 69%, temperatura topnienia 74—75 °C, anali¬ za elementarna ~ obliczono: 79,98% C; 5,45% H; znaleziono: 80,00% C; 5,66%H).E) Wytwarzanie zwiazku tytulowego (cis-racematu).Tablica 1 Przyklad numer IV ..V VI Enancjomer Racemat IS IR Temperatura topnie¬ nia (°Q 267-269 232-234 232-234 23 MD Wzór (metanol) 0 Ci7HuNCl'HCl +38.9° Q7Hi«NCl-HCl -41.0° Ci7Hi»NCl-HCl Analiza elementarna 1 i Obliczono (%) ~c 5 n" 66.24 6,21 4,55 1 Znaleziono (%) C H N [ 66,33 6,32 4,61 f B) Wytwarzanie kwasu 3-(4-fluorofenylo3-fenylopro- petto-2-karboksylowego.Do mieszaniny kwasu octowego (1000 ml) i 48% wod¬ nego roztworu kwasu bromowodorowego (500 ml) dodaje sie kwas 2-ctoksykarbonylo-3-(4-fluorofenylo)-3-fenylopropeno- -2-karbokslyowy i powstala mieszanine miesza sie w ciagu 16 godzin w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrotna.Nastepnie mieszanine reakcyjna zateza sie pod zmniej- dzonym cisnieniem i koncentrat ekstrahuje eterem (3x x 500 ml). Polaczone ekstrakty eterowe ekstrahuje sie 4% wodnym roztworem wodorotlenku amonowegg (5x x200ml).Polaczone ekstrakty wodne zakwasza sie 6 N kwasem solnym do pH 6,5 i ponownie ekstrahuje eterem. (3 x250 ml).Polaczony ekstrakt eterowy suszy sie (MgSO*), saczy i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem do oleju, który zestala sie podczas stania. Roztarcie z heksanem daje 15 g tytulowego produktu (wydajnosc 47%, temperatura top¬ nienia 98—100°C, analiza elementarna — obliczono: 74,99% C; 5,11% H; 7,41% F. znaleziono: 74,69% C; 5,40% H; 7,17% F).O Wytwarzanie kwasu 3-(4-fluorofenylo)-3-fenylopro- panokarboksylowego. 50 55 60 65 Roztwór 4-<4-fluorofenylo)-alfa-tetralonu (3,0 g, 0,012 mola) w toluenie (50 ml) ochladza sie do temperatury 10°C i traktuje w tej temperaturze metyloamina (20 g. 0,064 mola) a nastepnie czterochlorkiem tytanu (wkraplante, 1,73 g, 0,009 mola). Mieszanine reakcyjna miesza sie nastepnie w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej, saczy i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac stala, surowa 1-imine.Surowa imine rozpuszcza sie w metanolu (50 ml), roz¬ twór metanolowy, traktuje borowodorkiem sodowym (1,0 g, 0,026 mola) i otrzymana mieszanine poddaje sie w ciagu 16 godzin mieszaniu w temperaturze pokojowej.Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do oleistej pozostalosci, która rozpusz¬ cza sie w eterze (200 ml). Roztwór eterowy przemywa sie woda (3 x 50 ml), suszy (MgS€4), saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do oleju. Olej poddaje sie chroma¬ tografii na zelu krzemionkowym, stosujac do eluowania mieszanine rozpuszczalników octan etylu(heksan)dwuety- loamina (16/16/0,3), aby rozdzielic izomery cis i trans.Izomer cis jest eluowany jako pierwszy i przeprowadza sie go w sól chlorowodorkowa, traktujac wymyte frakcje gazo¬ wym chlorowodorem. Sól chlorowodorkowa przekrystali-129 248 13 X u u I I I I I I 1 ¦* c* I I 00 0\ t"- sil:- 2-M 00 OS g 2 I I I 5 I I I 5 115 3M siil Sm - I 1 S es i 1 I 80 "g 3 c3 i & i2- o I B w IM "3 1 0 0 0 0 E SK ? ??? ó DO ZZZ SEZ^ZZr » » b B T- m r* ^ SC SC PS X X n* K ao 00 ao ao 00 —-^ bo ao u u y u u T u u 00 O + I + 1^ ^ "^ ^ <^ ee l1 v© m 1JU r- ^ »o O OS es es es 00 cs es es CO 04 £ co 04 ft? Ph* Uh* .. —, U U U PS U DO ps ps ps 5 g gfiftKH la + JS •I 1 i a A + 00 1 i I I & 3 I X 1 I N O o a i § « 3 I! ii 2 I <* a •a a i § w 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14 zowuje sie z mieszaniny metanolu i eteru, otrzymujac 380 mg tytulowego zwiazku (cis-racemat), wydajnosc 11%, tempe¬ ratura topnienia 281—282°C, analiza elementarna — obliczono: 69,98% C; 6,56% H; 4,80% N; znaleziono: 69,79% C; 6,48% H; 4,78% N).Przyklady VIII—XIV. W sposób podobny jak w przykladach II, III i VII z odpowiednich podstawionych benzofenonów wytwarza sie nastepujace cis-izomeryczne zwiazki o wzorze 10, w niektórych przypadkach rozdzie¬ lone na ich podstacie enancjomeryczne, przedstawione w ta¬ blicy 2.Odpowiednie podstawione benzofenowe substancje wyjs¬ ciowe do przykladów MII—XIV wytwarza sie jak podano nizej na przykladzie 4-trójfluorometylobenzofenonu.Wytwarzanie 4-trójfluorometylobenzofenonu.Do roztworu 4-trójfluorobenzonitrylu (40 g, 0,23 mola) w eterze (400 ml) wkrapla sie w ciagu 45 minut 2,91 M brom¬ ku fenylomagnezowego (90 ml, 0,16 mola) i powstala mie¬ szanine poddaje sie mieszaniu w ciagu 3 dni w temperatu¬ rze pokojowej.Mieszanine reakcyjna chlodzi sie nastepnie w kapieli wody z lodem, powoli zadaje nasyconym wodnym roztwo¬ rem chlorku amonowego (150 ml) a potem traktuje IN HC1 (100 ml). Usuwasiewarstweeterowa a warstwe wodna ekstra¬ huje eterem (2x200 ml).Laczy sie trzy warstwy eterowe, przemywa IN HC1 (2x100 ml) woda (2x200 ml), suszy (MgS04), zadaje weglem aktywnym, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac stala substancje, która przekrysta- lizowuje sie z 200 ml goracego heksanu. (36 g, wydajnosc 62%, temperatura topnienia 107—108°Q. Próbke do ana¬ lizy przekrystalizowuje sie z heksanu (temperatura top¬ nienia 116—118°C).Przyklad XV. Wytwarzanie chlorowodorku cis- -(1S) (lR)-N-metylo-4-(4-chlorofenylo7-chloro-l^,3,4-te- trahydro-1-aaftalenoaminy.Podobnie jak opisano w przykladzie VII A-C i E, z dos¬ tepnego w handlu 4,4-dwuchlorofenonu wytwarza sie zwiazek tytulowy (cis-racemat) temperatura topnienia 300—301 °C, analiza elementarna — obliczono: 59,58% C, 5,29% H, 4,09% N, znaleziono: 59,64% C, 5,06% H, 4,13 N). Zamiast etapu D opisanego w przykladzie VIII, postepuje sie nascepujacow D) Wytwarzanie 4-(4-chlorofenylo7-chloro-alfa-tetra- lonu.Kwas 3,3-dwu(4-chlorofenylo)propanokarboksylowy (3,5g, 0,043 mola) zadaje sie kwasem polifosforowym (80 g) i powstala mieszanina traktuje nim w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze 120°C. Nastepnie mieszanine reakcyjna wyle¬ wa sie na pokruszony lód i produkt ekstrahuje eterem (3x150 ml). Polaczony ekstrakt eterowy przemywa sie nasyconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodu (3x300 ml), przemywa