PL124212B1 - Process for preparing novel derivatives of pyrimidone - Google Patents

Process for preparing novel derivatives of pyrimidone Download PDF

Info

Publication number
PL124212B1
PL124212B1 PL21479179A PL21479179A PL124212B1 PL 124212 B1 PL124212 B1 PL 124212B1 PL 21479179 A PL21479179 A PL 21479179A PL 21479179 A PL21479179 A PL 21479179A PL 124212 B1 PL124212 B1 PL 124212B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
pyridyl
formula
het
pyrimidone
Prior art date
Application number
PL21479179A
Other languages
English (en)
Other versions
PL214791A1 (pl
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Priority to PL21479179A priority Critical patent/PL124212B1/pl
Publication of PL214791A1 publication Critical patent/PL214791A1/xx
Publication of PL124212B1 publication Critical patent/PL124212B1/pl

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych farmakologicznie aktywnych pochod¬ nych pirymidonu o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza grupe 2- lub 4-imidazolilowa ewentu¬ alnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, korzyst¬ nie metylowa, atomem chlorowca, korzystnie chlo¬ ru lub bromu, grupa trójfluorometylowa lub hy- droksymietylowa, grupe 2-pirydylowa ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma, takimi samymi lub róznymi grupami jak nizsza grupa alkilowa, korzystnie metylowa, nizsza grupa alkoksylowa, korzystnie metoksylowa, atom chlorowca, korzyst¬ nie chloru lub bromu, grupa aminowa lub hydro¬ ksylowa, grupe 2-tiazolilowa, grupe 3-izotiazolilowa ewentualnie podstawiona atomem chloru lub bro¬ mu, grupe 3-/l,2,5/-tiadiazolilowa ewentualnie pod¬ stawiona atomem chloru lub bromu lub grupe 2- -/5-amino/-l,3,4-tiadiazolilowa, Y oznacza atom siar¬ ki lub grupe metylenowa, Z oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie metylowa, A oznacza grupe alkilenowa o 1—5 atomach wegla zas Het1 oznacza grupe pirydylowa podstawiona grupa hydroksy lub N-keto i ewentualnie podsta¬ wiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa al¬ koksylowa.W calym niniejszym opisie przez okreslenie niz¬ sza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa nalezy rozumiec grupy alkilowe lub alkoksylowe o 1—4 atomach wegla o lancuchach prostych lub rozgalezionych. W szczególnosci nizsze grupy alki- 10 U 20 lowe oznaczaja grupe metylowa, etylowa, 1-pro- pylowa i 2-propylowa. Nizszymi grupami alkoksy- lowymi sa w szczególnosci grupy metoksylowa, e- toksylowa, 1-propoksylowa i 2-propoksylowa.Het korzystnie oznacza grupe 5-metylo-4-imida- zolilowa, 5-bromo-4-imidazolilowa, 2-pirydylowa, 3- -metylo-2-pirydylowa, 3-metoksy-2-pirydylowa, 3- -etoksy-2-pirydylowa, 3,4-dwumetoksy-2-pirydylo- wa, 3-fluoro-2-pirydylowa, 3-chloro-2-pirydylowa, 3-bromo-2-pirydylowa, 3-jodo-2-pirydylowa, 3-bro- mo-4-metylo-2-pirydylowa lub 2-tiazolilowa.Z korzystnie oznacza, atom wodoru.A korzystnie oznacza prostolancuchowa grupe a,co-alkilenowa, zwlaszcza metylenowa.Het1 w szczególnosci oznacza grupe 4-hydroksy-2- -pirydylowa, 6-hydroksy-3-pirydylowa, 2-hydroksy- -4-pirydylowa, 4-hydroksy-5-metylo-2-pirydylowa, 6-hydroksy-5-metylo-3-pirydylowa, 2-hydroksy-6- -metylo-4-pirydylowa, 6-hydroksy-5-metoksy-3-pi- rydylowa, N-keto-3^pirydylowa, N-keto-6-metylo- -3-pirydylowa i N-keto-4-pirydylowa.Korzystnie Het1 oznacza grupe pirydylowa pod¬ stawiona grupa hydroksylowa i ewentualnie pod¬ stawiona nizsza grupa alkilowa a zwlaszcza 4-hy- droksy-2-pirydylowa, 6-hydroksy-3-pirydylowa lub 2-hydroksy-4-pirydylowa.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa przedstawione i opisane jako 4-pirymi- dony. Istnieja one w równowadze z odpowiadaja¬ cymi im 6-pirymidonami i w mniejszym zakresie 124 2123 124 212 4 w postaciach tautomerycznych przedstawionych schematem 1.Grupy 2-, 4- i 6-hydroksypirydylowe moga ist¬ niec jako tautomery lH-pirydonu i niektóre z grup Het moga istniec w kilku postaciach tautomerycz¬ nych. Wszystkie postacie tautomeryczne zwiazków o wzorze ogólnym 1 wchodza w zakres wynalaz¬ ku.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Het, Y, Z, A i Het1 maja wyzej po¬ dane znaczenie wytwarza sie przez poddanie reak¬ cji aminy o wzorze Het-CH2-Y-(/CH2/2 NH2, w którym Het i Y maja powyzsze znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w którym Q ozna¬ cza grupe nitroaciinowa /NO2NH/, nizsza alkilotio, benzylotio, atom chloru: lub bromu lub inna grupe wypierana przez amine pierwszorzedowa, Z i A maja powyzsze znaczenie, a Het2 oznacza grupe pi- rydylowa podstawiona grupa hydroksylowa, ochro¬ niona grupa hydroksylowa lub grupa N-keto i e- wentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa a nastepnie usuniecie grup ochronnych.Reakcje te prowadzi sie w temperaturze pod¬ wyzszonej pod nieobecnosc rozpuszczalnika, na przyklad w temperaturze 80—170°C, korzystnie 120—140°C lub w temperaturze podwyzszonej w rozpuszczalniku, na przyklad w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej. Dobór rozpuszczalnika zalezy od charakterystyki rozpuszczalnosci reagen¬ tów i szczególnego znaczenia Q.Korzystnym rozpuszczalnikiem jest pirydyna, pi- kolina lub mieszanina pikolin, nizszy alkanol, ko¬ rzystnie etanol lub 1-propanol, mieszanina z woda nizszego alkanolu, 1,2-etanodiol, keton, na przyklad aceton, 2-butanon, polarny rozpuszczalnik apro- tyczny na przyklad dwumetyloformamid, dwume- tyloacetamid, dwumetylosulfoilenek, heksametylo- fosforoamid, sulfolan, acetonitryl lub nitrometan.Szczególnie korzystnie Q oznacza grupe