PL125682B1 - Process for preparing compounds with nitrogen atom in nodal position - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków z atomem azotu w pozycji wezlowej.; Opisano wytwarzanie pochodnych 9-karboksy-2- -metylo - 6,7,8,0-czterowodoro-4H-pfrydo[l,2-a]piry- midyny przez katalityczne uwodornienie odpowied¬ nich zwiazków nienasyconych (J. Het. Chem. 13, 797, 1976).Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki sa nowe, a przedstawia je ogólny wzór 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik Ci_4 alkilowy; R1 oznacza atom wodoru lub rodnik Ci-* alkilowy; Rf oznacza atom wodoru lub rodnik Cjr-4 alkilowy; R* oznacza atom wodoru, rodnik C1-4 alkilowy, grupe karboksylowa, ewentualnie w po¬ staci soli metalu alkalicznego, grupe alkoksykar- bonylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilo¬ wej, grupe karbamylowa, lub cyjanowa, m ozna¬ cza atom metalu alkalicznego, n oznacza liczbe 0 lub 1; Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1 o wyzej podanym znaczeniu podstawników oraz ich optycz¬ nie czynne antypody i sole otrzymuje sie w taki sposób, ze na zwiazek o wzorze 2 w którym R, R1, R*, R* i n maja wyzej podane znaczenia, dziala sie dwusiarczkiem wegla o wzorze CS* w obecno¬ sci jonów metalu alkalicznego, korzystnie w niz¬ szym alkoholu, w temperaturze 0—120°C i ewen¬ tualnie wytworzony zwiazek o wzorze 1 przepro¬ wadza w optycznie czynne antypody albo fizjolo¬ gicznie dopuszczalne sole. . 10 1S Jako alkohol korzystnie stosuje sie metanol, eta¬ nol, n- lub izopropanol lub n-butanol. Korzystnfr- mi wodorotlenkami metali alkalicznych sa wodo¬ rotlenek sodu i wodorotlenek potasu. Reakcje ko¬ rzystnie przeprowadza sie w 0 do 120°C. Na 1 mol zwiazku o wzorze 2 stosuje sie 1 do 5 moli dwu¬ siarczku wegla.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o wzo¬ rze 2 zawieraja czynne atomy wodoru w grupie metylenowej w polozeniu fi w stosunku do ato¬ mów azotu i ze te atomy wodoru sa reaktywne w reakcjach podstawienia elektrolitowego. Czesc zwiazków o wzorze 1 wykazuje cenna czynnosc biologiczna, a inne sluza jako materialy wyjscio¬ we w syntezie zwiazków biologicznie czynnych.Zwiazki z atomem azotu w pozycji wezlowej o wzorze 1 i ich dalej rozwiniete pochodne moga byc stosowane w lecznictwie.Zwiazki o wzorze 1 moga istniec w trzech por staciach tautomerycznych, przedstawionych na schemacie 1. Zaleznie od natury podstawników jedna z tych postaci moze przewazac lub w da¬ nych warunkach dwie postacie tautomeryczne mo¬ ga tworzyc mieszanine równowagowa, co mozna wykazac spektroskopowo. Kazda z postaci tauto- metrycznyeh moze wystepowac jako izomery geo¬ metryczne Z—E .W przykladach za nazwe zwiaz¬ ków przyjeto postacie przewazajace.Wynalazek dotyczy wytwarzania wszelkich moz¬ liwych izomerów geometrycznych praz racemicz- 195 689115 682 3 czynnych postaci zwiazków nych i optycznie o wzorze 1.Termin -„rodnik Ci—4 alkilowy" oznacza w ni¬ niejszym opisie rodnik alkilowy o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym. Termin „grupa Ci-* alkb- ksylokwa" oznacza grupa alkoksylowa z rodnikiem alkilowym o lancuchu prostym lub rozgalezionym.Stosowane jako material wyjsciowy heterocyk¬ liczne zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymywac spo¬ sobami wedlug wegierskich opisów patentowych hr 156119, 158085, 162384, 162373 i 166577 i holen¬ derskiego zgloszenia patentowego nr 7212286.Solami zwiazków o wzorze 1 moga byc sole me¬ tali alkalicznych utworzone na grupie karboksy¬ lowej, jak sodowe, potasowe, amonowe, metali ziem alkalicznych, np. wapnia lub magnezu oraz sole z aminami, np. z trójetyloamina.Nowe zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac prze¬ de wszystkim jako farmaceutyczne produkty przej¬ sciowe. Mozna je