PL125381B1 - Process for preparing the compounds with nitrogen atom in nodal position - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 10.05.1985 125381 CZYTELNIA L tiw Po+«ntowego f » i| Ludiul Int. Cl.3 C07D 471/04 C07D 487/04 Twórca wynalazku — Uprawniony z patentu: Chinoin Gyógyszer es Vegysszeti Termckek Gyara RT., Budapeszt (Wegry) Sposób wytwarzania zwiazków z atomem azotu w pozycji wezlowej Przedmiotem -wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków z atomem azotu w pozycji wezlowej.Opisano wytwarzanie pochodnych 9-karboksy-2- -metylo-6,7,8,9-czterowodoro - 4H - pirydo[l,2-a]piry- midyny przez ka,tali)tyczne uwodormienie odpowied- § nich zwiazków nienasyconych 797, 1976).Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki sa nowe, a przedstawia je ogólny wzór 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru lub rodnik Ci_4alkilo- »• wy; R1 oznacza atom wodoru lub rodnik Ci-4alki- lowy; R2 oznacza atom wodoru lub rodnik Ci-4alki- lowy; R8 oznacza atom wodoru, rodnik Ci-^alkilo- wy, grupe karboksylowa, ewentualnie w postaci soli metalu alkalicznego, grupe alkoksykarbonylo- ii wa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, grupe karbamylowa, cyjanowa lub -CO-NH-CO-NH-SOjr -C6H4-CH3, n r znacza liczbe 0 lub 1, Y oznacza atom tlenu a*oo siarki, R4 oznacza rodnik chloro- acetylowy, rodnik Ci-6alkilowy, tolueno-4-sulfony- 20 Iowy, fenylowy, monochlorowcofenylowy, dwuchlo- rowcofemylowy lub Ci-4-alkoksyfenylowy.Korzystne sa te zwiazki o wzorze 1, w których n = 1, R oznacza atom wodoru, R1 oznacza atom „. ' 25 wodoru, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik C1-4 alkilowy, zwlasizcza metylowy, R2 oznacza atom wodoru, a R3 oznacza grupe karboksylowa, meto- ksykarbonylowa, etoksykarbonylowa lub karbamy¬ lowa. 30 Wedlug wynalazku, zwiazki o wzorze 1, o wyzej podanym znaczeniu podstawników oraz ich optycz¬ nie czynne antypody i sole otrzymuje sie w taki sposób, ze na zwiazek z atomem azotu w pozycji wezlowej o wzorze .2, w którym R, R1, R2, R» i n maja wyzej, podane znaczenie, dziala sie izocyjanian nem o wzorze R4-N=C=V, w którym R4 ma wyzej podlane znaczenie V oznacza atom tleniu lub siarki, w obecnosci kwasu Levisa lub zasady, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku, w temperaturze 0— —250°C i ewentualnie otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 1, rozdziela sie na optycznie czynne anty¬ pody lub przeprowadza w fizjologicznie dopusz¬ czalne sole albo z soli uwalnia.