nitroami- nowa a reakcje prowadzi sie we wrzacym etano¬ lu, wrzacym 1-propanolu lub wrzacej pirydynie, badz Q oznacza grupe metylotio a reakcje pro¬ wadzi sie we wrzacej pirydynie.Korzystnie, reagenty stosuje sie w ilosciach w przyblizeniu równomolowych, chociaz mozna stoso¬ wac nadmiar, na przyklad niewielki nadmiar jed¬ nego z reagentów np. 1,1—1,5 równowazników mo¬ lowych badz wiekszy nadmiar 1,5—4 równowazni¬ ków molowych. Jesli stosuje sie nadmiar reagenta, wówczas korzystnie stosuje sie nadmiar reagenta amoniowego. Nadmiar któregos z reagentów moze wystepowac badz na poczatku reakcji badz tez re¬ agent moze byc dodany w trakcie reakcji.Przykladami grup ochronnych grupy hydroksy¬ lowej sa grupy metoksymetylowa, metylotiometylo- wa, tetrahydropiranylowa, arylometylowa, na przy¬ klad benzylowa, nizsza grupa alkilowa, na przyklad metylowa i acylowa na przyklad formylowa lub acetylowa. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rych Het1 oznacza grupe 2-, 4- lub 6-hydroksypiry- dylowa dogodnie sporzadza Sie ze zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym He-1? oznacza grupe pi¬ rydylowa 2-, 4- lub 6-alkoksypodstawiona przez kwasna hydrolize produktu reakcji z amina o wzo- • rze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Q oznacza grupe nitroaminowa mozna sporzadzic 5 przez reakcje /7-ketoestru o wzorze 3," w którym Z oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilo¬ wa, R oznacza nizsza grupe alkilowa a A ma zna¬ czenie podane powyzej przy wzorze 1, zas Het3 oznacza grupe pirydylowa ewentualnie podstawio¬ na nizsza grupa alkilowa lub grupe pirydylowa podstawiona grupa hydroksy, ochronna hydroksy lub N-keto i ewentualnie podstawiona nizsza gru¬ pa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa, z ni- troguanidyna i gdy Het3 oznacza grupe pirydylowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa przez reakcje otrzy¬ manego produktu z czynnikiem utleniajacym uzy¬ skuje N-keto pirydylo pochodna i ewentualnie u- suniecie grup ochronnych grupy hydroksylowej jesli byly obecne.Zwiazki o wzorze 2, w których Q oznacza niz¬ sza grupe alkilotio lub benzylotio mozna sporzadzic przez reakcje y?-ketoestru o wzorze 3, w którym Het3 oznacza grupe pirydylowa podstawiona grupa hydroksylowa lub ochroniona grupe hydroksy lub N-keto i ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa, z tiomocznikiem i alki¬ lowanie lub benzylowanie utworzonego 2-tiourace- lu a nastepnie usuniecie ewentualnie obecnej gru¬ py ochronnej grupy hydroksylowej.Zwiazki o wzorze 2, w których Q oznacza atom chloru lub bromu mozna sporzadzic przez reakcje ^-ketoestru o wzorze 3 z guanidyna, dwuazowanie produktu w kwasie chlorowodorowym w obecnosci chlorku miedziawego lub w kwasie bromowodoro- wym w obecnosci bromku miedziawego i gdy Het3 oznacza grupe pirydylowa ewentualnie podstawio¬ na nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alko¬ ksylowa poddanie produktu reakcji z czynnikiem utleniajacym uzyskujac N-ketopirydylo pochodna- i nastepnie usuniecie ewentualnie obecnych grup hydroksylowych.Korzystnie reakcje /?-ketoestru o wzorze 3 z ni- troguanidyna, tiomocznikiem i guanidyna prowadzi sie w obecnosci zasady, na przyklad nizszego al- koksylanu metalu alkalicznego, korzystnie meto- ksylanu sodu lub etoksylanu sodu, weglanu me¬ talu alkalicznego lub wodorotlenku metalu alka¬ licznego, korzystnie weglanu potasu lub wodoro¬ tlenku sodu, wodorku sodu lub czwartorzedowego wodorotlenku amoniowego, na przyklad wodoro¬ tlenku benzylotrójmetyloamoniowego. Reakcje te korzystnie prowadzi sie w podwyzszonej tempera¬ turze, na przyklad w temperaturze wrzenia mie¬ szaniny rozpuszczalnikowej.Korzystnym rozpuszczalnikiem jest nizszy alka¬ nol, na przyklad etanol, uwodniona mieszanina nizszego alkanolu, keton, na przyklad 2-butanon lub polarny rozpuszczalnik aprotyczny na przy¬ klad dwumetyloformamid. Gdy Z oznacza atom wo¬ doru ^-ketoester o wzorze 3 moze byc stosowany w postaci hemiacetalu nizszego alkanolu.Jako czynnik utleniajacy do przeksztalcenia gru¬ py pirydylowej w grupe N-ketopirydylowa korzyst- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 124 212 6 nie stosuje sie nadkwas karboksylowy, na przy¬ klad kwas 3-chloronadbenzoesowy, kwas nadben- zoesowy lub nadoctowy. Korzystnie utlenianie to prowadzi sie w kwasie octowym.Aminy o wzorze Het-CH2-YVCH2/2NH2, w któ¬ rym Y oznacza atom siarki, mozna sporzadzic pod¬ dajac reakcji cystamine ze zwiazkiem o wzorze Het-CH2L, w którym L oznacza grupe zastepowa¬ na tiolem, na przyklad hydroksylowa, acyloksylo- wa, na przyklad acetoksylowa, metanosulfonylo- ksylowa, lub p-toluenosulfonyloksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, na przyklad metoksylowa, atom chloru, bromu lub grupe trójarylofosfoniowa na przyklad trójfenylofosfoniowa. Korzystnie L ozna¬ cza grupe hydroksylowa lub metoksylowa a reak¬ cje prowadzi sie w warunkach kwasnych na przy¬ klad w kwasie chlorowodorowym lub bromowodo- rowym.Aminy o wzorze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2 w któ¬ rym Y oznacza grupe metylenowa a Het oznacza grupe 2-pirydylowa z nizsza grupa alkoksylowa lub atomem chlorowca w pozycji 3 mozna sporzadzic przez poddanie reakcji 2-chlorowco-3-nitropirydyny z 2-/2-cyjanoetylo/malonianem dwuetylu. Po hy¬ drolizie i dekarboksylacji produktu prowadzi sie redukcje za pomoca palladu na weglu drzewnym uzyskujac 3-amino-3-/3-cyjanopropylo/pirydyne, która mozna dwuazowac w 2 m kwasie siarko¬ wym i dwualkilowac w dwumetylosulfotlenku o- trzymujac 3-alkoksy-2n/3-cyjanopropylo/pirydyne. 