woda (100 ml), suszy (MgSO*), saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac pozadany tetralon (2,2 g, wydajnosc 67% tempera¬ tura topnienia 106—107°C).Przyklad XVI. Wytwarzanie chlorowodorku cis- -(1S) (1RN-metylo-4-(4-bromofenylo)-l,2,3,4-tetrahydro-l- -naftalenoaminy.Podobnie jak opisano w przykladzie VII A, B i E oraz w przykladzie XV D, z dostepnego w handhi 4-bromoben- zofenonu wytwarza sie zwiazek tytulowy (cis-racemat). (temperatura topnienia 274—275 °C, analiza elementarna — obliczono: 57,89% C; 5,43% H; 3,97% N; znaleziono:129 248 15 57,48% C; 5,29% H; 3,95% N). Zamiast etapu C opisa¬ nego w przykladzie VII, postepuje sie nastepujaco.C) Wytwarzanie kwasu 3-(4-bromofenylo)-3-fenylopro- panokarboksylowego.Roztwór kwasu 3-(4-bromofenylo)-3-fenylopropeno-2-kar- boksylowego (5,0 g, 0,015 mola) w lodowatym kwasie octo¬ wym (50 ml) zadaje sie 56,9 % wodnym roztworem kwasu jodowodorowego (22,5 ml) i czerwonego fosforu (4,5 g), a powstala mieszanine ogrzewa sie w ciagu 16 godzin w wa¬ runkach wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym miesza¬ nine reakcyjna chlodzi sie do temperatury pokojowej, roz¬ ciencza nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu (250 ml) i ekstrahuje chlorkiem metylenu (250 ml).Ekstrakt przemywa sie nasyconym wodnym roztworem chloiku sodu (2 x 100 ml), suszy (MgS04) i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do pozadanej pochodnej kwasu propanokarboksylowego, który stosuje sie w nastepnym etapie bez dalszego oczyszczenia (5 g, olej, wydajnosc okolo99%). I Przyklad XVII. Wytwarzanie chlorowodorku cis- -(1S) (lR)-N-metylo-4-(2,4-dwucWorofenylo)-i,!2,3,4-tetra- hydro^l-nafibUenpamin^.Podobnie jak opisano w przykladzie XV z 2,4-dwuchlo- robeBzofenoiiu wytwarza sie zwiazek tytulowy (w postaci cis-racematu, temperatura topnienia 288—289°C).Przyklad XVIII. Wytwarzanie maleinianu cfs- -(!£) j(1£N,N-dwumetylo-4-(3-trójfluorometylofenylo 1,2, 3,4-tetrahydro-l-naftalenoaminy.Podobnie jak opisano w przykladzie VII A—D, wytwa¬ rza sie tytulowy zwiazek (cis-racemat) z 3-trójfluorometylo- benzbfenoau (temperatura topnienia 120—121 °C, 1/4 mola H20 na mol tytulowego zwiazku, analiza elementarna — obliczono: 62,79% C; 5,61% H, 3,18% N, znaleziono: 61,97% C, 5,49% H, 3,11% N). Zamiast etapu E wedlug przykladu VII, postepuje sie nastepujaco.Ek Wytwarzanie zwiazku tytulowego (cis-racematu).Roztwór 4-(3-trójfluorometylofenyloalfa-tetralonu (3,0 g, 0,010 mola) w toluenie (50 ml) zadaje sie, chlodzac w lazni lodowej, dwuetyloamina (3 ml, 0,045 mola), a nastepnie czterochlorkiem tytanu (wkraplanie, 1,2 ml, 0,011 mola), po czym mieszanine reakcyjna poddaje sie w ciagu 16 go^ dzin w temperaturze pokojowej, saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac surowy, staly 3,4- idwuhydro-l-dwumetyloamino-4-arylonaftalen. Surowa en- amine dodaje sie do mieszaniny lodowatego kwasu octo¬ wego (5 ml), borowodorku sodowego (1,3 g, 0,034 mola) i tetrahydrofuranu (50 ml), i