przeprowadzac w pochodne pi- ryda[l,2-a]pirymidyny podstawione w polozeniu 9 grupa hydrazonowa, dzialajac solami arylodwu- azoniowymi i otrzymujac produkty koncowe wy¬ kazujace czynnosc farmaceutyczna, np. przeciw- alergiczna. Niektóre sposród zwiazków o wzorze 1 wykazuja czynnosc PG-antagonistyczna, przeciw¬ bólowa, przeciwmiazdzycowa, uspokajajaca i inne.Kwas 9-(fenyloaminotiokarbonylo)-6-meJtylo-4-ke- to-1,6,7,8 - czterowodoro-4H«piiydo|l,2^hriryiiiidy- nokarboskylowy-3-podany dozylnie posiada EDj©/ /mloa/kg 9,1.Jezeli zwiazki o wzorze 1 stosuje sie w lecznic¬ twie, to ich efektywna dawka dzienna wynosi 1—500 mg, a podaje sie ja jdnorazowo lub po- dizlona na dawki mniejsze, zaleznie od dziedziny stosowania.Zwiai&i o wzorze 1 moga byc formulowane w drazetki, tabletki, kapsulki, roztwory injekcyjne, zawiesiny, proszki, czopki lub inne postacie, które moga zawierac konwencjonalne dodatki, jak czyn¬ niki dezintegrujace i nosniki.Przyklad I. 5/9 g 3-etokisykarbonyloT;6jmety- k*-4-keto~6,7,«,9 - czt€rowodoro-4H-pirydoi[l,2-a]pi- rywridyny i 2,3 ml dwusiarczku wegla rozpuszcza sie w 35 ml etanolu, a do roztworu wkrapla sie, w 25—S0°C, roztwór 2,3 g wodorotlenku potasu w 25 ml etanolu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej, a na¬ stepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 9,7 g dwupotasowej soli 3-etoksykartoo- nylo-6-TOetylo-Mbis - tioio*metyleno-4Hketo-6,7,8,9- -czterowodorc~4H-pirymidyny.Przyklad II. Do roztworu 9,7 g dwuupotaso- wej soli 3-etoksykarbonylo-4-metylo-9* metyleno-4-keto - 6,7,8,9 - czterowodoro-4H-pirymi- dyny (otrzymanej w przykladzie I) w 60 ml eta¬ nolu wkrapla sie, przy zewnetrznym chlodzeniu, 4,7 ml siarczanu dwumetyhi, po czym miesza ca¬ losc w ciagu godziny w 40°C. Wytracone, jasno- zóltej barwy krysztaly odsacza sie, przemywa wo¬ da i suszy otrzymujac 7,1 g <86°/t) 3-etoksykarbo- nylo-6-metylo - 9-(metylotiakarbonylo)-4Hketo-l,6,7, 8-czterowodoro-4H^pirydoi[l,2^a]pirymidyny, która 10 15 40 50 55 60 po przekrystalizowaniu z benzenu topnieje w 198— 199°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci4H18N203S2: C 51,51°/o, H 5,56*/*, M 8,58«/o, war¬ tosci znalezione: C 51,7 Przyklad III. Do 60 ml etanolowego roztwo¬ ru 9,7 g dwupotasowej soli 3-etoksykarbonylo-6- -metylo - 9-rRbis - tiolo) - metyleno] - 4^keto - 6,7,8,9- -czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyny, otrzyma¬ nej wedlug przykladu I, dodaje sie 4,7 g bromku etylenu. Calosc miesza sie w ciagu godziny w 40°C, po czym odsacza wytracony bromek sodu. Lug ma¬ cierzysty odparowuje sie do polowy objetosci, ozie¬ bia, odsacza wytracone krysztaly, przemywa je woda i suszy. Otrzymuje sie 3 g 3*etoksykarbo- nylo-6-metylo - (1,3 - ditiolano-2-ylideno)-4-keto-6, 7,8,9-czterowodoro-4H-pirydot[l,2-a]pirymidyny. Po krystalizacji z etanolu produkt topnieje w 205— 207°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci5H18N«03St: C 53,23«/i, H 5,36Vo, N 8,27^/e; war¬ tosci znalezione: C 53,17^/f, H 5,41*/i, N 8,22Vo.Przyklad IV. 3,26 g 3-etoksyikarbonylo-6-me- tylo-9* rowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyny ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w 20 ml bezwodnika octowego.Pa oziebieniu odsacza sie wytracone krysztaly, przemywa benzenem i suszy. Otrzymuje sie 1,6 g <57,6^/o) 3 - etóksykarbonylo-6-metylo^9-(4-3-etoksy- karbonylo - 6-«netylo)-4^keto- 6,7,8,9-Bzterowodoro- -4H-pirydo[l,2-a]pirymidyno - 9 - ylideno(-l,3-ditie- tano-2-ylideno)-4-keto - 6,7,8,9-czterowodoro-4H-pi- rydo[l,2-a]pirymidyny, która po krystalizacji z dwumetyloformamidu topnieje w 315—3189C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla CMH*N S ll^z*/*; wartosci znalezione: C 55,80%, H 4,98%, N 10,20%, S 10,*0%.Przyklad V. 3,26 g 3-etoksykarbonylo-6-me- tylo - 9 - (metylotio - tiokarbonylo) - 4-keto -1#6,7,8- H:zterowodoro-4Hipirydoili,2*alpirymidyny i 0,6 g etylodwuaminy w 50 ml benzenu utrzymuje sie w ciagu 10 godzin we wrzeniu. Wytracone zóltej bar¬ wy krysztaly odsacza sie, pokrywa benzenem i su¬ szy.Otrzymuje sie 1,9 g (62%) 3-etoksykarbonylo-6~ -mtylo - 9(2 - imidazoiidyno)-4-keto-6,7,6,9 - cztero- wodoro-4H-pirydo^[l,2-aftirymidyny, która poprze- krystaliozwaniu z dwumetylo-farmamidu topnieje w 25—254QC.