Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pirymido-2-benzazepin o wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, grupe NR8R9, grupe merkapto lub nizsza grupe alkilomerkapto, X oznacza atom wodoru, chlorow¬ ca, grupe trójfluorometylowa, etylowa, «-hydro- ksyetylowa lub grupe acetylowa, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R8 i R9 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, oraz farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami tych zwiazków.Zwiazki te wykazuja aktywnosc farmakologiczna jako srodki uspokajajace i usmierzajace.Termin „nizszy alkil" oznacza prosty lub rozga¬ leziony rodnik weglowodorowy o 1—7 atomach wegla ,korzystnie 1—4 atomach wegla, taki jal^ rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropy¬ lowy itp.Termin „chlorowiec" oznacza wszystkie cztery chlorowce, to znaczy fluor, chlor, jod i brom, je¬ sli wyraznie nie zaznaczono inaczej.Termin „nizsza grupa alkilomerkapto" oznacza grupe o wzorze -S- nizszy alkil, w której nizszy alkil ma znaczenie wyzej podane.Okreslenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole" oznacza sole z nieorganicznymi i organicznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi mocnymi kwasa¬ mi, takimi jak kwas siarkowy, kwas chlorowodo¬ rowy, kwas azotowy, kwas metanosulfomowy i kwas p-toluemosulfonowy. Sole takie mozna wy¬ twarzac w sposób zwykle stosowany do otrzymy¬ wania tego rodzaju zwiazków.Sposród zwiazków o wzorze 1 korzystne sa te, 5 w których A oznacza grupe o wzorze 2. Szczegól¬ nie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w których A oznacza grupe o wzorze 2, R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, grupe NR8R9, w której R8 i R9 oznaczaja atomy wodoru lub niz- J0 sze rodniki alkilowe, przy czym atom wodoru, grupa aminowa i nizszy rodnik alkilowy sa szcze¬ gólnie korzystne.Ponadto korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w których X oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chlo- 15 ru i/lub w których Y oznacza atom wodoru, chlo¬ ru lub fluoru.Szczególnie korzystnym zwiazkiem jest 9-chloro- -7-/2-fluorofenylo/-5H-ptirymido[3,4-d] [2]-benzaze- pina. 20 Dalszymi przykladami korzystnych zwiazków sa: 9-chloro-7-/2-fluorofenylo/-5H-pirymido[3,4-di[2]- -benzazfepina, 9-chloro-7-/2-chlorofenylo/-2-metylo- -5H-pirymido[5,4-d][2]benzazepina, 9-chloro-7-/2- -chlorofenylo/-2-metylo-+H-piryimidoi5i,4-d][2]ben- 25 zazepina i 9-chloro-N,N-dwumetylo-7-/2-flluorofeny- lo/-5H-pkymido[5,4-d].[2]benzazepino-2-amina.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie w ten sposób, ze zwiazek 30 o ogólnym wzorze 4, w którym X i Y maja zna- 125 349125 3 V • 3 czenie wyzej podane, p oznacza 0 lub 1, a R21 oznacza nizsza grupe dwualkiloaminowa, poddaje st^ reakcji z cyjanamidem albo ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R12 oznacza atom ? wodoru, grupe merkapto, nizsza grupe alkilomer- 5 ? Jsapto, 'nizsza grupe alkilowa albo grupe NR8R?, W której it8 i *R* maja znaczenie wyzej podane i zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne zkwasami. 10 Reakcja zwiazku o wzorze 4 z cyjanamidem jest przykladowo zilustrowana za pomoca sche¬ matu 1. Ponizej omówione sa blizej przeksztal¬ cenia wystepujace w schemacie 1.Zwiazek o wzorze 4a jest znany np. z opisów 15 patentowych St. Zjedn. Am. nr 3 947 585, 4 022 800 i 4 028 381. Zwiazek ten poddaje sie reakcji z cy¬ janamidem w srodowisku alkoholu o 1—4 ato¬ mach wegla, takiego jak etanol, w temperaturze okolo 25—80 °C, zwlaszcza w temperaturze wrze- 20 nia pod chlodnica zwrotna alkoholu stosowanego i wprocesie. Otrzymuje sie mieszanine zwiazku ami¬ nowego i N,N-dwupodstawionego zwiazku ami¬ nowego, która mozna rozdzielac np. droga frakcjo¬ nowanej krystalizacji i/lub chromatografii. 25 Reakcja zwiazku o wzorze 4 i 5 obejmuje re¬ akcje zwiazku o wzorze 4 z sola amidyny lub guanidyny albo z tiomocznikiem lub izotiomoczni- kiem podstawionym przy atomie S nizszym rodni¬ kiem alkilowym. W reakcji z sola amidyny lub guanidyny stosuje sie obojetny organiczny rozpu¬ szczalnik, taki jak dioksan, czterowodorofuran lub dwumetyloformamid. Rroces prowadzi sie w tem¬ peraturze od okolo temperatury pokojowej do tem¬ peratury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, zwlaszcza w temperaturze w przyblizeniu pokojowej.Reakcje z tiomocznikiem albo z izotiomoczni- kiem podstawionym przy atomie S nizszym rodni- 40 kiem alkilowym mozna prowadzic w obecnosci alkoholowego, np. metanolowego roztworu alkoho¬ lanu metalu alkalicznego, np. metanolami sodu.Reakcje mozna prowadzic w temperaturze okolo 0—65 °C, zwlaszcza w temperaturze pokojowej. 