3-amino-2-/3-cyjanopropylo/pirydyny mozna redu¬ kowac za pomoca wodorku litówoglinowego do u- zyskania 4-/3-amino-2-pirydylo/butyloaminy, która mozna dwuazowac w * stezonym kwasie solnym w obecnosci chlorku miedziawego uzyskujac 3-chlo- roamine, lub dwuazowac w stezonym kwasie bro- mowodorowym w obecnosci bromku miedziawego uzyskujac 3-bromoamine, lub dwuazowac w roz¬ cienczonym kwasie siarkowym zawierajacym jodek sodu uzyskujac 3-jodoamine. 3-amino-2-/3-cyjano- propylo/pirydyny mozna dwuazowac w kwasie flu¬ orowodorowym i redukowac za pomoca wodorku litowó-glinowego uzyskujac 4-/3-fluoro-2-pirydylo/ /butyloamine.Aminy o wzorze Het-CH2Y-/CHL/2NH2, w któ¬ rym Y oznacza grupe metylenowa a Het oznacza grupe 2-tiazolilowa mozna sporzadzic przez reakcje tioamidu o wzorze NH2CS/CH2/4Q, w którym Q oznacza grupe aminowa ochroniona za pomoca dwualkilo acetalu bromoacetaldehydu i usuniecie grupy ochronnej grupy aminowej.Estry o wzorze 3 mozna sporzadzic przez alki¬ lowanie malónianu dwualkilu i nastepna hydro¬ lize i dekarboksylacje lub przez kondensacje alde¬ hydu z kwasem malonowym i dekarboksylacje, estryfikacje i redukcje produktu.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie jako zwiazki antagonistyczne H2 histaminy, a takze ma¬ ja dzialanie jako zwiazki antagonistyczne Hi hi¬ staminy i sa szczególnie aktywne jako zwiazki an- tagonistyczne H2 histaminy w porównaniu z ana¬ logicznymi zwiazkami w których Het1 nie oznacza pierscienia pirydylówego podstawionego grupa hy- droksy lub N-keto, Zwiazki o wzorze l wykazu¬ ja równiez niska lipofilowosc przy oczyszczaniu rozdzialu woda-oktanol.W niniejszym opisie przez receptory H2 histami¬ ny nalezy rozumiec receptory zdefiniowane przez 5 Blacka i in. w Nature, 236, 385 (1972) jako te re¬ ceptory histaminy, które nie sa blokowane przez mepyramine a sa blokowane przez burinamid, zas przez receptory Hi histaminy nalezy rozumiec re¬ ceptory zwiazane z reakcjami czulosci histaminy na 10 mepyramine. Zwiazki, które blokuja receptory hi¬ staminy H2 nazywane sa antagonistami H2 hista¬ miny zas zwiazki, które blokuja receptory Hj hi¬ staminy nazywane sa antagonistami Hi histami¬ ny. w Blokowanie receptorów H2 histaminy jest cenne przy hamowaniu biologicznych dzialan nie hamo¬ wanych przez zwiazki antagonistyczne Hi histami¬ ny. Zwiazki antagonistyczne H2 histaminy sa ak¬ tywne na przyklad jako srodki wstrzymujace wy- 20 dzielanie kwasów zoladkowych, jako srodki prze¬ ciwzapalne i jako srodki dzialajace na system ser¬ cowo-naczyniowy, na przyklad jako inaibitory wplywu histaminy na cisnienie krwi.W pewnych warunkach fizjologicznych biolo¬ giczne dzialanie histaminy wywolywane jest jed¬ noczesnie przez receptory Hi i H2 histaminy i za¬ chodzi potrzeba blokowania obu typów receptorów.Do warunków takich naleza zapalenia wywoly¬ wane przez histamine, na przyklad zapalenie skó¬ ry i nadczule reakcje na dzialanie receptorów Hi i H2 histaminy, na przyklad alergie.Dzialanie zwiazków o wzorze 1 jako zwiazków antagonistycznych H2 histaminy moze byc wyka¬ zane przez hamowanie stymulowanego przez hista¬ mine wydzielania kwasów zoladkowych z sondo¬ wanych zoladków szczurów uspionych uretanem, w dawkach mniejszych od 16 mikromoli na ki¬ logram, podawanych dozylnie. Postepowanie takie opisane jest przez Ash'a i Schild'a w Brit. J. Phar- mac. Chemother. 27, 427 (1966). Ich dzialanie jako antagonistów H2 histaminy moze byc równiez wy¬ kazane przez ich zdolnosc hamowania innych dzia¬ lan histaminy, które zgodnie z wyzej wymieniona publikacja Ash'a i Schild'a nie sa wywolywane przez receptory Hi histaminy. Hamuja one dziala¬ nie histaminy na wyizolowany przedsionek serca swinki morskiej lub wyizolowana macice szczu¬ ra. 50 Hamuja podstawowe wydzielanie kwasu zolad¬ kowego a takze stymulowane przez pentagastrin i przez pozywienie. W tescie tradycyjnym takim jak pomiar cisnienia krwi na uspionym kocie przy dawkach 0,5—256 mikromoli na kg dozylnie hamu- 55 ja one dzialanie histaminy rozszerzajace naczynia krwionosne. Moc tych zwiazków wykazana jest dawkami skutecznymi dla 50Vo hamowania wydzie¬ lania soków zoladkowych w uspionych szczurach i dawka dla 50Vo hamowania wywolanego hista- 60 mina czestoskurczu serca w wyizolowanym ze swinki morskiej przedsionku' serca (mniej niz 10-4 mola).Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 jako antago¬ nistów Hi histaminy moze bvc wykazana przez ha- rW mowanie stymulowanych histamina skurczów jeli-7 124 212 8 ta cienkiego wyizolowanego ze swinki morskiej.Korzystne jest podawanie pojedynczego zwiazku wykazujacego dzialanie antagonistyczne wzgledem Hi i H2 histaminy niz podawanie poszczególnych zwiazków o dzialaniu antagonistycznym wzgledem histaminy Hi i o dzialaniu antagonistycznym wzgledem H2 histaminy, z uwagi na zwiazane z tym trudnosci w zróznicowaniu dawek ze wzgle¬ du na rózne szybkosci absorpcji i rózna charak¬ terystyke farmakokinetyczna.Preparaty farmaceutyczne majace zastosowanie jako srodki antagonistyczne H2 histaminy mozna sporzadzac przez mieszanie zwiazku o wzorze 1 w postaci zasady lub w postaci soli addycyjnej z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem, z farma¬ ceutycznie dopuszczalnym rozcienczalnikiem lub nosnikiem. Takie sole farmaceutyczne obejmuja sole kwasów takich jak kwas solny, bromowodór, jodowodór, siarkowy i maleinowy i dogodnie moga byc utworzone z odpowiednich zwiazków o wzorze 1 znanymi