powstala mieszanine podda¬ je sie w ciagu 3 godzin mieszaniu w temperaturze pokojo¬ wej, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem oleistej stalej pozostalosci, która zadaje sie woda (100 ml) i ekstrahuje eterem (200 ml).Ekstrakt eterowy suszy sie (MgS04), saczy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania oleistej po¬ zostalosci, która poddaje sie chromatografii na zelu krze- 16 mionkowym, stosujac do eluowania mieszanine rozpusz¬ czalnikowa 0,5 % dwuetyloaminy/heksan, w celu rozdziele¬ nia cis- i trans-izomerów. Cis-izomer jest eluowany jako pierwszy. 5 Wymyte frakcje odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem, kilkakrotnie rozpuszcza w metanolu i ponownie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac olej (0,99 g). Olej ten rozpuszcza sie w metanolu (15 ml) i roztwór metanolowy zadaje kwasem maleinowym (0,36 g, 10 0,0031 mola), ogrzewa do rozpuszczenia kwasu i nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do pólstalego produktu, który krystalizuje sie przez rozpuszczenie w octa¬ nie etylu i dodanie eteru (0,80 g, wydajnosc 18%).Przyklad XIX—XXI. Podobnie jak opisano w przy- 15 kladzie XVIII, z odpowiednio podstawionych benzofeno- nów wytwarza sie nastepujace zwiazki (cis-racematy) o wzo¬ rze 11, przedstawione w tablicy 3.Przyklad XXII. Blokowanie przez chlorowodorek cis-(lS)-N-metylo-4-)3,4-dwuchlorofenylo)-l,2,3,4-tetrahy- 20 dro-1-naftalenoammy synaptosomatycznego wchlaniania se- rotoniny (5HT), dopaminy (DA) i norepinefryny (NE) in vitro.W próbie tej stosuje sie meskie osobniki szczurów Sprague- -Dawley CD (Charles River Laboratories, Inc. Wilmington, 25 Mass), wazace 180—220 g. Przygotowuje sie surowa sy- naptosomatyczna frakcje tkanki ciala prazkowanego (do wchlaniania 5HT i DA) lub tkanki podwzgórze (do wchla¬ niania NE), homogenizujac tkanke (25 ml/g w stanie wil¬ gotnym) w chlodzonym lodem 0,32 M roztworze sacharozy 30 zawierajacym 1 mg/ml glikózy, 0,0001 M EDTA i tris(hy- droksymetylo)-aminometanie do pH 7,4. Homogenizowane tkanki odwirowuje sie w ciagu 10 minut w temperaturze 0—4°C przy przeciazceriiu 1000 g, pigulke osadu odrzuca sie a ciecz znad osadu odwirowuje sie przy 17000 g w tempe- 35 raturze 0—4°C w ciagu 20 minut.Powstala pigulke osadu przeprowadza sie w stan zawie¬ siny w chlodzonym lodem 0,32 M roztworze sacharozy o pH 7,4 w ilosci odpowiadajacej 10 ml/g oryginalnej tkanki (w stanie wilgotnym) w przypadku tkanki ciala prazkowa- 40 nego i 5 ml/g oryginalnej tkanki (w stanie wilgotnym) w przypadku tkanki podwzgórza. Sporzadza sie bufor do inkubowania: 26 mM tris/hydroksymetylo)aminometanu 0 pH doprowadzonym do wartosci 7,4 dodatkiem HC1, zawierajacego 124 mM NaCl, 4,5 mM KC1,1,2mM KH2P04, 45 1,3 mM MgCl26H20, 0,001 mM kwasu askorbinowego, 0,0125 mM chlorowodorku nialamidu i 2,8 mM CaCl2.Dwie próbki po 0,1 ml zawiesiny tkanki inkubuje sie w ciagu 10 minut w temperaturze 37 °C z 0,02 ml roztworu zawierajacego znana ilosc wymienionego badanego