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki o wzo¬ rze 2 zawieraja czynne atomy .wodoru w grupie metylenowej. w polozeniu fi w stosunku do atomów azotu;i ze te atomy wodoru sa reaktywne w re¬ akcjach podstawienia elektrofilowego. Czesc zwiaz¬ ków o wzorze 1 wykazuje cenna czynnosc biolo¬ giczna, a inne sluza jako materialy wyjsciowe w syntezie zwiazków biologicznie czynnych. Zwiazki z atomem azotu w pozycji wezlowej o wzorze 1 i ich dalej rozwiniete pochodne moga byc stoso¬ wane w lecznictwie.Zwiazki o wzorze 1 moga istniec w trzech posta¬ ciach tautomeirycznych, przedstawionych na sche¬ macie 1. Zaleznie od natury podstawników, jedna z tych postaci moze przewazac lub w danych wa¬ runkach dwie postacie tautomeryczne moga two- 125 3813 125 381 4 rzyc mieszanine równowagowa, co moznia wykazac spektroskopowo. Kazda z postaci tutomerycznych moze wystepowac jako izomery geometryczne Z—E.W przykladach na nazwe zwiazków przyjeto pos¬ tacie pirzewazajaoe. .Wynalazek dotyczy wytwarzania wszelkich moz¬ liwych izomerów geometrycznych oraz racemicz- nych i optycznie czynnych postaci zwiazków o wzo¬ rze l.Sposobem wedlug wynalazku na zwiazek o wzo¬ rze 2 dziala sie izocyjanianem o wzorze R4-N=C=V bez rozpuszczalnika lub w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika. W przypadku stosowania rozpusz¬ czalnika, powstaly zwiazek o wzorze la wytraca sie z mieszaniny reakcyjnej i odsacza. Jezeli pow¬ staly zwiazek o wzorze 1 nie wytraca sie z mie¬ szaniny reakcyjnej, to mozna te mieszanine odpa¬ rowac pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przekrystalizowac z odpowiedniego rozpuszczalnika.Jezeli reakcje przeprowadza sie bez rozpuszczal¬ nika, to po jej zakonczeniu mieszanine przekrysta- lizowuje sie z odpowiedniego (rozpuszczalnika. Re¬ akcje przeprowadza sie w 0—250°C, Temperatura reakcji zalezy od materialów wyjsciowych. Na 1 mol zwiaizku o wzorze 2 stosuje sie 1 do 3 moli izocyjanianu o wzorze R4-N=C=V. Jako czynnik alkilujacy mozna silosowac halogenki alMLu, jak jodek (metylu, bromek etylu itp., halogenki aralkilu, jak chlorek benzylu, siarczany dwualkilu, jak siar¬ czan dwumetylu lub siarczan dwuetylu, fosforany trójalkilu, jak fosforan trójetylu, estry alkilowe, jak estry alkilowe kwasu benzenosulfonowego i p- -toluenosulfonowego, fluoroborany trójalkilookso- niowe i inne zwykle srodki alkilujace.Reakcje korzystnie przeprowadza sie w obecnosci rozpuszczalnika, w 0 do 160°C. Jako rozpuszczalniki stosuje sie rozpuszczalniki zwykle stosowane w re¬ akcjach alkilowania i aralMlowanda.Na 1 mol materialu wyjsciowego o wzorze 1 ko¬ rzystnie stosuje sie 0,3—2,0 mola czynnika alkilu¬ jacego lub aralkilujacego, w zaleznosci od natury tego czynnika. Stosunek molowy reagentów mozna zmieniac, jezeli to jest pozadane.Jako srodki wiazace kwas korzystne sa weglany metali alkalicznych, wodoroweglany metali alka¬ licznych, wodorotlenki metali alkalicznych, trójal- kiloaminy, weglany metali ziem alkalicznych itp.Termin „rodnik