sposobami, na przyklad przez zadanie ich kwasem w nizszym alkanolu lub przez uzycie zywic jonowymiennych do utworzenia pozadanej soli zarówno bezposrednio ze zwiazku w postaci zasady utworzonej z róznych soli addycyjnych.Stosowane nosniki farmaceutyczne moga byc za¬ równo w postaci stalej jak i cieklej.Przykladowymi nosnikami stalymi sa laktoza, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, lub skrobie modyfikowane, fosforan dwuwapniowy, siarczan wapniowy, sacharoza, celuloza, talk, zela¬ tyna, agar, pektyna, kora akacji, stearynian ma¬ gnezu i kwas stearynowy. Przykladowymi ciekly¬ mi nosnikami sa syrop, olej arachidowy, olej oliw¬ kowy, alkohol, glikol propylenowy, glikole poliety¬ lenowe i woda.W przypadku stosowania stalego nosnika prepa¬ rat mozna sporzadzic w postaci tabletek, kapsulek zawierajacych proszek lub granulki, pastylek lub tabletek do ssania. Ilosc nosnika stalego na daw¬ ke jednostkowa wynosi na ogól od okolo 25 do okolo 300 mg. Jesli stosuje sie nosnik ciekly pre¬ parat moze byc w postaci syropu, emulsji, emulsji wielokrotnej, sterylnej cieczy do wstrzykiwan lub roztworów wodnych i niewodnych badz cieklych zawiesin. Mozna równiez dodac inne dodatki takie jak srodki konserwujace, na przyklad przeciw- utleniacze lub srodki antybakteryjne i/lub aromaty lub barwniki. Ciecze sterylne mozna sporzadzac w ampulkach, fiolkach wielodawkowych lub w ze¬ stawach zawierajacych pojedyncte dawki. Prepa¬ raty moga byc równiez w postaci pól-stalej, na przyklad kremu, pasty, masci lub zelu badz w po¬ staci cieczy lub aerozolu do stosowania zewnetrz¬ nego.Preparaty farmaceutyczne sporzadza sie techni¬ kami tradycyjnymi takimi jak mielenie, mieszanie, granulowanie lub prasowanie, suszenie rozpylowe, liofilizowanie lub rozpuszczanie wzglednie dysper¬ gowanie skladników zaleznie od tego jaka postac pragnie sie nadac preparatowi. Skladnik aktywny wprowadza sie do kompozycji w ilosci skutecznej do blokowania receptorów H2 histaminy. Korzyst¬ nie kazda dawka jednostkowa zawiera skladnik aktywny w ilosci od okolo 50 mg do okolo 250 mg.Skladnik aktywny podaje sie korzystnie 1—6 ra¬ zy dziennie. Dawka dzienna wynosi korzystnie od • okolo 150 mg do okolo 1500 mg. Lek mozna po¬ dawac doustnie lub droga pozajelitowa.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. (a) Mieszanine 61,26 g 2-metoksy- -5-cyjanopirydyny, 76,4 g chlorowodorku semikar- bazydu, 74,92 g octanu sodu, 1300 ml etanolu i 400 ml wody uwodorniano pod cisnieniem 344 kPa z zastosowaniem 1,0 g niklu Raney'a jako katali¬ zatora. Mieszanine odpairowano do objetosci 500 ml, dodano 1000 ml wody i pozostawiono na noc w temperaturze 0°C. Mieszanine odfiltrowano, sta¬ la pozostalosc przemyto woda i rozpuszczono w 1000 ml 10% kwasu solnego. Dodano 450 ml roz¬ tworu 361% (wag/obj) formaldehydu i ogrzewano mieszanine przez 15 minut, pozostawiono do ochlo¬ dzenia i do roztworu dodano roztwór 298,5 g octa¬ nu sodu w 900 ml wody. Mieszanine te ekstraho¬ wano eterem i polaczone ekstrakty przemyto ko¬ lejno wodnym roztworem weglanu potasu i wody, osuszono i odparowano. Otrzymano 31,5 g 6-meto- ksypirydyno-3-karbonaldehydu o temperaturze to¬ pnienia 48—49°C (Wydajnosc 50%). (b) Mieszanine 2,34 g 6-metoksypirydyno-3-kar- bonaldehydu, 4,51 g malonianu etylu, 12 ml piry¬ dyny i 6 kropli piperydyny ogrzewano w tempe¬ raturze wrzenia przez 5 godzin i odparowano do oleju. Olej ten rozdzielono pomiedzy eter i roz¬ cienczony wodny roztwór amoniaku. Warstwe ete¬ rowa przemyto woda i odparowano do oleju, któ¬ ry pozostawiono do wykrystalizowania uzyskujac 3-,/6-metoksy-3-pirydylo/akrylan etylu w ilosci 2,8 g, z wydajnoscia 79%, o temperaturze topnienia 49—52°C. (c) 32,33 g 3-/6-metoksy-3-pirydylo/akrylanu ety¬ lu w 160 ml etanolu uwodorniano pod cisnieniem 344 kPa, w temperaturze 40°C z zastosowaniem 0,2 g 5% palladu na weglu jako katalizatora. Mie¬ szanine odsaczono i przesacz odparowano uzysku¬ jac 32,7 g 3-/6-metoksy-3-pirydylo/propionianu e- tylu w postaci oleju. (d) Mieszanine 32,74 g 3V6-metoksy-3-pirydylo/ /propionianu etylu i 17,22 g mrówczanu etylu wkraplano przez ponad 1,5 godziny do mieszanej zawiesiny 9,38 g 50% wodorku sodu w oleju w 50 ml 1,2-dwumetoksyetanu, ochlodzono do tempe¬ ratury —2°C i pozostawiono na noc w temperatu¬ rze pokojowej. Mieszanine przelano na lód i eks¬ trahowano eterem (odrzucanym), faze wodna do¬ prowadzono do pH 5 za pomoca 2n kwasu siar¬ kowego. Olej wytracono i pozostawiono do wykry¬ stalizowania uzyskujac 25,9 g 2-formylo-3-/6-me- toksy-3-pirydylo/propionianu etylu, z wydajnoscia 70%, o temperaturze topnienia 91,5—94°C. Próbka rekrystalizowana z wodnego etanolu miala tempe¬ rature topnienia 93—94°C. (e) Do roztworu metanolawu sodu sporzadzonego z 1,15 g sodu w 50 ml metanolu dodano 4,7 g ni- troguanidyny i utrzymywano mieszanine w stanie wrzenia przez 45 minut. Dodano 10,7 g 2-formylo- -3V6-metoksy-3-pirydylo/propionianu etylu i mie- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 124 212 10 szanine utrzymywano w stanie wrzenia przez 34 godziny, po czyim odparowano. Pozostalosc rozpusz¬ czono w wodzie, a roztwór wyekstrahowano chlo¬ roformem (odrzuconym). Wodny roztwór dopro¬ wadzono nastepnie do pH 5 za pomoca kwasu octowego i cialo stale, które sie wytracilo odsa¬ czono uzyskujac 2-nitroamino-5-/6-metoksy-3-pi- rydylometylo/-4-pirymidon o temperaturze topnie¬ nia 185,5—186°C. (f) Równomolowa mieszanine 2-nitroamino-5-/6- -metoksy-3-pirydylometylo/-4-pirymidonu i 