45 Wytwarzanie zwiazku wyjsciowego o wzorze 4, w którym p oznacza 1, ilustruje przykladowo schemat 2, w którym XI Y maja znaczenie wy¬ zej podane.Zwiazek o wzorze 17 mozna poddawac reakcji 50 z kwasem nadtlenowym, takim jak kwas meta- chloronadbenzoesowy w obojetym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorowcoweglowodór, np. chlorek metylenu, albo eter. Reakcje mozna pro¬ wadzic w temperaturze okolo 0—40 °C, korzystnie 55 w temperaturze pokojowej. Mieszanine produktów o wzorze 18 i 19 mozna nastepnie rozdzielac dro¬ ga frakcjonowanej krystalizacji. Analiza prowa¬ dzona metoda chromatografii cienkowarstwowej wskazuje na obecnosc obydwu produktów. 60 Zwiazek o wzorze 18 poddaje sie reakcji z dwu- metyloacetalem dwumetyloformamidu w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak chlorowcoweglowodór, np. chlorek metylenu, albo dwumetyloformamid lub wysoko wrzace etery. Temperatura reakcji M 4 wynosi okolo 0—10Ó°C, zwlaszcza korzystna jest temperatura pokojowa.Pirymido-2-benzazepiny o wzorze 1 oraz ich far- maceutycznde dopuszczalne sole addycyjne z kwa¬ sami mozna stosowac jako srodki farmaceutyczne o dzialaniu uspokajajacym i usmierzajacym. Zwia-' zki te mozna stosowac w postaci konwencjonal¬ nych preparatów farmaceutycznych. Zwiazki te mozna na przyklad mieszac z konwencjonalnymi organicznymi lub nieorganicznymi obojetnymi far¬ maceutycznie nosnikami odpowiednimi do stoso¬ wania pozajelitowego lub dojelitowego, takimi jak woda, zelatyna, laktoza, skrobia, stearynian ma¬ gnezu, talk, oleje roslinne, zywice, glikole polial- kilenawe, wazelina itp.Moga one wystepowac w konwencjonalnych po¬ staciach farmaceutycznych, takich jak stale prepa¬ raty, na przyklad tabletki, drazetki, kapsulki, czop^ ki itp., albo ciekle preparaty, na przyklad roztwo¬ ry, zawiesiny lub emulsje.JPonadto preparaty farmaceutyczne zawierajace zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna poddawac konwencjonalnym farmaceu¬ tycznym procesom, takim jak sterylizacja, ponadto moga one zawierac konwencjonalne farmaceutycz¬ ne substancje pomocnicze, takie jak srodki kon¬ serwujace, stabilizujace, zwilzajace, emulgujace, sole do zmiany cisnienia osmotycznego oraz bufo¬ ry. Preparaty te moga równiez zawierac inne te¬ rapeutycznie czynne substancje.W nastepujacej tablicy podane^ sa wyniki uzy¬ skane dla ponizszych zwiazków w próbach takich, jak test z pochylonym ekranem, test wstrzasowy lapy, test z nieuspionym kotem i test antypenta- metylenotetrazolowy (test metrazolowy), jak rów¬ niez wyniki badania toksycznosci tych zwiazków: A: 9-chloro-7-/2-chlorofenylo/-2-metylo-5H-pirymi- do[5,4-d] [21-benzazepina.B: 9-chloro-7-/2-chlorofenylo/-5H-pirymido[5,4-d] [2]benzazepiria.C: 9-chloro-7-/2-fluorofenylo/-5H-pirymido[5,4-d] [2]benzazepmo-2-amina.H: 9-chloro-7-/2-fluorofenylo/-5H-pirymido[5,4-d] [2]benzazepina. ( K: 9-chloro-7-/2-fl/uorofenylo/-N,N-dwumetylo-5H- -pirymido[5,4-d][2]benzazepino-2-amina.Odpowiednia farmaceutyczna dawka jednostko¬ wa moze zawierac okolo 1—500 mg zwiazku o wzo¬ rze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, przy czym do podawania doustnego stosuje sie korzystnie dawke okolo 1— 100 mg, a do podawania pozajelitowego dwie 1—50 mg. Jednak w niektórych przypadkach daw¬ kowanie nalezy dostosowac do indywidualnych po¬ trzeb zgodnie z orzeczeniem fachowym osoby or¬ dynujacej powyzsze zwiazki. Oczywiste jest, ze wymienione dawkowanie stanowi jedynie przyklad i nie ogranicza w zaden sposób zakresu tego wy¬ nalazku.Termin „dawka jednostkowa" stosowany w tym opisie dotyczy jednostek farmaceutycznych nada¬ jacych sie jako pojedyncze dawki dla ssaków, przy czym zawieraja one okreslona ilosc substan¬ cji czynnej przewidziana do wywolania pozadane-Zwiazek A "i B C K 5 Test z pochylo¬ nym ekranem mysz (ED50) 400 mg/kg p.o. 215 mg/kg p.o. 400 mg/kg p.o. 400 mg/kg p.o. r 125 349 Tablica Test wstrzasowy lapy-my$z (dawka skuteczna) 10 mg/p.o. 2,5 mg/kg p.o. 3.125 mg/kg p.o. 10 mg/p.o.Test z uspionym kotem (MED) 0,5 mg/kg p.o. 2,5 mg/kg p.o. 1 mg/kg p.o. 10 mg/kg p.o.Test metra- zolowy mysz (ED50) 0,74 mg/kg p.o. 0,59 mg/kg p.o. 0,52 mg/kg p.o. 1,1 mg/kg p.o. 6 x Toksycznosc mysz (DL50) 1000 mg/kg p.o., 450 mg/kg i.p. ~ )1000 mg/kg p.o., 1000 mg/kg i.p. 1000 mg/kg p.p., 100 mg/kg i.p. 1000 mg/kg p.o., 10Q0 mg/kg i.p. | go efektu terapeutycznego w polaczeniu z dopu¬ szczalnym farmaceutycznym rozpuszczalnikiem, no¬ snikiem lub rozcienczalnikiem.Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Wszystkie temperatury podane sa w stopniach Celsjusza, jezeli nie podano inaczej.Przyklad I. 2-amino-9-chloro-7-fenylo-5H-pi- rymido[5,4-dl[2]benzazepina.Do mieszanej zawiesiny 10 g (0,032 mola) 8-chlo- ro-3,4-dwiiwodoro-4-/dwume4yloaminometylenó/-1- -fenylo-5H-2-benzazepin-5-onu i 3,5 g (0,047 mola) weglanu guanidyny w 250 ml metanolu wprowa¬ dza sie w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, 5,1 g (0,094 mola) metanolami sodu w jed¬ nej porcji. Po uplywie 10 minut dodaje sie 150 ml chlorku metylenu i dalej miesza. Te same ilos¬ ci metanolami sodu i weglanu guanidyny dodaje sie dwukrotnie w odstepach dwugodzinnych i mie¬ sza sie dalej przez noc. Nastepnie roztwór roz¬ ciencza sie 250 