zwiazku 50 i 1,0 ml buforu inkubujacego, zawierajacego dodatkowo 1 mg/ml glikozy i 0,0001 mM znaczonej monoaminy (14C — 5HT, 14C — DA lub 3H — NE). Poi nkubacji, mieszanine saczy sie przez filtr Millipore o rozmiarach otworówwynosza¬ cych 0,45 mikronów i przesacz przemywa sie buforem do Tablica 3 Przyklad numer XIX XX XXI X H H Cl Y CF3 Cl Cl Tempe¬ ratura topnienia (°Q 144^146 125—125 199—202 Wzór Ci9H2oNF3 ^4.11404 C18H20NC1 -3/4H20 -HC1 C18H19NC12 -CH3S03H Analiza elementarna | Obliczono (%) C H N 63,44 5,56 3,22 64,39 6,75 4,17 54,81 5,57 3,36 Znaleziono (%) C H N 1 63,57 5,64 3,25 64,25 6,82 4,02 54,77 5,27 3,53 |17 inkubowania. Odsaczone materialy rozpuszcza sie w 1,0 ml 2-metoksyetanólu i poddaje analizie pod katem radioaktyw¬ nosci stosujac liczenie za pomoca cieklego cyntylatóra (wchlonienie w temperaturze 0°C przyjeto jako odnosnik promieniowania). Wchlanianie obliczono pko ilosc piko* moli 5HT, DA lub NE na mgr proteiny (ilosc proteiny okresla sie przez pomiar z fenolowym reagentem Folina).Wartosc IC50, to jest stezenie badanego zwiazku (wy¬ razone w mikromolach na litr w okolo 1 ml mieszaniny inkubacyjnej) inhibitujacego w 50% wchlanianie w stosun¬ ku do wchlaniania obliczonego dla slepych próbek nie za¬ wierajacych badanego zwiazku, które okreslano z wykresu zaleznosci % inhibitowania wchlaniania od stezenia wy¬ konanego na papierze póllogarytmicznym, jest 0,060 mi- kromolarne w przypadku 5HT, 1,3-mikromolarne w przy¬ padku DA i 0,54 mikromolarne w przypadku NE. Stosu¬ nek IC50 (5HT) do IC50 (NE) wynosi 0,11.Przyklady XXIII—XLIII. Sposobem podanym W przykladzie XXII okresla sie blokowanie synaptosoma- tycznego wchlaniania in vitro dla zwiazków wymienio¬ nych w tablicy 4. a H- oznacza: wysoka aity^posc, M -oznacza srednia aktywnosc, £'— oznacza mala aktywnosc. Dla blo¬ kowania wchlaniania 5HT 1 DA H-IC50 mniejsze niz 1 mikromolarne, N — IC50 1—5 mikromolarne, L-IC50 wieksze niz 35 mikromolarne.Dla blokowania wchlaniania NE H — IC50 mniejsze 0,1 mikromolarne, M — IC50 0,1 — 0,5 mikromolarne, L — IC50 wieksze niz 0,5 mikromolarne b chlorowodorek cis-(lS) (1R)-N-metylo-4-fenylo-l ,2,3,4- -tetrahydro-1-naftalenoaminy (wedlug opisu paten¬ towego St. Zjedn. Am. nr 4029731).Przyklad XLIV. Potegowanie przez chlorowodorek cis-(lS)-N-metylo-4-(3,4-dwuchlorofenylo)-l,2,3,4-tetrahy- 129 248 18 dro-1-naftalenoaminy symptomów zachowania wy¬ wolanych dzialaniem 5-hydroksytryptofanu in vivo.Grupom 10 wyglodzonych zenskich osobników myszy Swiss-Webster CD o ciezarze 17—21 g (Charles River 5 Laboratories, Inc., Wilmington, Mass) podano rózne doustne dawki badanego zwiazku i dootrzewnowo dawki 5-hydroksytryptofanu (tHTP) po 100 mh/kg ciezaru ciala.Taka dawka 5HTP sama nie powoduje wyraznego wplywu na zachowanie sie, ale wywoluje zespól drgawkowy u myszy 10 traktowanych srodkami blokujacymi wchlanianie seroto- niny. Myszy oceniano pod katem wystepowania tych symp¬ tomów przez „slepego obserwatora" w 10—20 minut po podaniu 