2-/5- -metylo-4-imidazolilometylotio/-etyloaminy ogrze¬ wano w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez 18 godzin. Cialo stale, które wykrysta¬ lizowalo w trakcie chlodzenia rekrystalizowano z etanolu uzyskujac 2-[2-/5-metylo-4-imidazolilome- tylotio/etyloamino]-5^/6-metoksy-3-pirydylometylo/- -4-pirymidon o temperaturze topnienia 197— 198,5°C, z wydajnoscia 63%. (g) 0,55 g 2-[2-/5-metylo-4-imidazolilometylotio/ /etyloamino]-5V6-metoksy-3-pirydylometylo/-4-piry- midonu w 2n roztworze chlorowodoru w etanolu utrzymywano w stanie wrzenia przez 24 godziny.Mieszanine odparowano do sucha a pozostalosc re¬ krystalizowano z mieszanki 2-propanol/etanol za¬ wierajacej chlorowodór uzyskujac z wydajnoscia 71% trójchlorowodorek 2-[2-/5-metylo-4-imidazoli- lometylotio/etyloamino]-5-/6-hydroksy-3-pirydylo- metylo/-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 205—209°C.Przyklad II. (a) Równomolowa mieszanine 2-nitroamino-5-/6-metoksy-3-pirydylometylo/-4-pi- rymidonu i 2-/2-tiazolilometylotio/etyloaminy utrzy¬ mywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w etanolu przez 18 godzin. Cialo stale, które wy¬ krystalizowalo w trakcie chlodzenia rekrystalizowa¬ no z metanolu uzyskujac z 60% wydajnoscia 2-[2- -/2-tiazolilometylotio/etyloamino]-5-/6-metoksy-3- -pirydylometylo/-4-pirymidon, o temperaturze top¬ nienia 95—97°C. (b) 2-[2-/2-tiazolilometylotio/etyloamino]-5V6-me- toksy-3-pirydylometylo/-4-pirymidon w 2n roztwo¬ rze chlorowodoru w etanolu utrzymywano w sta¬ nie wrzenia przez 24 godziny. Mieszanine odparo¬ wano do sucha, a pozostalosc rekrystalizowano z roztworu 2-propanol/etanol zawierajacego chloro¬ wodór uzyskujac trójchlorowodorek 2-[2-/2-tiazo- lilometylotio/etyloamino]-5-/6-hydroksy-3-pirydylo- metylo/-4-pirymidonu o * temperaturze topnienia 200—204°C.Przyklad III. (a) Do 20,8 g sodu rozpuszczo¬ nego 285 ml metanolu dodano roztwór 115,53 g 2- -chloro-4-cyjanopirydyny w 850 ml mieszaniny 1 :1 metanolu i dioksanu i calosc utrzymywano w sta¬ nie wrzenia przez 2,5 godziny, po czym pozosta¬ wiono do ochlodzenia. Mieszanine odsaczono i ob¬ jetosc przesaczu zredukowano do 200 ml przez odparowanie, po czym dodano 400 ml wody. Cialo stale, które wytracono odsaczono uzyskujac 57,2 g 2-metoksy-4-cyjanopirydyny o temperaturze wrze¬ nia 93—95,5°C. Wydajnosc 51%. (b) Mieszanine 57,2 g 2-metoksy-4-cyjanopirydy- ny, 71,24 g chlorowodorku semikarbazydu, 69,86 g octanu sodu, 1200 ml etanolu i 370 ml wody uwo¬ dorniano pod cisnieniem 344 kPa z zastosowaniem 1,0 g niklu Raneya jako katalizatora. Mieszanine odparowano do objetosci 450 ml dodano 900 ml wody i pozostawiono na noc w temperaturze 0°C. 5 Mieszanine odsaczono, cialo stale przemyto woda i rozpuszczono w 950 ml 10% kwasu solnego. Do¬ dano 420 ml (36% wag/obj) roztworu formaldehy¬ du i mieszanine ogrzewano przez 30 minut, pozo¬ stawiono do ochlodzenia i dodano do roztworu 280 10 g octanu sodu w 840 ml wody. Mieszanine ekstra¬ howano eterem 3-krotnie porcjami po 500 ml i polaczone ekstrakty kolejno przemyto wodnym roztworem weglanu potasu i woda, osuszono i od¬ parowano uzyskujac 20,53 g 2-metoksypirydynoC4- 15 -karbonaldehydu o temperaturze topnienia 33— 5°C, z wydajnoscia 35%. Próbka rekrystalizowana z eteru naftowego miala temperature topnienia 33—36°C. (c) Zastapienie 6-metoksypirydyno-3-carbonalde- 20 hydu 2-metoksypirydyno-4-karbonaldehydem w o- gólnym postepowaniu wedlug przykladu I (b, c, d) dalo 2-formylo-3-/2-metoksy-4-pirydylo/propio- nian etylu w postaci oleju a po zadaniu nitrogua- nidyna i metanolanem sodu zgodnie ze sposobem podanym w przykladzie I (e) uzyskano 2-nitroami- no-5-/2-metoksy-4-pirydylometylo/-4-pirymidon z wydajnoscia 59%, o temperaturze topnienia 194— 195,5°C z wodnego roztworu kwasu octowego. (d) Równomolowa mieszanine 2-nitroamino-5-/2^ -metoksy-4-pirydylometylo/-4-pirymidonu i 2-/5- -metylo-4-imidazolilometylotio/etyloaminy ogrzewa¬ no w etanolu w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Cialo stale, które wykrystalizowalo w trak¬ cie chlodzenia rekrystalizowano z metanolu uzy¬ skujac z 51% wydajnoscia 2-[2-/5-metylo-4-imida- zolilometylotio/etyloamino]-5-/2-metoksy-4-pirydy- lometylo/-4-pirymidon o temperaturze topnienia 177—178°C. 40 Ostatnio wymieniony zwiazek ogrzewano pod chlodnica zwrotna w 2n roztworze chlorowodoru w metanolu przez 24 godziny po czym mieszanine od¬ parowano do sucha. Pozostalosc rekrystalizowano z mieszanki 2-propanol/etanol zawierajacej chloro- 45 wodór uzyskujac trójchlorowodorek 2-[2-/5-mety- lo-4-imidazolilometylotio/etyloamino]-5-/2-hydro- ksy-4-pirydylometylo/-4-pirymidonu o temperatu¬ rze topnienia 172—176°C.Przyklad IV. Równomolowa mieszanine 2-ni- 50 troamino-5-i/2-metoksy-4-pirydylometylo/-4-pirymi- donu i 2-/2-tiazolilometylotio/etyj Darniny ogrzewa¬ no w warunkach wrzenia w etanolu przez 18 go¬ dzin. Cialo stale wykrystalizowane w trakcie chlo¬ dzenia oczyszczono na kolumnie chromatograficz- 55 nej na silikazelu i rekrystalizowano z 2-propano- lu-etanolu uzyskujac z wydajnoscia 41% 2-[2-/2- -tiazolilometylotio/etyloamino]-5-/2-metoksy-4-piry- dylometylo/-4-pirymidon o temperaturze topnienia 105,5—106,5°C. Zwiazek ten ogrzewano pod chlod- 60 nica zwrotna przez 24 godziny w 2n chlorowodo¬ rze w etanolu uzyskujac chlorowodorek 2-[2-/2- -tiazolilometylotio/etyloamino]-5n/2-hydroksy-4-pi- rydylometylo/-4-pirymidonu O temperaturze topnie¬ nia 169—173°C. 65 Przyklad V. Prowadzono reakcje 2-/3-bromo-11 124 212 12 -2-pirydylometylotio/etyloaminy z 1,15 