ml chlorku metylenu, mieszanine przemywa wodax suszy nad siarczanem sodu i od¬ parowuje pod obnizonym cisnieniem. W wyniku krystalizacji pozostalosci z etanolu otrzymuje sie jasnohrazowe krysztaly o temperaturze topnienia 209—210°C. Po przekrystalizowaniu próbki z chlor¬ ku metylenu (octanu etylu otrzymuje sie biala¬ we krysztaly w postaci slupków o temperaturze topnienia 210—2ll°C.Przyklad II. 2-amino-9-chloro-7-/2-fluorofe- nylo/-5H-pirymido[5,4-d][2]benzazepina.Do mieszalnej zawiesiny 16 g (0,047 mola) 8-chlo- ro-1-/2-fluorofenylo/-3,4-dwuwodoro-4-[/dwumetylo- -amino/-metyleno]-5H-2-beaizazepin-5-onu i 12,5 g (0,07 mola) weglanu guanidyny w 460 ml~metanolu wprowadza sie w temperaturze pokojowej, w at¬ mosferze argonu, 7,5 g (0,14 mola) metanolami so¬ du w jednej porcji. Po uplywie 10 minut dodaje sie 290 ml chlorku metylenu i dalej miesza. Te same ilosci metanolami sodu i weglanu guanidyny dodaje sie dwukrotnie w odstepach dwugodzin¬ nych i miesza dalej przez noc.Nastepnie mieszanine rozciencza sie 460 ml chlor¬ ku metylenu, przemywa woda, suszy nad siarcza- . nem sodu i odparowuje pod obnizonym cisnieniem.W wyniku przekrystalizowania pozostalosci z eta¬ nolu/chlorku metylenu otrzymuje sie bialawe kry¬ sztaly o temperaturze topnienia 245—248°C. 30 35 45 55 Dwuchlorowodorek otrzymuje sie w nastepuja¬ cy sposób. ^ Cieply roztwór powyzszego produktu koncowego w 100 ml mieszaniny metanol/chlorek metylenu 1:1 saczy sie i zateza na lazni parowej do polo¬ wy objetosci. Przesacz traktuje sie 5 ml 5,7 n _ etanolowego roztworu chlorowodoru i utrzymuje w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin. Ja- sroozólte krysztaly odsacza sie, przemywa etanolem i suszy na powietrzu otrzymujac dwuchlorowodorek ó temperaturze topnienia 232—237°C.Przyklad III. 9-chloro-2-metylo-7-fenylo-5H- -pirymido{5,4-ón[2]benzazepina.Zawiesine 1,6 g (0,005 mola) 8-chloro-3,4-dwuwo- doro-4-/dwtimetyloancmometyleno/-l-fenylo-5H-2- -benzazepin-5-onu i 0,7 g (0,0075 mola) chlorowo- dorku acetamidyny w 50 ml metanolu miesza sie w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, po czym traktuje 0,8 g (0,015 mola) metanolami sodu w jednej porcji. Nastepnie miesza sie^w cia¬ gu 10 minut, dodaje 30 ml chlorku metylenu i da¬ lej miesza.Po uplywie 2 godzin dodaje sie ponownie 0,8 g (0,015 mola) metanolami sodu i 0,7 g (0,0075 mo¬ la) chlorowodorku acetamidyny, Fo uplywie dal¬ szych 2 godzin znów dodaje sie 0,015 mola meta¬ nolami sodu i 0,0075 mola chlorowodorku acetami¬ dyny i miesza dalej w temperaturze pokojowej przez noc. ' Po rozcienczeniu za pomoca 50 ml chlorku me¬ tylenu mieszanine przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje pod obnizonym cis¬ nieniem. Po rozpuszczeniu pozostalosci w 20 ml cieplego heksanu i ochlodzeniu nastepuje krys,ta- lizacja. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymu¬ je sie drugi rzut produktu. Po przekrystalizowa- niu z heksanu (w obecnosci wegla drzewnego) o- trzymuje sie bialawe krysztaly o temperaturze top¬ nienia 120—H22°C.Przyklad IV. 9-chloro-7-/2-fluorpfenylo/-2- -metylo-5H-pirymido[5,4-d][2]benzazepina.Zawiesine 5,1 g (0,015 mola) 8-chloro-l-/2-fluoro- fenylo/-3,4-dwuwodoTO^-[/dwumetyloamino/-mety- lenol-5H-2-benzazepin-5-onu i 2,1 g (0,0225 mola) chlorowodorku acetamidyny w 150 ml metanolu miesza sie w temperaturze pokojowej w atmosfe¬ rze argonu i traktuje 2,4 g (0,045 mola) metanola- nu sodu w jednej porcji. Nastepnie miesza sie w125 349 T ciagu 10 minut ,dodaje 90 ml chlorku metylenu i dalej miesza. Po uplywie 2 godzin ponownie do¬ daje sie 2,4 g (0)045 mola) metanolanu sodu i 2,1 g (0,0225 mola) chlorowodorku acetamidyny.Po dwugodzinnej przerwie powtórnie dodaje sie 0,045 mola metanolanu sodu i 0,0225 mola chloro¬ wodorku acetamidyny i miesza dalej przez noc w temperaturze pokojowej. Nastepuje rozciencza ; sie w 150 mj chlorku metylenu, mieszanine prze¬ mywa woda, suszy nad siarczanem sodu i odpa- , rowuje pod obnizonym cisnieniem. Po przekrysta- lizowaniu pozostalosci z heksanu (w obecnosci we¬ gla drzewnego) otrzymuje sie biale krysztaly o temperaturze topnienia 104—107°C.Przyklad V. 9-chloro-7-/2-fluorofenylo/-5H- —pirymido[5,4-d]f2]benzazepino-2-amina i 9-chloro- -7-/2-fluorofenylo/-N,N-dwumetylo-5H-pirymido[5,4- -dl[2]berizazepino-2-ainina.Roztwór 7,0 g (0,0204 mola) 8-chloro-l-/2-fluoro- fenylo/-3,4-dwuwodo(ro-4-[/dwumetyloamino/-mety- leno]-5H-2-benzazepin-5-onu i 3,5 g (0,0833 mola) cyjanamidu w 300 ml absolutnego etanolu ogrze¬ wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin i odparowuje do sucha.Pozostalosc przemywa sie woda, saczy i dwukro¬ tnie przekrystalizowuje z metanolu, uzyskujac zwiazek NJN-dwumetylo-aminowy. Przesacze zate¬ za sie, saczy i przekrystalizowuje z nietanolu, o- trzymujac zwiazek aminowy. Przesacze odparowu¬ je sie, rozpuszcza w dwuchlorometanie i chroma- tograiuje na Florisilu. Kolumne eluuje sie dwu- chlorometanem, który odparowuje