5HTP.Stwierdzono, ze wartosc ED50 (poziom doustnej dawki, 15 przy której pojawia sie ten symptom) wynosi 1,0 mg/kg ciezaru ciala w przypadku drgawek.Przyklady XLV—LX. Podobnie jak opisano w przykladzie XLIV okresla sie in vivo dzialanie potegujace drgawki wywolane 5-hydroksytryptofanem zwiazków wy- 20 mienionych nizej w tablicy 5. a — nie obserwuje sie drgawek przy dawce 10 mg/kg, to jest najwyzszej badanej dawce b — nie obserwuje sie drgawek przy dawce 32 mg/kg, tojest najwyzszej badanej dawce 25 c ¦— chlorowodorek cis-(lS) (1R)-N-metylo-4-fenylo-l ,2,3,4- -tetrahydro-1-naftalenoaminy (wedlug opisu pa¬ tentowego St. Zjedn. Am. nr 4029731).Przyklad LXI. Zdolnosc chlorowodorku cis-(lS)-N- -metylo-4-(3,4-dwuchlorofenylo)-l,2,3,4-tetrahydro-l-nafta- 30 tlenoaminy do przeciwdzialania hipotermii wywolywanej rezerpina u myszy in vivo.Pewna ilosc meskich osobników myszy Swiss-Webster CD (17—21 g, Charles River) umieszcza sie w pokoju w temperaturze otoczenia 20CC. Myszy umieszcza sie indywi- 35 dualnie w komorach plastikowych z tekturowym dnem Tablica 4 Przyklad numer XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVII XXXVIII XXXIX XL XLI i XLII - XLIII Zwiazek wytwo¬ rzony w przykla¬ dzie numer I III 1 IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX • XX XI przyklad porów¬ nawczy b | 1 IC50 (mikromoli/litr)a cialo prazkowane 5HT 0,074 1 0,46 0,26 0,46 2,1 1,7 0,82 1,1 2,2 0,25 0,22 0,35 1,3 0,30 0,19 0,5 0,19 0,35 0,24 0,07 3,5 | DA 052 0,32 1,4 3,5 1,5 4,7 7,8 6,4 5,6 2,5 1,5 6,8 0,55 1,3 1,6 1,7 ¦ 7,0 12 5,6 2,0 5,1 | [podwzgórze NE 0/72 0,30 1,4 5,0 1,2 2,3 9,8 9.4 12 2,5 4,3 3,6 2,4 2,2 1,4 0,31 0,89 14 1,2 0,40 1,9 | IC50(5HT) IC50(NE) 0,10 1,5 0,19 0,092 1,7 0,74 0,084 0,12 0,18 0,10 0,051 0,10 0,54 0,14 0,14 1,61 0,21 0,025 0,20 0,175 1,8 1129 248 19 Tablica 5 I Przyklad numer XLV XLVI XLVII XLVIII KUK L LI LU LUI LIV LV LVI LVII LVIII LIX LX1 Zwiazek wy¬ tworzony w przykladzie numer I Ul IV 1 y VI vn vni IX X XI XII XIII XIV XVIII XIX przyklad po¬ równawczy0) ED50 (mg/kg — doustnie) 3,2—5,6 1 b 10—32 a a b 10—32 32 b 10—32 1,0—2,3 3,2—10 b 3,2—10 32—56 b Wszystkim myszom wstrzykuje sie podskórnie rezerpine w ilosci 2 mg/kg ciezaru ciala i przechowuje je w ciagu 18 godzin w temperaturze-20oC. Nastepnie myszom mierzy sie temperature w odbytnicy i natychmiast potem dzieli sie je na grupy po piec sztuk do badan.Kazda grupa otrzymuje doustnie sól (próbka porów¬ nawcza) lub badany zwiazek (10 mg/kg ciezaru ciala) j po dwóch godzinach mierzy sie osiagnieta temperature z odbytnicy. Srednia temperatura w odbytnicy (±DS) u pieciu myszy traktowanych badanym zwiazkiem wynosi 20,3 ±0,3°C w przypadku mierzenia po 2 godzinach, w porównaniu do sredniej temperatury u 20 myszy w próbce kontrolnej wynoszacej 20,4 ±1,2°C.Stwierdzenie tego jest zgodne z innymi znanymi wska¬ zówkami, ze przeciwdzialanie hipotermii wywolanej re¬ zerpina koreluje z inhibitowaniem wchlaniania norepi- nefryny, lecz nie koreluje z inhibitowaniem