molowymi równowaznikami 2-nitroamino-5-/2-metoksy-4-piry- dylometylo/-4-pirymidonu we wrzacym etanolu przez 18 godzin uzyskujac 2-[2-/3-bromo-2-pirydy- lometylotio/etyloamino]-5-/2-metoksy-4-pirydylome- tylo/-4-pirymidon o temperaturze topnienia 70— 72°C, który utrzymywano we wrzeniu w etanolu zawierajacym chlorowodór uzyskujac trójchlorowo- dorek 2-[2-/3-bromo-2-pirydylometylotio/etyloami- no]-5-/2-hydroksy-4-pirydylometylo/-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 195—198,5°C.Przyklad VI. Postepujac sposobem opisanym w przykladzie I (b, c) i zastepujac 6-metoksypiry- dyno-3-karbonaldehyd 4-metoksypirydyno-2-karbo- naldehydem uzyskano 3-/4-metoksy-2-pirydylo/pro- pionian etylu w postaci oleju, który formylowano mrówczanem etylu i wodorkiem sodu w 1,2-dwu- metoksyetanie i poddano reakcji z nitroguanidyna i etanolanem sodu uzyskujac 2-nitroamino-5-/4- -metoksy-2-pirydylometylo/-4-pirymidon o tempe¬ raturze topnienia 196—198°C (z rozkladem) z mie¬ szaniny etanolu i kwasu octowego. (b) Przez poddanie reakcji 2-nitroamino-5-/4-me- toksy-2-pirydylometylo/4-pirymidonu z 1,06 równo¬ waznika molowego 2n/5-metylo-4-imidazolilomety- lotio/etyloaminy we wrzacym etanolu przez 24 go¬ dziny otrzymano 2-[2-/5-metylo-4-imidazolilomety- lotio/etyloamino]-5-/4-metoksy-2-pirydylometylo/-4- -pirymidon o temperaturze topnienia 128—130°C z 2-propanolu. lometylotio/etyloamino]-5-/4-metoksy-2-pirydylome- tylo/-4-pirymidonu i 20 ml wodnego roztworu bro- mowodoru o stezeniu 48*/o utrzymywano w stanie wrzenia przez 20 godzin i# odparowano do sucha.Pozostalosc rekrystalizowano z mieszaniny etanolu i 2-propanolu uzyskujac trójbromowodorek 2-[2-/5- -metylo-4-imidazolilometylotio/etyloamino]-5-/4-hy- droksy-2-pirydylometylo-4-pirymidonu o tempera¬ turze topnienia 167—169°C. Po rekrystalizacji z mieszaniny etanolu i 2-propanolu temperatura top¬ nienia próbki obnizyla sie ze wzgledu na utrate bromowodoru.Przyklady VII i VIII. (a) W 50 ml metano¬ lu rozpuszczono 1,15 g sodu i do ochlodzonego roz¬ tworu dodano 4,7 g nitroguanidyny. Mieszanine ogrzewano w warunkach wrzenia przez 45 minut po czym porcjami dodano 9,3 g 2-formylo-3-/3-pi- rydylo/propionianu etylu. Mieszanine ogrzewano u- trzymujac w stanie wrzenia przez dalsze 45 minut i odparowano do sucha. Do pozostalosci dodano wody i calosc ekstrahowano chloroformem. Pozo¬ stala faze wodna doprowadzono do pH 5 za po¬ moca kwasu octowego i wytracone cialo stale odsaczono, przemyto i osuszono uzyskujac z 38% wydajnoscia 2-nitroamino-5-/3-pirydylometylo/-4-pi- rymidon o temperaturze topnienia 214,5—216°C. (b) Do 12,35 g 2-nitroamino-5-/3-pirydylometylo/- -4-pirymidonu w 300 ml kwasu octowego dodano 10,35 g kwasu 3/chloronadbenzoesowego i miesza¬ no mieszanine w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a nastepnie w temperaturze 60°C przez 5 godzin i pozostawiono do ochlodzenia do tem¬ peratury pokojowej. Cialo stale odsaczono i oczysz¬ czono przez wytracenie z roztworu rozcienczonego wodorkiem sodu przez dodanie kwasu solnego u- zyskujac 2-nitroamino-5-/N-keto-3-pirydylometylo/- -4-pirymidon o temperaturze topnienia 271 °C (z 5 rozkladem). (c) Przez reakcje 2/nitroamino-5-/N-keto-3-piry- dylometylo/-4-pirymidonu z jednym równowazni¬ kiem 2-/5-metylo-4-imidazolilometylotio/etyloaminy badz 4-/3-chloro-2-pirydylo/butyloaminy we wrza- 10 cym etanolu otrzymano odpowiednio 2-[2-/5-mety- lo-4-imidazolilometylotio/etyloamino]-5-/N-keto-3- -pirydylometylo/-4-pirymidon o temperaturze top¬ nienia 95—79°C badz 2-[4-/3-chloro-2-pirydylo/bu- tyloamino]-5-/N-keto-3^pirydylometylo/-4-pirymi- 15 don o temperaturze topnienia 84—86°C.Przyklad IX. Postepowano tak jak w przy¬ kladzie III (d) zastepujac 2-/5-metylo-4-imidazoli- lometylotio/etyloamine 4-/4-metoksy-3^pirydylo/-bu- tyloamine i otrzymano 2-[4-/3-metoksy-2-pirydylo/ /butyloamino]-5-/2-metoksy-4-pirydylometylo/-4-pi- rymidon o temperaturze topnienia 72—74°C z wod¬ nego roztworu 2-propanolu, który ogrzewano w warunkach wrzenia w 2n chlorowodorze w eta¬ nolu uzyskujac trójchlorowodorek 2-[4-/3-metoksy- -2-pirydylo/butyloamino]-5-/2-hydroksy-4-pirydylo- metylo/-4-pirymidon o temperaturze topnienia 168— 171°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rymidonu o wzorze ogólnym 1, w którym Het o- 35 znacza grupe 2- lub 4-imidazolilowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, atomem chlo¬ rowca, grupa trójfluorometylowa lub hydroksyme- tylowa, grupe 2-pirydylowa ewentualnie podsta¬ wiona jedna lub wieksza liczba grup, takich jak 40 nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, atom chlorowca, grupa aminowa lub hydroksylo¬ wa, grupe 2-tiazolilowa, grupe 3-izotiazolilowa e- wentualnie podstawiona atomami chloru lub bro¬ mu, grupe 3n/l,2,5-tiadiazolilowa ewentualnie pod- 45 stawiona atomami chloru lub bromu, lub grupe 2-/5-amino-l,3,4-tiadiazolilowa/, Y oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, Z oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa, A oznacza grupe alkilenowa o 1—5 atomach wegla, Het1 oznacza 50 gruipe pirydylowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksy lub Nnketo i ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylo- wa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Q oznacza grupe nitroaminowa, nizsza gru- 55 pe alkilotio, grupe benzylotio, atom chloru, atom bromu lub inna grupe wypierana przez amine pier- wszorzedowa, Z i A maja znaczenie podane po¬ wyzej dla zwiazku 1 zas Het2 oznacza grupe pi¬ rydylowa podstawiona grupa hydroksy, ochronna 60 grupa hydroksy lub grupe N-keto i ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza gru¬ pa alkoksylowa poddaje sie reakcji z amina o wzo- \ rze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2, w której Het i Y maja wyzej podane znaczenie dla wzoru 1, po czym u- 55 suwa sie ewentualnie grupy ochronne.13 124 212 14 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Z, A i Het2 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe nitroaminowa z amina o wzorze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2, w którym Het i Y maja wyzej podane znaczenie,' w temperaturze ^rzenia pod chlodnica zwrotna. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Z, A, i Het2 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe metylotio z amina o wzorze Het-CH2-Y-d/CH2/2NH2, w którym Het i Y maja wyzej podane znaczenie w srodowisku wrzacej pi¬ rydyny. 4. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, ze w celu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Het1 oznacza grupe 2-, 4- lub 6-hy- drdksypirydylowa, a Het, Y, Z i A maja wyzej podane znaczenia zwiazek o wzorze 2, w którym Het2 oznacza grupe pirydylowa podstawiona nizsza grupa alkoksylowa w pozycji 2, 4 lub 6 zas Q, Z i A maja znaczenia podane w zastrz. 1 poddaje sie reakcji z amina o wzorze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2 w którym Het i Y maja wyzej podane znaczenie, po czym produkt reakcji poddaje sie kwasnej hy¬ drolizie. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie amine o wzorze Het-CH2-Y- -/CH2/2NH2, w którym Het oznacza grupe 5-me- tylo-4-imidazolilowa, 5-bromo-4-imidazolilowa, 3- -metylo-2-pirydylowa, 3-metoksy-2-pirydylowa, 3- -etoksy-2-pirydylowa, 3,4-dwumetoksy-2-pirydylo- wa, 3-fluoro-2-pirydylowa, 3-chloro-2-pirydylowa, 3-bromo-2-pirydylowa, 3-jodo-2-pirydylówa, 3-bro- 5 mo-4-metylo-2-pirydylowa lub 2-tiazolilowa zas Y ma znaczenie podane powyzej. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru, A. oznacza grupe mety- 10 lenowa, z amina o wzorze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2, w którym Het oznacza grupe 5-metylo-4-imidazo- lilowa, 3-metoksy-2-pirydylowa, 3-bromo-2-pirydy- lowa lub 2-tiazolilowa, przy czym wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w którym Het1 oznacza grupe 15 2-hydroksypirydylowa, a Y ma znaczenie podane w zastrz. 1. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym,*ze w celu wytworzenia 2-[2-/5-metylo-4-imidazolilo- metylotio/etyloamino]-5-/2-hydroksy-4-pirydylome- 20 tylo/-4-pirymidonu poddaje sie reakcji 2-nitroami- no-5-/2-metoksy-4-pirydylometylo/-4-pirymidon z 2- -/5-metylo-4-imidazolilometylotio/etyloamina i o- * trzymany produkt poddaje kwasnej hydrolizie. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 w celu wytworzenia 2-[2-/2-tiazolilometylotio/-ety- loamino]-5-/2-hydroksy-4-pirydylometylo/-4-pirymi- donu poddaje sie reakcji 2-nitroamino-5-/2-meto- ksy-4-pirydylometylo/-4-pirymidon z 2-/2-tiazolilo- metylotio/etyloamina i otrzymany produkt poddaje 30 sie kwasnej hydrolizie.124 212 Z HN Het - CH2 -Y - (CH2 )2 NH^N O WZÓR 1 Z 2 A - Het HN' i A-Het1 Q^N^0 WZÓR 2 Z i CH - A - Het3 I C02R WZÓR 3 HN^ __ HN"^ __ N- n H SCHEMAT DN-3, z. 297/84 Cena 100 zl PL PL PL PL PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rymidonu o wzorze ogólnym 1, w którym Het o- 35 znacza grupe 2- lub 4-imidazolilowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, atomem chlo¬ rowca, grupa trójfluorometylowa lub hydroksyme- tylowa, grupe 2-pirydylowa ewentualnie podsta¬ wiona jedna lub wieksza liczba grup, takich jak 40 nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, atom chlorowca, grupa aminowa lub hydroksylo¬ wa, grupe 2-tiazolilowa, grupe 3-izotiazolilowa e- wentualnie podstawiona atomami chloru lub bro¬ mu, grupe 3n/l,2,5-tiadiazolilowa ewentualnie pod- 45 stawiona atomami chloru lub bromu, lub grupe 2-/5-amino-l,3,4-tiadiazolilowa/, Y oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, Z oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa, A oznacza grupe alkilenowa o 1—5 atomach wegla, Het1 oznacza 50 gruipe pirydylowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksy lub Nnketo i ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylo- wa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Q oznacza grupe nitroaminowa, nizsza gru- 55 pe alkilotio, grupe benzylotio, atom chloru, atom bromu lub inna grupe wypierana przez amine pier- wszorzedowa, Z i A maja znaczenie podane po¬ wyzej dla zwiazku 1 zas Het2 oznacza grupe pi¬ rydylowa podstawiona grupa hydroksy, ochronna 60 grupa hydroksy lub grupe N-keto i ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza gru¬ pa alkoksylowa poddaje sie reakcji z amina o wzo- \ rze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2, w której Het i Y maja wyzej podane znaczenie dla wzoru 1, po czym u- 55 suwa sie ewentualnie grupy ochronne.13 124 212 14
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Z, A i Het2 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe nitroaminowa z amina o wzorze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2, w którym Het i Y maja wyzej podane znaczenie,' w temperaturze ^rzenia pod chlodnica zwrotna.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Z, A, i Het2 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe metylotio z amina o wzorze Het-CH2-Y-d/CH2/2NH2, w którym Het i Y maja wyzej podane znaczenie w srodowisku wrzacej pi¬ rydyny.
4. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, ze w celu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Het1 oznacza grupe 2-, 4- lub 6-hy- drdksypirydylowa, a Het, Y, Z i A maja wyzej podane znaczenia zwiazek o wzorze 2, w którym Het2 oznacza grupe pirydylowa podstawiona nizsza grupa alkoksylowa w pozycji 2, 4 lub 6 zas Q, Z i A maja znaczenia podane w zastrz. 1 poddaje sie reakcji z amina o wzorze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2 w którym Het i Y maja wyzej podane znaczenie, po czym produkt reakcji poddaje sie kwasnej hy¬ drolizie.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie amine o wzorze Het-CH2-Y- -/CH2/2NH2, w którym Het oznacza grupe 5-me- tylo-4-imidazolilowa, 5-bromo-4-imidazolilowa, 3- -metylo-2-pirydylowa, 3-metoksy-2-pirydylowa, 3- -etoksy-2-pirydylowa, 3,4-dwumetoksy-2-pirydylo- wa, 3-fluoro-2-pirydylowa, 3-chloro-2-pirydylowa, 3-bromo-2-pirydylowa, 3-jodo-2-pirydylówa, 3-bro- 5 mo-4-metylo-2-pirydylowa lub 2-tiazolilowa zas Y ma znaczenie podane powyzej.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru, A. oznacza grupe mety- 10 lenowa, z amina o wzorze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2, w którym Het oznacza grupe 5-metylo-4-imidazo- lilowa, 3-metoksy-2-pirydylowa, 3-bromo-2-pirydy- lowa lub 2-tiazolilowa, przy czym wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w którym Het1 oznacza grupe 15 2-hydroksypirydylowa, a Y ma znaczenie podane w zastrz. 1.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym,*ze w celu wytworzenia 2-[2-/5-metylo-4-imidazolilo- metylotio/etyloamino]-5-/2-hydroksy-4-pirydylome- 20 tylo/-4-pirymidonu poddaje sie reakcji 2-nitroami- no-5-/2-metoksy-4-pirydylometylo/-4-pirymidon z 2- -/5-metylo-4-imidazolilometylotio/etyloamina i o- * trzymany produkt poddaje kwasnej hydrolizie.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 w celu wytworzenia 2-[2-/2-tiazolilometylotio/-ety- loamino]-5-/2-hydroksy-4-pirydylometylo/-4-pirymi- donu poddaje sie reakcji 2-nitroamino-5-/2-meto- ksy-4-pirydylometylo/-4-pirymidon z 2-/2-tiazolilo- metylotio/etyloamina i otrzymany produkt poddaje 30 sie kwasnej hydrolizie.124 212 Z HN Het - CH2 -Y - (CH2 )2 NH^N O WZÓR 1 Z 2 A - Het HN' i A-Het1 Q^N^0 WZÓR 2 Z i CH - A - Het3 I C02R WZÓR 3 HN^ __ HN"^ __ N- n H SCHEMAT DN-3, z. 297/84 Cena 100 zl PL PL PL PL PL
PL21479179A 1979-04-10 1979-04-10 Process for preparing novel derivatives of pyrimidone PL124212B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL21479179A PL124212B1 (en) 1979-04-10 1979-04-10 Process for preparing novel derivatives of pyrimidone

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL21479179A PL124212B1 (en) 1979-04-10 1979-04-10 Process for preparing novel derivatives of pyrimidone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL214791A1 PL214791A1 (pl) 1980-12-15
PL124212B1 true PL124212B1 (en) 1983-01-31

Family

ID=19995631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL21479179A PL124212B1 (en) 1979-04-10 1979-04-10 Process for preparing novel derivatives of pyrimidone

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL124212B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL214791A1 (pl) 1980-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4154834A (en) Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity
EP0003677B1 (en) Pyrimidones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4255428A (en) 5-(Hydroxypyridylalkyl)-4-pyrimidones
PL93115B1 (pl)
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
CH631981A5 (en) Process for preparing novel derivatives of pyrimid-4-one and pyrimid-4-thione, and their salts with acids
US4523015A (en) Process and nitroaminopyrimidone intermediates for histamine H2 -antagonists
PL126169B1 (en) Process for preparing novel derivatives of pyrimid-4-one
CA1218368A (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and anti-allergic agent containing the same
EP0017679B1 (en) Pyridylalkylpyrimidone compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
EP0017680B1 (en) Pyrimidone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
PL124212B1 (en) Process for preparing novel derivatives of pyrimidone
EP0039989B1 (en) Pyrimidone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0319170B1 (en) Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines
EP0115132B1 (en) Pyrimidone derivatives
NO831642L (no) Kinazolinderivater.
EP0107914B1 (en) Aminopyrimidinone derivatives useful as histamine h1-antagonists
CA1132559A (en) Process for preparing pyrimidone derivatives
KR820002279B1 (ko) 피리미돈 유도체의 제조방법
US4624959A (en) N-{2-[(3-benzoyl-2-pyridyl)-thio]-ethyl}-N'-cyano-S-methyl-isothiourea, and use as anti-ulcer agents
US4539207A (en) Pyrimidine compounds
IE47815B1 (en) Pyrimidone derivatives,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
CA1106375A (en) Process for preparing pyridyl compounds
CS208497B2 (cs) Způsob výroby pyrimidonů
IE48000B1 (en) Pyridyl compounds