sie, a produkt krystalizuje z metanolu, uzyskujac dalsza ilosc zwiazku N,N-dwumetyloaminowego. W wyniku przekrystalizowania próbki z dwuichlorometanu/ete- ni otrzymuje sie biale igly o temperaturze topnie¬ nia 175—180°C.Nastepnie kolumne eluuje sie 5% roztworem eteru w dwuchlorometanie, a nastepnie eterem.Frakcje eterowa odparowuje sie i krystalizuje z metanolu ,uzyskujac dalsza ilosc zwiazku amino¬ wego. W wyniku przekrystalizowania próbki z me¬ tanolu otrzymuje sie biale krysztaly w postaci slupków o temperaturze topnienia 242—247°C.Do roztworu 0,2 g (0,5 mmola) zwiazku N,N-dwu- metyloaminowego w 5 ml metanolu dodaje sie 0,05 g (0,5 mmola) kwasu metanosulfonowego. Metanol odparowuje sie, a otrzymany olej krystalizuje sie z izopropanolu i przekrystalizowuje z metanolu/ /eterUjUzyskujac produkt w postaci zóltych slup¬ ków o temperaturze topnienia 190—195°C.Przyklad VI. 9-chloro-7-/2-chlorofenylo/-2- -metylo-5H-pi.rymido[5,4-d][2]benzazepina.W pieciu równych porcjach 5,5 g (58 mmoli) chlorowodorku acetamidy i 15 ml (62 mmoli) 4,12 m metanolowego roztworu metanolanu sodu wpro¬ wadza sie w ciagu 3 godzin do roztworu 3,5 g (10 mmoli) 8-chloro-l-/2-chIorofenylo/-3,4-dwuwo- doro-[/dwunietyloam^ino/-metyleno]-5H-:2-benzaze- pin-5-onu w 140 ml metanolu i 140 ml chlorku metylenu. Mieszanine rozciencza sie woda i ek¬ strahuje chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod obnizonym cisnie¬ niem, otrzymujac bursztynowy olej. Olej ten roz- 8 puszcza sie w 10 ml (10 mmoli) In metanolowego roztworu kwasu metanosulfonowego, a otrzymana sól wytraca sie eterem, uzyskujac produkt w po¬ staci zóltych slupków o temperaturze topnienia 193—197°C. W wyniku przekrystalizowania z mie¬ szaniny metanolu i eteru otrzymuje sie produkt w postaci zóltych slupków o temperaturze topnie¬ nia 197—198°C.Przyklad VII. 9-chloro-7-/2-chlorofenylo/-5H- 1 -pirymido[5,4-d][2]benzazepina.W pieciu równych porcjach 21 g (2Ó0 mmoli) oc¬ tanu formamidyny i 32,5 ml (135 mmoli) 4,12 n metanolowego roztworu metanolanu sodu wprowadza sie w ciagu 3 godzin do roztworu 7,2 g (20 mmo- 15 li) 8-chloro-l-/2-chlorofenylo/-3,4-dwuwodoro-4- [/dwumetyloamino/-metyleno]-5H-2-benzazepin-5- -onu /w 270 ml metanolu i 270 ml chlorku mety¬ lenu. Roztwór rozciencza sie woda i ekstrahuje v chlorkiem metylenu. Roztwór z chlorku metylenu 20 przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodu i zateza pod obnizonym cisnieniem, uzyskujac bursztynowy olej. W wyniku oczyszcze¬ nia droga chromatografii kolumnowej (100 g zelu krzemionkowego, eluent: chlorek metylenu i octan 25 etylu 1:1) otrzymuje sie produkt o temperatu¬ rze topnienia 122—124°C. W wyniku przekrystali¬ zowania z eteru otrzymuje sie jasnozólte slupki o temperaturze topnienia 122—125°C.Przyklad VIII. 9-chloro-7-/2-chlorofenylo/-2- 30 -izopropylo-5H-pirymido[5,4-dl[2]benzazepina.Mieszanine 3,5. g (10 mmoli) l-/2-chlorofenylo/- -3,4-dwuwodoro-4H;/dwumetyloaminoy-metyleno]- -5H-2-benzazepin-5-onu, 4,8 g (40 mmoli) chloro¬ wodorku izobutyroamidyny, 10 ml (41 mmoli) 4,12 n metanolowego roztworu metanolanu sodu i 100 ml metanolu miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 2 godzin, Mieszanine rozciencza sie woda i ekstrahuje 40 chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku metyle¬ nu suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zólty olej. W wyniku krystalizacji tego oleju z eteru otrzymuje sie jasnozólte cialo stale o tempe- 45 raturze topnienia 127—129°C. Po przekrystalizowa- niu z mieszaniny eteru i eteru naftowego otrzy¬ muje sie krysztaly w postaci bezbarwnych pre¬ cików o temperaturze topnienia 127—129°C.Przyklad IX. 2-amdno-9-chloro-7-/2-chlorofe- 50 nylo/-5H-pirymidoI5,4-d][2]benzazepina. ^ W dwóch równych porcjach 14,4 g (80 mmoli)* weglanu guanidyny i 20 ml (82 mmoli), 4,12 m metanolowego roztworu metanolanu sodu wprowa¬ dza sie w ciagu 90 minut do roztworu 3,6* g (10 55 mmoli) 8-chloro-l-/2-chlorofenylo/-3,4-dwuwodoro- -4-[/dwumetyloammo/-metyleno]-5H-9-benzazepin- -5-onu w 100 ml metanolu. Mieszanine rozciencza sie woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roz¬ twór w chlorku metylenu suszy sie nad bezwod- 60 nym siarczanem sodu i zateza pod obnizonym cis¬ nieniem, otrzymujac zólty olej. W wyniku krys¬ talizacji tego oleju z chlorku metylenu otrzymu¬ je sie bjala substancje stala o temperaturze top¬ nienia 240—241°C Pó przekrystalizowaniu z mie- w szaniny eteru i chlorku metylenu otrzymuje si»125 349 9 krysztaly w postaci bezbarwnych igiel o tempe¬ raturze topnienia 240—241°G.Przyklad X. Metanosulfonian 7-./2-chlorofe- nylo/-2-metylo-5H-pirymido [5,4-dJ[2]benzazepiny.W 4 równych porcjach 7,2 g (76 mmoli) chloro- 5 wodorku acetarnidyny i 18 ml (80 mmoli) 4,46 m metanolowego roztworu metanolanu sodu wpro¬ wadza sie w ciagu 3 godzin do roztworu 4,5 g (14 mmoli) l-/2-chlorofenylo/-3,4-dwuwodóro-4- -[/dwurrijetyloarninio/-metyleno]-5H-2-benzazepin-5- io -onu w 180 ml metanolu i 180 ml chlorku metyle¬ nu. Roztwór w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy bezwodnym siarczanem sodu i zate- za pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac bur¬ sztynowy olej. Olej ten rozpuszcza sie w mieszani- 15 nie 15 ml izopropanolu i 1,3 g (14 mmoli) kwasu metanosulfonowego, a izopropanol usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eteru i chlorku metylenu, otrzy¬ mujac jasnozólta substancje stala o temperaturze 20 topnienia 147—151°C. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru i chlorku metylenu otrzymuje sie zólte krysztaly w postaci slupków jako pól- wodzian o temperaturze topnienia 159—160°C.Przyklad XI. Dwuchlorowodorek 2-metylo-7- 25 -fenylo-5H-pirymido[5,4-d] [2]benzazepiny.W pieciu równych porcjach 9,0 g (95 mmoli) chlorowodorku acetamidyny i 22,5 ml (0,1 mola) 4,46 m metanolowego roztworu metanolanu sodu wprowadza sie w ciagu 3 godzin do roztworu 4,5 30 g (15 mmoli) l-fenylo-3,4-dwuwodoro-4-[/dwumety- loamino/-metyleno]-5H-2-benzazepin-5-onu w 180 ml metanolu i 180 ml chlorku metylenu. Mieszani¬ ne rozciencza sie woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roztwór z chlorku metylenu przemywa 35 sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac olej.Olej ten rozpuszcza sie w nadmiarze 6% meta¬ nolowego roztworu chlorowodoru, a rozpuszczal- 40 nik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eteru i chlorku metylenu, otrzymujac biala sub¬ stancje stala o temperaturze topnienia 211—221°C.Po przekrystalizowaniu z mieszaniny metanolu i 45 eteru otrzymuje sie biale platki o temperaturze topnienia 217—227°C.Przyklad XII. 9-chloro-7-/2-chlorofenylo/- -5H-pirymido[5,4-d][2]benizaze(pino-2-tiol.Mieszanine 2,8 g (7,8 mmoli) 8-chloro-l-/2-chlo- 50 rofenylo/-3,4-dwuwodoro-4-[/dwumetylcamino/-me- tyleno]-5H-2-benzazepino-5-onu, 2,8 g (37 mmoli) tiomocznika i 8,0 ml (32 mmoli) 4,0 m metanolo¬ wego roztworu metanolanu sodu w 80 ml metano¬ lu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu & 18 godzin. Mieszanine rozciencza sie woda i eks¬ trahuje eterem. Warstwe wodna zobojetnia sie kwasem octowym i ekstrahuje chlorkiem metyle¬ nu.Roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad bez*- 6° wodnym siarczanem sodu i zateza pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac zólte cialo stale o tempe¬ raturze topnienia 238—239°C. Po przekrystalizowa¬ niu z czterowodoroiuranu otrzymuje sie zólte kry¬ sztaly o temperaturze topnienia 232—234°C. & 10 Przyklad XIII, 9-chloro-7-/2-fluorofenylo/- -5H-pirymido[:5,4-d][2]benzazepina.Mieszanine 34,2 g (0,1 mola) 8-chloro-3,4-dwu- wodoro^l-/2-fluorofenyl©/-4- [/dwumetyloamino/- -metyleno]-5H-2-benrzaziepin-5-onu, 62,4 g (0,6 mo¬ la) octanu, formamidyny i 35 g (0,63 mola metar nolanu sodu w 700 ml metanolu mieszaj sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin, prze¬ puszczajac azot przez roztwór.Mieszanine rozciencza sie woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku metyle*- nu suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod obnizonym cisnieniem ,otrzymujac czerwony olej. Olej ten roztwarza sie we wrzaj- cym heksanie i roztwór heksanowy dekantuje.Nastepnie chlodzi sie i odsacza koncowy pro¬ dukt. Po przekrystalizowaniu z cykloheksanu otrzy¬ muje sie bialawe krysztaly o temperaturze top¬ nienia 123—125°C.Przyklad XIV. 6-tlenek 2-amino-9-chloro-7- -/2-fluorofenylo/-5H-piryniido[5,4-d][2]benzazepiny.i W dwóch równych porcjach 28 g (150 mmoli) weglanu guanidyny i 38 ml (150 mmoli) 4,09 m metanolowego roztworu metanolanu sodu wpro¬ wadza sie w ciagu 2 godzin do roztworu 7,0 g (20 mmoli) 2-tlehku 8-chloro-l-/2-iluorofenylo/-3,4- -dwuwodoro-4-[/dwumetyloamino/-metyleno]-5H- -2-benzazepin-5-onu w 210 ml metanolu. Miesza¬ nine rozciencza sie woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac czerwone cialo stale. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny meta¬ nolu i octanu etylu otrzymuje sie produkt w po¬ staci drobnych zóltych igiel o temperaturze top¬ nienia 320-323°C.Przyklad XV. 6-tlenek 9-chloro-7-/2-chlorofe- nylo/-2-metylo-5H-pirymidO'[5,4-d][2]benzazepiny.Mieszanine 1 g (2,8 mmoli) 2-tlenku 8-chloro-l- -/2-chlorofenylo/-4-[ydwumetyloamino/-metyleno]- -3,4-dwuwodoro-5H-2-benzazepin-5-pnu, 1,0 g (11 mmoli) chlorowodorku acetamidyny i 2,0 ml (9,9 mmoli) 4,46 m metanolowego roztworu metanola¬ nu sodu w mieszaninie 20 ml metanolu i 20 ml chlorku metylenu miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 2 godzin. Mieszanine rozciencza sie woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roz¬ twór w chlorku metylenu przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Po przekry¬ stalizowaniu pozostalosci z mieszaniny eteru i chlorku metylenu otrzymuje sie bezbarwne cialo stale o temperaturze topnienia 215—216°C.P r z.y k l a d XVI. 9-chloro-7-/2-chlorofenylo/- -5H-pirymidy[5,4-d][2]benzazepina.Mieszanine 90,5 g (0,25 mola) 