wchlaniania serotoniny.Przyklad LXII. Zdolnosc chlorowodorku cis-(lS)- -N-metylo-4-(3,4-dwuchlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naf- talenoaminy do przeciwdzialania wywolanemu para-chloro- amfetamina (PCA) zwalniania serotoniny z mózgu szczura in vivo.Srodki blokujace serotonine wykazuja zalezne od dawki przeciwdzialania dzialaniu zwalniajacemu serotonine przez PCA, lek, który wymaga, dla wywarcia dzialania, wchla¬ nianie 5HT do neuronów HT. Meskie osobniki szczurów Sprague-Dawley CD (180—220 g, Charles River) w grupach po piec otrzymuja dwie jednoczesne podskórne iniekcje: albo badanego zwiazku (w róznych poziomach dawek)+ +6,6 mg/kg ciezaru ciala PCA, albo wode+6,6 mg/kg ciezaru ciala PCA lub wode+wode (próbka kontrolna).Po czterech godzinach szczury odglawia sie i caly ich mózg bada na zawartosc serotoniny metoda Bogdanskiego. Ho- mogenizaty mózgu w 0,1 N HC1 alkalizuje sie buforem bo- ranowym i ekstrahuje 0,1 N HC1.Ekstrakty wodne zakwasza sie stezonym HC1 i mierzy w spektrofotofluorometrze fluorescencja wlasciwa seroto- miny. Okresla sie graficznie na papierze póllogarytmicz- 20 nym wartosc ED50, to jest dawke dajaca 50% odwrócenie zwalniania serotoniny wywolanego przez PCS, która wy¬ nosi 0,2 mg/kg ciezaru ciala.Przyklad LXIII. Redukowane przez chlorowodorek cis-(1S)-N-metylo-4-(3,4-dwuchlorofenylo)-1,2,3,4-tetrahy¬ dro-1-naftalenoaminy zachowania w stanie desperacji in vivo (zmodyfikowana metoda Porsolta).Stosuje sie zmodyfikowany sposób postepowania opi¬ sanego przez Porsolta i in. Aren. Int. Pharmacodyn. 229, str. 327—336 (1977). Pewna liczbe meskich osobników myszy Swiss-Webster CD o ciezarze 25 — 30 g (Charles River Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) hoduje sie w ciagu co najmniej jednego tygodnia w standardowych warunkach laboratoryjnych.Nastepnie grupom 10 myszy wstrzykuje sie podskórnie okreslona dawke badanego zwiazku lub nosnik (5% Emul- phor: 5% etanol: 90% normalny roztwór soli). Po godzi¬ nie myszy umieszcza sie, kazda z osobna, w zlewkach o pojemnosci 1 litra, zawierajacych 7 cm wody o tempera¬ turze 25°C. Poczynajac od drugiej minuty po zanurzeniu, obserwuje sie kazda mysz co 30 sekund pod katem wystepo¬ wania nieruchomosci, charakteryzowanej jako nierucho¬ me unoszenie sie w wodzie. Dokonuje sie dziewieciu obser¬ wacji, okreslajac wyniki jako „0 — zwierze poruszajace sie, plywajace, usilujace uciec", lub „1 — zwierze nieruchome", Obliczano nastepnie calkowita ilosc pozytywnych obser¬ wacji dla kazdej myszy i dla grupy dziesieciu myszy ob¬ liczono sredni wynik nieruchomosci. Dla analizy wrazli¬ wosci na podana dawke, dane te przeksztalcono na war¬ tosc MPE% (% maksymalnego mozliwego dzialania)- zdefiniowany jako _ srednia z próby srednie z próby W MPE kontrolnej — testowej srednia z próby kontrolnej Dla róznych dawek badanego zwiazku uzyskano nastepu¬ jace wartosci % MPE.Dawka (mg/kg) % MPE 0,10 7,9 0,32 24 1,00 17 3,20 41 10,0 57 17,8 57 32,0 66 Na podstawie powyzszych danych okresla sie metoda liniowej analizy regresyjnej wartosc % MPE, to jest dawke wywolujaca 50% zmniejszenie immobilnosci wzgledem próby kontrolnej, wynoszaca dla badanego zwiazku 7,6 mg/kg ciezaru ciala.Przyklady LXIV—LXIX. Podobnie jak opisano w przykladzie LXin, okresla sie dla nizej wymienionych Tablica 6 Przyklad numer LXIV LXV LXVI LXVU LXVIII LXIX Zwiazek wytwo¬ rzony w przykla¬ dzie numer I HI VII XI xvm przyklad porów¬ nawczy)0 MPE50 (mg/kg) 4,5 1 19 138 42a b d 1129 248 21 zwiazków ich zdolnosc do redukowania in vivo zachowania w stanie desperacji. a — % MPE od 45 przy dawce 32,0 mg/kg do 10 przy dawce 56,0 mg/kg, odzwierciedlajacy oczywiste przedawkowanie. Dane % MPE powyzej 32,0 mg/kg nie wlaczone do obliczen MPE50 b — nie obserwuje sie wplywu na nieruchomosc (w po¬ równaniu z próbka kontrolna) przy dawce 56^0 mg/kg c — chlorowodorek cis-(lS) (lR)-N-metylo-4-fenylo-l,2, 3,4-tetrahydro-l-naftalenoaminy (wedlug opisu pa¬ tentowego St. Zjedn. Ameryki 4029731) d — nie obserwuje sie wplywu na nieruchomosc (w po¬ równaniu z próbka kontrolna) przy dawce 32,0 mg/kg.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych cis-izomeipwych po¬ chodnych 4-fenylo-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenoaminy o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub normalny alkil o 1—3 atomach wegla, R2 oznacza nor¬ malny alkil o 1—3 atomach wegla, Z oznacza grupe o wzo- ize 2, w którym X i Y oznaczaja kazdy atom wodoru, fluoru, chloru, bromu lub trójfluorometyl, przy czym co 10 15 20 22 najmniej jeden z podstawników X i Y ma znaczenie inne niz atom wodoru, W oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, trójfluorometyl lub grupe alkoksy o 1—3 atomach wegla, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addy¬ cyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 7, w którym X, Y i W maja poprzednio podane znaczenie, kondensuje sie z amina o wzorze HNRiR2, w którym Ri i R2 maja poprzednio podane znaczenie, w obecnosci kwasnego katalizatora, otrzymujac, gdy Rx oznacza atom wodoru, zwiazek o wzorze 8, lub, gdy RL oznacza normal¬ ny alkil, zwiazek o wzorze 12, w którym wszystkie podstaw¬ niki maja poprzednio podane znaczenie, otrzymane zwiazki o wzorach 8 i 12 redukuje sie, otrzymujac mieszanine cis- i trans-izomerów wolnej zasady o wzorze 1, z mieszaniny tej wydziela sie cis-izomer zasady o wzorze 1 i ewentualnie przeksztalca go w jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przy¬ padku wytwarzania cis-N- metalo- 4- (3,4-dwuchlorofenylo)- -1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenoaminy, ewentualnie jej far¬ maceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, kon¬ densuje sie 4-(3,4-dwuchlorofenylo)-3,4-dwuhydro-(2H)-naf- talenofrl z metyloamina w obecnosci kwasnego katali¬ zatora.=\/X \ Wzór 2 N(CH3)2-kwas y X Wzór12129 248 c.d. schematu Y X Wzór 8 Schemat 'CrLCrU Wzór 5 Schemat c.d.LDD Z-d 2, z. 731/1400/85/3, n. 85+20 egz.Cena 100 zl PL