Ci-talkilowy" oznacza w niniejszym opisie rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub roz¬ galezionym. Termin „ewentualnie podstawiony rod¬ nik Ce-ioarylowy" oznacza rodnik fenylowy lub naftylowy, ewentualnie podstawiony jednym lub wieksza liczba takich samych luib róznych podstaw¬ ników wybranych sposród rodników Ci-4alkilowych, grup Ci-4 alkoksylowych, aminowej, wodorotleno¬ wej, karboksylowej i jej pochodnych, nitrowej 5 i atomów chlorowców. Termin „grupa Ci-4alkoksy- lowa" oznacza grupe alkoksylowa z rodnikiem alki¬ lowym o lancuchu prostym lub rozgalezionym.Stosowane jako material wyjsciowy heterocyk¬ liczne zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymywac spo¬ sobami wedlug wegierskich opisów patentowych nr nr 156 119, 158 085, 162 384, 162 373 i 166 577 i ho¬ lenderskiego zgloszenia patentowego nr 7 212 286.Solami zwiazków o wzorze 1 moga byc sole me¬ tali alkalicznych utworzone na grupie karboksylo¬ wej, jak sodowe, potasowe, amonowe, metali ziem alkalicznych, np. wapnia lub magnezu oraz sole z aminami, np. z trójetyloamina.Nowe zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac przede wszystkim jako farmaceutyczne produkty przejscio¬ we. Mozna je przeprowadzac w pochodne pirydo [1,2-a] pirymidyny podstawione w polozeniu 9 grupa hydrazonowa, dzialajac solami arylodwuazo- niowymi i otrzymujac produkty koncowe wykazu¬ jace czynnosc farmaceutyczna, np. przeciwalergiczna.Niektóre sposród zwiazków o wzorze 1 wykazuja czynnosc PG-antagonistyczna, przeciwbólowa, prze- oiwmiazdzycowa, uspokajajaca i inne.Kwas 9-(fenyloaminotiokarbonylo)-6 - metylo-4- keto-l,6,7,8-czterowodoro-4H-pirydo[l,2^]pirymidy- nokarfooksylowy-3-podany dozylnie posiada EEW /mola/kg 9,1.Jezeli zwiazki o wzorze 1 stosuje sie w lecz¬ nictwie, to ich efektywna dawka dzienna wynosi 1—'1500 mg, a podaje sie ja jednorazowo lub po¬ dzielona na dawki mniejsze, zaleznie od dziedziny stosowania.Zwiazki o wzorze 1 moga byc formulowane w drazetki, tabletki, kapsulki, roztwory injekcyjne, zawiesiny, proszki, czopki lub inne postacie, które moga zawierac konwencjonalne dodatki, jak czyn¬ niki dezintegrujace i nosniki.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykla¬ dami, Przyklady I do IV. Do dwuchlorometano- wego roztworu 0,05 mola zwiazku z atomem azotu w pozycji wezlowej wkrapla sie w temperaturze pokojowej 0,055 mola izocyjanianu, niieszanine re¬ akcyjna ogrzewa w ciagu 10 godzin, pozostawia w ciagu 2 dni w spoczynku i oddestylowuje roz¬ puszczalnik. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu. Otrzymane zwiazki przedstawiono w ta¬ beli 1, u 20 25 M 35 40125 881 5 6 Tabela 1 Przy¬ klad nr I II III IV Material wyjsciowy 3-etoksykar* bonylo-6-me- tylo-4-keto- 6,7,8,9-cztero^ wodoro-4H- pirydo-(l,2-a)- pirymidyna 3-etoksykar- bonylo-6-me- tylo-4-keto- 6,7,8,9-cztearo*- wodoro-4H- pirydo-{l,2-a)- pirymidyna 3-etoksykar-; bonylo-6-met tylo-4-keto- 6,7,8,9-cztero- wodoiro-4H- pirydo-(l,2-a)- pirymidyna 3-etoksykar- bonylo-6-me- tylo-4-4ceto- 6,7,8,9-cztero- wodoro-4H- pirydo-(l,2-a)- pirymidyna Izocyja¬ nian izocyja¬ nian fenylu izocyja¬ nian chloro- acetylu izocyja¬ nian toksylu izocyja¬ nian toksylu Produkt 3-etoksykarbo- nylo-6~metylo~ -9-(N-fenylo- aminokarbony- lo)-4-keto-l,6,7,8- -czterowodoro- -4H-pdrydo- [l,2-a]pirymi- dyna 3-etoksykarbo - nylo-6-metylo- -9-(chloroacety- loamiinokarbo- nylo)-4-keto- -1,6,7,8-cztero-. wocte'rO-4H-p'i- rydo(l,2~a]piry- midyna 3-etoksykarbo- nylo-6-metylo- -9-(toksyloami- nokarbonylo)-4- -keto-l,6,7,8-czte- rowodorO-4H- -pirydo[l,2-a]pi- rymidyna 3-/(tojksyloami- nokaiTbonylo)- aminakairbony- lo/-6Hmetylo-9- /toksyloamino- kairb©niy]o/-4^ke- to-l,6,7,8-cztero- rowoctaro-4-H-pi- rydo{l,2-*a]piry- midyina Wy¬ daj¬ nosc % 46 74 80 49 Tempe¬ ratura topnienia °C 200 — 201 158 — 160 182 — 183 164 Wzór ®u- | maryczny C19H21N3CU c15H18N3o5a C20H23N3O6S CacHnNsOsSi Sklad elementarny obliczono znaleziono OYo 64,21 63,95 50,63 51,02 55,42 55,92 51,90 52,28 H°/o 5,95 5,81 5,06 5,03 5,35 5,30 4,52 4,4a N«/o 1 11,83 11,65 | 11,80 n,ea, | 9,69 9,72 11,64 J ¦ 1-1,51 Przyklady V do IX. 23,6 g 3-etoksykairbo- przesacza i przemywa etanolem (reakcje z izocy- nylo-6'metylo-4_k!eto-4H-piirydo[l,2-a]pirymidyny i janrianem n-butylu prowadzi sie w okolo 800— 0,1 mola izocyjanianu miesza sie w ciagu 72 go- —100°C). Otrzymane zwiazki przedstawiono w ta- dzin w 40-^50°C. Gesta, wysokiej lepkosci mie- beli 2. szandne reakcyjna zawiesza sie w 200 ml etanolu, Tabela 2 Przy* klad nr 1 v ¦ Izocyjanian 2 izocyjanian n-butylu Produkt 3 3-etok$ykarbonylo-6- -metylo-9-(n-butylo- aminokarbonylo)-4- -ketQ-l,6,7,8-czterowo- doxo-4H-pdrydo[l,2-a]- pirymidyna Wy¬ daj¬ nosc % 4 35 Tempe¬ ratura topnie¬ nia °C 5 152— 155 Wzór suma¬ ryczny 6 Ci7H25N,04 Sklad elementarny obliczono znaleziono C % 7 60,90 60,25 HVo fi 7,47 7,41 N % 9 12,52 12,40125 381 1 l VI VII VIII IX 2 izocyjanian fenylu izocyjanian 4-chlorofe- nylu izocyjanian 3^chlorofe- mylu izocyjanian 3,4-dwucluo- rofenylu 3 3-etoksykarbonylo-6- -metylo-9- (fenylo- aminokarbonyloM- -keto-1,6,7,8-czterowo- doro-4H-piirydo[l,2-a]- piiymiidyna 3-etoksykarlonylo-6- -metylo-9~(4-chlo fenyloaniino-karbony- lo)-4Hketo-l,6,7,8-czte- rowodoro-4H-pirydo- [1,2_a]pirymidyna 3-etoksykarbonylo-6- ^metylo-9- (3-Hchloro- fenyloaminokarbony- lo)-4-keto-l,6,7,8-czte- rowodoro-4H-pirydo- [1,2-a]pirymidyna 3-etoksykarbonylo-6- - chtarofenyloamrino karbo(nylo)-4-keto- -1,6,7,8-czterowodoiro- -4H^p(iirydJO[l,2Ha] pi- rymidyina 4 74 82 78 79 5 198— 200 206— 210 194r^ 198 208— 212 " 6 Ci9H2iNs04 CigHaoNsOiCl Ci2H2oN304Cl C19H19NJO4CI2 7 c. d. tabeli 2 8 | ' 9 | zmieszanie z produktem z przykladu XVII nie obniza temperatury top¬ nienia 58,50 58,10 58,50 58,21 53,80 53,28) 5,13 5,07 5,13 5,05 4,48 4,40 10,78 10,59 ! 