8-chloro-l-/2-chlo- rofenylo/-3,4-dwuwodoro-4-[/dwumetyloamino/-me- tyleno]-5H-2-benzazepin-5-onu, 100 g (0,96 mola) octanu formamidyny i 1,0 litra formamidu ogrze¬ wa sie na lazni parowej w ciagu 16 godzin. Mie¬ szanine chlodzi sie do temperatury 0°, a otrzy¬ many osad odsacza sie. Osad przemywa sie woda i suszy do stalej wagi, otrzymujac bialawe kry¬ sztaly o temperaturze topnienia 120—121°C.125 349 11 Przyklad XVII. 6-tlenek 9-chloro-7-/2-fluoro- fenylo/-5H-pirymido[5,4-d][2]benzazepiny.Mieszanine 0,4 g (1,1 mmola) 5-tlenku 8-chloro- -1-/2-fluorofenylo/-3,4-dwuwodoro-4-[/dwumetylo- amino/-metyleno]-5H-2-beirizazepin-5-onu, 1,0 g (9,6 mmoli) octanu • formamidyny i 20 ml -formamidu ogrzewa sie- na lazni parowej w ciagu 6 godzin.Mieszanine przenosi sie na lód i ekstrahuje chlor¬ kiem metylenu. Roztwór w chlonku metylenu prze¬ mywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod obnizonym cisnieniem., Pozosta¬ losc krystalizuje sie z mieszaniny eteru i chlorku metylenu, otrzymujac bialawe krysztaly o tempe¬ raturze topnienia 186—188°C.Przyklad XVIII. 6-tlenek 9-;chloro-7-/2-chlo- rofenylo/-5H-pirymido[5,4-d][2]benzazepiny.Mieszanine 0,4 g (1,1 mmola) 5-tlenku 8-chloro- -1-/2-chlorofenylo/-3,4-dwuwodoro-4- [/dwumetylo- amino/-metyleno]-5H-2-benzazepinonu-5 i 1,0 g (9,6 mmoli) octanu formamidyny w 20 ml formamidu ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 7 godzin.Mieszanine przenosi sie nastepnie na lód i ekstra¬ huje chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku me¬ tylenu przemywa sie woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozciera sie z eterem, otrzymu¬ jac bialawa substancje stala o temperaturze top¬ nienia 215—217°C.Przyklad XIX. 6-tlenek 9-chloro-7-/2-fluoro- fenylo/-5H-pirymido[5,4-d][2]benzazepino-2-tiolu.Mieszanine 1,5 g (4 mmoli) 2-tlenku 8-chloro- -l-/2-fluorofenylo/-3,4-dwuwodoro-4-[/dwuetyloa- mino/-metyleoo]-5H-2-benzazepinonu-5, 1,5 g (20 mmoli) tiomocznika i 5 ml 4n metanolowego roz¬ tworu metanolami sodu w 30 ml metanolu mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 5 go¬ dzin. Mieszanine wprowadza sie do wody i ekstra¬ huje eterem. Wodny roztwór zakwasza sie kwa¬ sem octowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad bez¬ wodnym siarczanem sodu i zateza pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z chlorkiem metylenu, otrzymujac pomaranczowe cialo stale.Po przekrystalizowaniu z chlorku metylenu otrzy¬ muje sie pomaranczowe krysztaly o temperaturze topnienia 323—325 °C (rozklad).Przyklad XX. 6-tlenek 9-chloro-7-/2-fluoro- fenylo/-5H-pirymido[5,4-d][2]benzazepino-2-aminy i 6-tlenek 9-chloro-7-/2-fluorofenylo/-N,N-dwume- tylo-5H-pirymido[5,4-d][2]benzazepino-2-am.iny.Roztwór 0,5 g (1,39 mmoli) 2-tlenku 8-chloro-l- -/2-fluorofenylo/-4- [/dwumetyloamino/-metyleno]- -3,4-dwuwodoro-5H-2-benzazepin-5-onu i 0,5 g (11,9 mmoli) cyjanamidu w 6 ml N,N-dwumetyloforma- midu ogrzewa sie do temperatury 85 °C w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu mieszanine rozdziela sie pomiedzy 75 ml dwuchlorometanu i 50 ml wody.Faze organiczna suszy sie i zateza. Pozostalosc o- czyszcza sie droga chromatografii na zelu krze¬ mionkowym, stosujac octan etylu/metanol (20:1) jako eluent. Pasma o wartosci Rf 0,5 i 0,7 usuwa sie i przekrystalizowuje oddzielnie z dwuchloro- metanu/metanolu, otrzymujac 6-tlenek 9-chloro-7- -/2-fluorofenylo/-5H-ipirymido[5,4-d][2]benzazepino- -2-aminy i 6-tlenek 9-chloro-7-/2-fluorofenylo/-N, 12 N-dwumetylo-5H-pirymido[5,4-d][2]benzazepino-2- -aminy. 6-tlenek 9-chloro-7-/2-fluorofenylo/-5H- -pirymido[5,4-d][2]benzazepino-2-aminy otrzymuje sie w postaci jasn-o zóltych precików o tempera¬ turze topnienia 212—218 °C.Nastepujace przyklady wyjasniaja sposób wy¬ twarzania zwiazku wyjsciowego o wzorze 4.Przyklad XXI. 8-chloro-l-/2-chlorofenylo/-3,4- -dwuwodoro-4-[/dwumetyloamino/-metyleno]-5H-2- -benzazepin-5-on.Mieszanine 18,6 g (61 mmoli) 8-chloro-3,4-dwu- wodoro-l-/2-chlorofenylo/-5H-2-benzazepin-5-onu i 149 ml dwumetyloacetalu dwumetyloformamidu ogrzewa sie lagodnie (okolo 50 °C) w ciagu 12 godzin. Mieszanine zateza sie do sucha pod obni¬ zonym cisnieniem. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny eteru i chlorku metylenu, otrzymujac koncowy produkt w postaci zóltego ciala stalego o temperaturze topnienia 170—171 °C. Po przekry¬ stalizowaniu z eteru otrzymuje sie zólte krysztaly w postaci slupków o temperaturze topnienia 170— —171 °C.Przyklad XXII. l-/2-chlorofenylo/-3,4-dwu- wodoro-4-[/dwumetyloamino/-metyleno]-5H-2-ben- zazepin-5-on.Mieszanine 3,4 g (12,5 mmoli) l-/2-chlorofenylo/ /3,4-dwuwodoro-5H-2-benzazepin-5-onu i 28 ml dwumetyloacetalu ' dwumetyloformamidu ogrzewa 30 sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Mie¬ szanine zateza sie pod obnizonym cisnieniem a otrzymana stala substancje rozciera sie z eterem, otrzymujac brunatne cialo stale o temperaturze topnienia 155—157 °C. Po przekrystajlizowaniu mie¬ szaniny z chlorku metylenu i eteru otrzymuje sie zólte krysztaly w postaci slupków o temperatu¬ rze topnienia 158—159 °C.Przyklad XXIII. 