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci5H18N403: C 59,15%, H 5,9%, N 18,40%, warto¬ sci znalezione: C 58,91%, H 5,89%, N 18,35%.Przyklad VI. 0,8 g 3-cyjano-4-4ceto-4,6,7,8- -czterowodoropirok){lf2-ajpirymidyny i 0,6 g dwu¬ siarczku wegla ropuszcza sie w 10 ml etanolu, a do roztworu wkrapla 9,6 g wodorotlenku po¬ tasu w 10 ml etanolu. Calosc miesza sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Jako produkt otrzymuje sie dwupotasowa soi 3-cyjano - 9-.[ rowodoro-pirolofl,2-a]pirymidyny.Przyklad VII. Dwupotasowa sól 3-cyjano-9- -(bis - tiolo/-jmetyleno)-4-keto-4,6.7J8^czterowodoro-m wt -pirolo[l,2-a] pirymidyny, sporzadzona wedlug przy¬ kladu VI, rozpuszcza sie w 20 ml etanolu, do roz¬ tworu dodaje 1,25 g siarczanu dwumetylu i calosc miesza w ciagu godziny w 40°C. Wytracone krysz¬ taly odsacza sie i przemywa etanolem.Otrzymuje sie 0,46 g (36,5#/§) 3-cyjano-0-(metylo- tiotiokarbonylo)-4-«keto - 1,4,6,7-czterowodoro^pirolo [l,2-a]pirymidyny o temperaturze topnienia 202— 203°C.Analiza elementarna: wartosci obliczone dla Ci0HtN,OS,: C 47,79»/#, H 3,61*/o, N 16,72Vt war¬ tosci znalezione: C 48,01f/o, H 3,52*/i, N 16,8lVo.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania zwiazków z atomem azotu w pozycji wezlowej o wzorze 1, w którym nazna¬ cza atom wodoru lub rodnik Ci^i alkilowy, R1 10 li oznacza atom wodoru lub rodnik Ci^i alkilowy, R* oznacza atom wodoru lub rodnik C^ alkilowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik Ci^i alkilowy, gruipe karboksylowa, ewentualnie w postaci soli metalu alkalicznego, grupe alkoksykartoonylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe karbamylowa lub cyjanowa, m oznacza atom me¬ talu alkalicznego, n oznacza liczbe 0 lub 1 oraz ich soli i optycznie czynnych antypodów, znamien¬ ny tym, ze na zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2, znaczenie dziala sie dwusiarczkiem! wegla o wzo¬ rze CS*, w obecnosci jonów metalu alkalicznego korzystnie w nizszym alkoholu, w temperaturze 0—d20°C i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 przeprowadza w optycznie czynne antypody albo fizjologicznie dopuszczalne sole. e o ©s s © M \/ M R' (CH2)„V-R' O -N^R3 WZÓR 1 R R 1 (CH2)n"V ^N^Rd WZÓR 2 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania zwiazków z atomem azotu w pozycji wezlowej o wzorze 1, w którym nazna¬ cza atom wodoru lub rodnik Ci^i alkilowy, R1 10 li oznacza atom wodoru lub rodnik Ci^i alkilowy, R* oznacza atom wodoru lub rodnik C^ alkilowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik Ci^i alkilowy, gruipe karboksylowa, ewentualnie w postaci soli metalu alkalicznego, grupe alkoksykartoonylowa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe karbamylowa lub cyjanowa, m oznacza atom me¬ talu alkalicznego, n oznacza liczbe 0 lub 1 oraz ich soli i optycznie czynnych antypodów, znamien¬ ny tym, ze na zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R, R1, R2, znaczenie dziala sie dwusiarczkiem! wegla o wzo¬ rze CS*, w obecnosci jonów metalu alkalicznego korzystnie w nizszym alkoholu, w temperaturze 0—d20°C i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1 przeprowadza w optycznie czynne antypody albo fizjologicznie dopuszczalne sole. e o ©s s © M \/ M R' (CH2)„V-R' O -N^R3 WZÓR 1 R R 1 (CH2)n"V ^N^Rd WZÓR 2 PL