10,78 10,61 9,90 9,78 Przyklad X. 0,416 g 3-etoksykarbonylo-4- -keto - 4,6,7,8 - czterowodoropdirolotl,2 - a]pdrymddyny rozpuszcza sie w 4 ml benzeniu, a do roztworu do¬ daje 0,24 g izocyjanianu fenylu. Mieszanina reak¬ cyjna utrzymuje sde w ciagu 5 dni w temperaturze pokojowej, po czym odsacza wytracone krysztaly i przemywa benzenem.Otrzymuje sie 0,50 g (76,5%) 3-etoksykarbonylo- -8-(N-fenyloaminokarbonylo)-4-keto -1,4,6,7 - cztero- wodoropirolo[l,2-a]pirymidyny o temperaturze top¬ nienia 240—241°C.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla C17H17N3O4: C 62,38%, H 5,23%, N 12,84%; wartosci znalezione: C 62,51% H 5,15%, N 12,90%.Przyklad XL Do 0,66 g 80% zawiesiny wo¬ dorku sodu w oleju dodaje sie. 50 ml benzenu, a nastepnie wkrapla 4,72 g 3-etoksykarbonylo-6- -metylo-4 - keto - 6,7,8,9 - czterowodoro - 4H - pirydo- [l,2-a]pirymidyny rozpuszczonej w 15 ml benzenu Calosc miesza sie w ciagu 30 tmdiniut, a nastepnie w 25 do 35°C w ciagu 10 minut dodaje sie roztwór 2,96 g tioizocyjanianu metylu w 10 ml benzenu.Calosc miesza sie. w ciagu 2 godzin, po czym dodaje 80 ml eteru, co powoduje wytracenie soli sodowej 3-etaksykarbonylo-6- metylo-9 - (metyloaminotiokar- bonylo)- 4- keto- 6,7,8,9 - czterowodoro - 4H - pirydo- [1,2-aJpjb^nrnddyny w postaci oleju. Rozpuszczalnik odrzuca sde, a pozostalosc rozciera z eterem i suszy w eksyktorze prózniowym. Otrzymuje sie 5,3 g (80%) bezpostaciowej 3-etoksykarbonylo-6-metylo-9-{me- tyloamino-tiokarbonylo)-4Jketo - 6,7,8,9 - czterowodo- 40 45 10 65 ro-4H-pdirydo[l,2-a]pirymidyny w postaci soli sodo¬ wej.Przyklad XII. Do soli sodowej 3-etoksykarbo- nylo-6-metylo-9-(metyloamMotiokarbonylo)-4 - keto- -6,7,8,9- czterowodoro- 4H - pirydoll,2-a]pirymidyny, otrzymanej sposobem wedlug przykladu XLVI, do¬ daje sde 15 ml acetonu i 130 ml wody, po czym za pomoca kwasu octowego doprowadza roztwór do pH 3—4. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemy¬ wa woda, suszy i krystalizuje z alkoholu etylowego.Otrzymuje sie 3,2 g 3-etoksykarbonylo-6-metylo- -(metyloamdnotiokarbonylo)- 4-keto-6,7,8,9-czterowo- doix-4H_pdjrydo[l,2-a]piflTanidyny o temperaturze topnienia 199—200°C. Wydajnosc 52%.Analiza elementarna; wartosci obliczone dla Ci4Hi9N*03S: C 54,35%, H 6,19%, N 13,58%; wartosci znalezione: C 54,45%, H 6,18%, N 13,72%.Przyklad XIII. Do 0,66 g 80% zawiesiny wo¬ dorku sodu w oleju dodaje sie 50 ml benzenu, a nastepnie wkrapla 4,72 g 3-etoksykarbonylo-6- -metylo-4 - keto- 