3,4-dwuwodoro-l-fenylo-4- [/dwumetyloamiino/-metyleno]-5H-2-benzazepin-5- 40 ~arL Mieszanine 5,2 g (22 mmoli) 3,4-dwuwodoro-l- -fenylo-5H-2-benzazepin-5-onu i 43 ml dwumetylo¬ acetalu dwumetyloformamidu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Mieszanine 45 zateza sie do sucha pod -zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc krystalizuje sie z eteru, otrzymujac zólta substancje stala o temperaturze topnienia 131—133 °C. Po przekrystalizowaniu z eteru otrzy¬ muje sie zólte krysztaly w postaci slupków o tem- 50 peraturze topnienia 131—132 °C.Przyklad XXIV. 8-chloro-1-/2-fluorofenylo/- 3,4-dwuwodoro-4-[/dwumetyloamino/-metyleno]- -5H-2-benzazepin-5-on.Metoda A. Mieszanine 7,2 g (25 mmoli) 8-chlo- 55 ro-1-/2-fluorofenylo/3,4-dwuwodoro-5H-2-benzaze- pin-5-onu i 50 ml dwumetyloaceitalu dwumetylo¬ formamidu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Mieszanine zateza sie pod- obni¬ zonym cisnieniem otrzymujac brunatne krysztaly. 60 Po przekrystalizowaniu z eteru otrzymuje sie zól¬ te slupki o temperaturze topnienia 228—233 °C.Metoda B. Mieszanine 10 g (35 mmoli) surowego 8^chloro-3,4-dwuwodioro-l-/2-fluorofenylo-5H-2- -benzazepin-5-onu i 10 g (84 mmole) dwumetylo- 65 acetalu dwumetyloformamidu w 10 ml dwumetylo-13 125 349 14 formamidu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 12 godzin. "Uzyskany osad odsacza sie i przemywa kolejno etanolem i eterem, otrzymujac brunatne krysztaly identyczne pod kazdym wzgle¬ dem z autentyczna próbka* Przyklad XXV. 8-chIoro-l-fenylo-3,4-dwuwo- doro-4-[/dwumetyIoamino/-metylenol-5H-2-benzaze- pin-5-on. 8-chloro-l-fenyIo-3,4-dwuwodoro-4-[/dwumetylo- amino/-metyleno]-5H-2-benizazepin-5-on wytwarza sie w taki sam sposób, jak 8-chloro-l-/2-fluorofe- nylo-3,4-dwuwodoro-4-[/dwumetyIoamino/-metyle- no]-5H-2-benzazepin-5-on (metoda A), otrzymujac zólte krysztaly w postaci slupków o temperaturze topnienia 180—183 °C.Przyklad XXVI. 2-tlenek 8-chloro-l-/2-fluo- rofenylo/-3,4-dwuwodoro-5H-2-benzazepin-5-onu.Mieszanine 6,4 g (22 rnrnole) 8-chloro-l-/2-fluoro- fenylo/-3,4-dwuwodoro-5H-2-benzazepin-5?onu i 6,4 g (34 mmole) kwasu m-chloronadbenzoesowego w 350 ml chlorku metylenu miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 2 godzki.Roztwór w chlorku metylenu przemywa sie na¬ syconym wodnym roztworem wodoroweglanu sodu i woda, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac zólty olej. Olej ten krystalizuje sie z mieszaniny eteru i eteru naftowego, otrzymujac bialawe kry¬ sztaly w postaci slupków o temperaturze topnienia 166—168 °C. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny eteru i chlorku metylenu otrzymuje sie bezbarwne krysztaly w postaci slupków o temperaturze topnie¬ nia 168—170 °C.Przyklad XXVII. 2-tlenek 8-chloro-l-/2-chlo- rofenylo/-3,4-dwuwodoro-5H-2-benzazepin- 5-onu. 2-tlenek 8-chloro-l-/2-chlorofenylo/-3,4-dwuwo- doro-5H-2-benzazepin-5-onu wytwarza sie w taki sam sposób, jak 2-tlenek 8-chloro-l-/2-fluorofeny- lo/-3,4-dwuwodoro-5H-2-benzazepin-5-onu, N otrzy¬ mujac zólte krysztaly" w postapi slupków o tem¬ peraturze topnienia 184^187 °C.Przyklad XXVIII. 2-tlenek 8-chloro-l-/2-flu- on)fenylo/-3,4^wuwodoro-4-[/dwumetyloamino/-me- tyleno]-5H-2-benzazepin-5-onu.Mieszanine 3,4 g (11 mmoli) 2-tlenku 8-chloro- -l-/2-fluorofenylo/-3,4-dwuwodoro-5H-2-benzaze- pin-5-onu i 26 ml dwumetyloacetalu dwumetylo- formarnidu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 12 godzin. Mieszanine rozciencza sie ete¬ rem, a osad oddziela, uzyskujac zólta substancje stala o temperaturze topnienia 175—178 °C. Poprze¬ krystalizowaniu z mieszaniny eteru i octanu ety¬ lu otrzymuje sie zólte igly o temperaturze top¬ nienia 193—194 °C.Przyklad XXIX. 2-tlenek 8-chloro-l-/2-chIo- rofenylo/-3,4-dwuwodoro-4-[/dwumetyloamino/-me- tyleno]-5p-2-benzazepin-5-onu. 2-tlenek 8-chloro-l-/2-chlorofenylo/-3,4-dwuwo- dosro-4- [/dwumetyloairiino/-metyleno]-5H-2-benza- zepin-5-onu wytwarza sie w taki sam sposób, jak 2-tlenek 8-chloro-l-/2-fluorofenylo/-3,4-dwuwodoro- -4-[/dwumetyloamino/-metylenol-5H-2-benzazepin- -5-onu, otrzymujac zólte krysztaly w postaci slup¬ ków o temperaturze topnienia 196—198 °C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pirymido-2-ben- zazepdji o ogólnym wzorze 1, w którym A ozna- 5 cza grupe o wzorze 2 lub 3, R1 oznacza atom wo¬ doru, nizszy rodnik alkilowy, grupe NR8R9, grupe merkapto lub nizsza grupe alkilomerkapto, X o- znacza atom wodoru, chlorowca, grupe trójfluoro- metytawa, etylowa, a-hydroksyetylowa lub acety- 10 Iowa, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, a R8 i R9 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rod¬ niki alkilowe,, jak równiez farmaceutycznie do¬ puszczalnych .. soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym 15 wzorze 4, w którym