6,7,8,9 - czterowodoro - 4H - pirydo- [1,2-a]pirymidyny rozpuszczonej w 15 ml benzenu.Calosc miesza sie w ciagu 30 minut, po czym w 25—25° w ciagu 10 minut dodaje 5,4 g tiodzocyja- nianu fenylu rozpuszczonego w 10 ml benzenu.Mieszanie kontynuuje sie w ciagu dalszych 2 go¬ dzin, po czym dodaniem 80 ml eteru wytraca sól sodowa 3-etoksykarbonylo-6-metylo-9-(fenyloami- no-1iokarbonylo)-4-keto-6,7,8,9-czterowodoro- 4H-pd- rydio[l,2-aJpdirymidyny, w postaci oleju. Rozpusz¬ czalnik odrzuca sie, a pozostalosc rozciera z eterem,9 125 381 10 po czym produkt suszy w eksykatorze prózniowym.Otrzymuje sie 6,1 g (76%) bezpostaciowej soli sodo¬ wej 3-etoksykarbonylo-6-metylo-9-(tieny karbonylo)-4^keito-6,7,8,9 - czterowodoro - 4H - pirydo [1,2-a]-pin^midiyiniy.Przyklad XIV. Do soli sodowej 3-etoksykar- bonylo-6 - motylo - 9 - (fenyloaminotiokarbonylo) - 4- -koto-6J,8,9^23terowodoax - 4H - pirydo[l,2-a]pirymi- dyny, otrzymanej wedlug przykladu XVI dodaje sde 15 ml acetonu i 130 ml wody, po czym za po¬ moca kwasu octowego doprowadza roztwór do pH 3—4. Wytracone krysztaly odsacza sie, przemywa woda, -suszy i przefarysitalizowuje z acetonitrylu.Otrzymuje sie 3,2 g (52%) 3-etoksykarboiiylo-6-me-, tylo-9-(fenyiloamdnotiokairbonylo)-4Hketo-1,6,7,8-czte- rowodo«ro-4H-piii^do[l,2^a]piryniidyny o temperatu¬ rze topndenda 173—175°C.Analiza elernentairna; wartosci obliczone dla CwHaiNsOsS: C 61,44%, H 5,70%, N 11,31%; war¬ tosci znalezione: C 61,75%, H 5,57%, N 11,40%.Przyklad XV. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie V do IX stosujac jako izocy¬ janian 4^metoksyfenylodzocyjandan. Otrzymuje sie 3 - etoksykarbonylo - 9-(N-/4Hmetoksyfenylo/-amino- karibonylo) - 6 - metylo - 4- keto-l,6,7,8-czterowodoro- -4H-pirydo[l,2-a]pdrymidyne, o temperaturze top¬ nienia 183—184°C z wydajnoscia 52!%.Analiza C20H23N3O5; Obliczono: C 62,33%, H 6,02%, N 10,90% Znaleziono: C 62,45%, H 6,00%, N 10,85%.Przyklad XVI. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladach V—IX ale stosuje Jaiko sub¬ stancje wyjsciowe 3jmetoksyikarbonylo-4-keto- -6,7,8,9-czterowodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymidyne i fenyloizocyjanian. Otrzymuje sie 3-metoksykarbo- nylo-9-(fenyloaminokairbonylo)-4-keto-l,6,7,8- cztero- wodoro-4H-pirydo[l,2-a]pirymtidyne, o temperaturze topnienia 173—175°C z wydajnoscia 71%.Analiza CnHnNjOi; Obliczono: C 62,38%, H 5,24%, N 12,84% Znaleziono: C 62,47%, H 5,21%, N 12,79%.Przyklad XVII. Postepuje sde w sposób opi¬ sany w przykladach V—IX ale stosujac jako sub¬ stancje wyjsciowe 3-metoksykarbonylo-6-metylo-4- -keto-6,7,8,8-czterowodoro - 4H - pirydo[l,2-a]pirymi- dyne i fenyloizocyjandan. Otrzymuje sie 3-metoksy- karbonylo-9-(fenyloaminokarbonylo)- 6-metylo-4-ke- to-l,6,7,8-czterowodoro-4H - pirydo[l,2-a]pirymidyne, o temperaturze topnienia 199—200°C, z wydajnoscia 74%.Analiza C18H19N3O4; Obliczono: C 63,33%, H 5,61%, N 12,31% Znaleziono: C 63,21%, H 5,70%, N 12,32%, Przyklad XVIII. Postejpuje sie w sposób opi¬ sany w przykladach V—IX ale stosujac jako sub¬ stancje wyjsciowe 3-etoksykarbonylo-7-metylo-4- -keto-6,7,8,9-czterowodoro - 4H - pirydo[l,2-a]pirymi- s dyne i fenyloizocyjanian. Otrzymuje sde 3-etoksy- karbonylo - 9 -(fenyloaminokarbonylo) - 7 - metylo-4- keto-1,6,7,8- czterowódoro-4H-piirydo[l,2-a]piLrymidy- ne, o temperaturze topnienia 215—217°C, z wydaj- noscia 55% 10 Analiza C19H21N3O4; Obliczono: C 64,21%, H 5,95%, N 11,83% Znaleziono: C 64,34%, H 5,88%, N 11,90% Przyklad XIX. Postepuje sie w sposób opi¬ sany w przykladzie XI—XII ale stosuje jako sub- 15 stancje wyjsciowe 3-etoksykarbonylo-9-[N-(-meto- ksyfenylo)-amdnokarbonylo]-6-metylo-4nketo--l,6,7,8- -czterowodoro-4H-ipirydo[l,2-a]pirymidyne, otrzy¬ muje sie 9-[N-(4-metoksyfenylo)-aminokarbonylo]^ -3-karboksylo-6-metylo-4-keto-l,6,7,8-czterowodoro- ao -4H-pirydo[l,2-a]pirymdidyne, o temperaturze top¬ nienia 201—202°C (z rozkladem) z wydajnoscia 94%.Analiza C18H19N3O5; Obliczono: C 60,50%, H 5,30%, N 11,67% Znaleziono: C 60,38%, H 5,19%, N 11,85% 25 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania zwiazków z atomem azotu w pozycji wezlowej, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik Ci-«alkilowy; 30 R1 oznacza atom wodoru lub rodnik Ci-ialkilowy; R2 oznacza atom wodoru lub rodnik Ci-4alkilowy: Rs oznacza atom wodoru, rodnik Ci-«alkilowy; gru¬ pe karboksylowa ewentualnie w postaci soli metalu alkalicznego, grupe alkoksykarbonylowa o 1—4 ato- 35 mach wegla w czesci alkilowej, grupe karbamylo- wa, lub -CO-NH-CO-NH-S02-C6H4-CH3; n oznacza liczbe 0 lub 1, Y oznacza atom tlenu lub siarka, R4 oznacza rodnik chloroacetylowy, tolueno-4-sulfony- lowy, rodnik Ci-aalkilowy, fenylowy, monochlorow- 40 cofenylowy, dwuchlorowcofenylowy lub Ci-4-alko- ksyfenylowy oraz optycznie czynnych antypodów i soli tych zwiazków, znamienny tym, ze na zwia¬ zek z atomem azotu w pozycji wezlowej o wzorze 2, w którym R, R1, R2, R8 i n maja wyzej podane 45 znaczenia, dziala sde izocyjanianem o wzorze R4-N=C=V, w którym R4 ma wyzej podane zna¬ czenie a V oznacza atom tlenu lub siarki w obec¬ nosci kwasu Levisa albo zasady i korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku w temperaturze 0— 50 —250°C i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1 rozdziela na optycznie czynne anty¬ pody lub przeprowadza w fizjologicznie dopusz¬ czalna sól; albo z soli uwalnia,125 381 RHN V V R—.nAr3 R o WZÓR 1 2 R1 (CH^Y* WZÓR 2 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 878 (80+15) 4.85 Cfcna IM il • PL