X i Y maja znaczenie wy¬ zej podane, p oznacza 0 lub 1, a R21 oznacza niz¬ sza grupe dwualkiloaminowa, poddaje sie reakcji z cyjanamidem albo ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w którym R12 oznacza nizsza grupe dwu- 2° alkiloaminowa, poddaje sie reakcji z cyjanamidem albo ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 5, w któ¬ rym R12 oznacza atom wodoru, grupe merkapto, nizsza grupe alkilometrkapto, nizsza grupe alkilo¬ wa lub grupe NR8R9, w której R8 i R9 maja zna- 25 czernie wyzej podane i zwiazki o wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w farmaceutycznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypaku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, 30 w którym A oznacza grupe o wzorze 3, R1 ozna¬ cza grupe aminowa, X oznacza atom wodoru, a- tom chlorowca o liczbie atomowej nie wiekszej niz 35 albo grupe trójfluorometylowa, a Y ozna¬ cza atom wodoru lub atom chlorowca o liczbie 35 atomowej nie wiekszej niz 35, poddaje sie reakcji zwiazki o wzorze 4 i 5, przy czym X i Y maja znacznie wyzej podane, R21 oznacza grupe dwu¬ metyloaminowa, p oznacza 1, a R12 oznacza grupe aminowa. 40 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym A i X maja znaczenie podane w zastrz. 1, R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilo¬ wy, grupe NR8R9, w której R8 i R9 oznaczaja ato- 45 my wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, albo o- znacza grupe merkapto, z tym, ze gdy A oznacza grupe o wzorze 3, to R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub grupe NR8R9, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych 50 z kwasami, cyjanamid poddaje sie reakcji ze zwia¬ zkiem o wzorze 4, w którym R21 oznacza grupe "dwumetyloaminowa, a p oznacza 0, albo poddaje sie reakcji zwiazki o wzorze 4 i 5, w których R21 oznacza grupe dwumetyloaminowa, a R12 oznacza 55 atom wodoru ,grupe merkapto, nizszy rodnik al¬ kilowy lub grupe NR8R9, z tym,N ze p oznacza 0, gdy R12 oznacza grupe merkapto albo gdy R12 oznacza grupe aminowa, X oznacza atom wodoru, atom chlorowca o liczbie atomowej nie wiekszej 60 niz 35, albo grupe trójfluorometylowa, a Y ozna¬ cza atom wodoru lub atom chlorowca o liczbie atomowej nie wiekszej niz 35, i zwiazki o wzo¬ rze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmaceu¬ tycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. 65 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze125 349 15 16 w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w. którym A oznacza grupe o wzorze 2, X ozna¬ cza chlor a R1 oznacza atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy lub grupe NR8R», w której R8 i R» oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy lub grupe o wzorze NR8R9, w której R8 i R9 ozna¬ czaja wodór lub nizszy rodnik alkilowy. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe aminowa, A oznacza grupe o wzorze 2, a X ma znaczenie podane w zastrz. 1, stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 5, w którym R12 oznacza grupe aminowa. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym X oznacza chlor, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w którym X oznacza chlor, a pozostale symbole maja znaczenie wyzej podane. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tyni, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Y oznacza chlor lub fluor, a pozostale symbole maja znaczenie wyzej podane, stosuje sie zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w którym Y o- znacza chlor liii) fluor, a pozostale symbole maja znaczenie wyzej podane. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania p-chloro-7-/2-chlorofe- nylio/-5H-pkymido[5,4-d][2]oenzazepiny stosuje sie zwiazki wyjsciowe o wzorach 4 i 5, w których 5 X i Y oznaczaja atomy chloru, p oznacza 0, a R12 oznacza atom wodtoru. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 9-chloro-7-/2-fluorofe- nylio/-5H-pirymido[5,4-d][2]benzazepiny stosuje sie zwiazki wyjsciowe o wzorach 4 i 5, w których X oznacza chlor, Y oznacza fluor, p oznacza 0, a R12 oznacza wodór. 10. Sposób wedlug' zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 9-chloro-7-/2-chlorofeny- lo/-2-metylo-5H-pirymido[5,4-d][2]benzazepiny sto¬ suje sie zwiazki wyjsciowe o wzorach 4 i 5, w których X i Y oznaczaja chlor, p oznacza 0, a R12 oznacza rodnik metylowy. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 9-chloro-N,N-dwumety- lo-7-/2-fluorofenylo/-5H-pirymido[5,4-d][2]benzaze- piino-2-aminy stosuje sie zwiazki wyjsciowe o wzo¬ rach 4 i 5, w których X oznacza chlor, Y ozna¬ cza fluor, p oznacza 0, a R12 oznacza grupe dwu- metyloaminowa. 15 20125 349 WZÓR 1 •C=N/ ^/ ¦Y WZÓR 2 \ /H-R21 WZÓR 4 R12—C / NH \r \V *C=N O X NH, WZÓR 5 WZÓR 3 H2N N \Jmc^ \ // / :N X X^ WZÓR Aa ^y WZOR 1o (CH3)2Nx + SCHEMAT 1125 349 O CHNICHJ W / WZtfR Ab WZC)R 19 + WZC)R 17 WZdR 18 SCHEMAT 2 DN-8, z. 50/85 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL