PL124212B1 - Process for preparing novel derivatives of pyrimidone - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of pyrimidone Download PDFInfo
- Publication number
- PL124212B1 PL124212B1 PL21479179A PL21479179A PL124212B1 PL 124212 B1 PL124212 B1 PL 124212B1 PL 21479179 A PL21479179 A PL 21479179A PL 21479179 A PL21479179 A PL 21479179A PL 124212 B1 PL124212 B1 PL 124212B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- pyridyl
- formula
- het
- pyrimidone
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych farmakologicznie aktywnych pochod¬ nych pirymidonu o wzorze ogólnym 1, w którym Het oznacza grupe 2- lub 4-imidazolilowa ewentu¬ alnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, korzyst¬ nie metylowa, atomem chlorowca, korzystnie chlo¬ ru lub bromu, grupa trójfluorometylowa lub hy- droksymietylowa, grupe 2-pirydylowa ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma, takimi samymi lub róznymi grupami jak nizsza grupa alkilowa, korzystnie metylowa, nizsza grupa alkoksylowa, korzystnie metoksylowa, atom chlorowca, korzyst¬ nie chloru lub bromu, grupa aminowa lub hydro¬ ksylowa, grupe 2-tiazolilowa, grupe 3-izotiazolilowa ewentualnie podstawiona atomem chloru lub bro¬ mu, grupe 3-/l,2,5/-tiadiazolilowa ewentualnie pod¬ stawiona atomem chloru lub bromu lub grupe 2- -/5-amino/-l,3,4-tiadiazolilowa, Y oznacza atom siar¬ ki lub grupe metylenowa, Z oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie metylowa, A oznacza grupe alkilenowa o 1—5 atomach wegla zas Het1 oznacza grupe pirydylowa podstawiona grupa hydroksy lub N-keto i ewentualnie podsta¬ wiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa al¬ koksylowa.W calym niniejszym opisie przez okreslenie niz¬ sza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa nalezy rozumiec grupy alkilowe lub alkoksylowe o 1—4 atomach wegla o lancuchach prostych lub rozgalezionych. W szczególnosci nizsze grupy alki- 10 U 20 lowe oznaczaja grupe metylowa, etylowa, 1-pro- pylowa i 2-propylowa. Nizszymi grupami alkoksy- lowymi sa w szczególnosci grupy metoksylowa, e- toksylowa, 1-propoksylowa i 2-propoksylowa.Het korzystnie oznacza grupe 5-metylo-4-imida- zolilowa, 5-bromo-4-imidazolilowa, 2-pirydylowa, 3- -metylo-2-pirydylowa, 3-metoksy-2-pirydylowa, 3- -etoksy-2-pirydylowa, 3,4-dwumetoksy-2-pirydylo- wa, 3-fluoro-2-pirydylowa, 3-chloro-2-pirydylowa, 3-bromo-2-pirydylowa, 3-jodo-2-pirydylowa, 3-bro- mo-4-metylo-2-pirydylowa lub 2-tiazolilowa.Z korzystnie oznacza, atom wodoru.A korzystnie oznacza prostolancuchowa grupe a,co-alkilenowa, zwlaszcza metylenowa.Het1 w szczególnosci oznacza grupe 4-hydroksy-2- -pirydylowa, 6-hydroksy-3-pirydylowa, 2-hydroksy- -4-pirydylowa, 4-hydroksy-5-metylo-2-pirydylowa, 6-hydroksy-5-metylo-3-pirydylowa, 2-hydroksy-6- -metylo-4-pirydylowa, 6-hydroksy-5-metoksy-3-pi- rydylowa, N-keto-3^pirydylowa, N-keto-6-metylo- -3-pirydylowa i N-keto-4-pirydylowa.Korzystnie Het1 oznacza grupe pirydylowa pod¬ stawiona grupa hydroksylowa i ewentualnie pod¬ stawiona nizsza grupa alkilowa a zwlaszcza 4-hy- droksy-2-pirydylowa, 6-hydroksy-3-pirydylowa lub 2-hydroksy-4-pirydylowa.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa przedstawione i opisane jako 4-pirymi- dony. Istnieja one w równowadze z odpowiadaja¬ cymi im 6-pirymidonami i w mniejszym zakresie 124 2123 124 212 4 w postaciach tautomerycznych przedstawionych schematem 1.Grupy 2-, 4- i 6-hydroksypirydylowe moga ist¬ niec jako tautomery lH-pirydonu i niektóre z grup Het moga istniec w kilku postaciach tautomerycz¬ nych. Wszystkie postacie tautomeryczne zwiazków o wzorze ogólnym 1 wchodza w zakres wynalaz¬ ku.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1, w którym Het, Y, Z, A i Het1 maja wyzej po¬ dane znaczenie wytwarza sie przez poddanie reak¬ cji aminy o wzorze Het-CH2-Y-(/CH2/2 NH2, w którym Het i Y maja powyzsze znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 2, w którym Q ozna¬ cza grupe nitroaciinowa /NO2NH/, nizsza alkilotio, benzylotio, atom chloru: lub bromu lub inna grupe wypierana przez amine pierwszorzedowa, Z i A maja powyzsze znaczenie, a Het2 oznacza grupe pi- rydylowa podstawiona grupa hydroksylowa, ochro¬ niona grupa hydroksylowa lub grupa N-keto i e- wentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa a nastepnie usuniecie grup ochronnych.Reakcje te prowadzi sie w temperaturze pod¬ wyzszonej pod nieobecnosc rozpuszczalnika, na przyklad w temperaturze 80—170°C, korzystnie 120—140°C lub w temperaturze podwyzszonej w rozpuszczalniku, na przyklad w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej. Dobór rozpuszczalnika zalezy od charakterystyki rozpuszczalnosci reagen¬ tów i szczególnego znaczenia Q.Korzystnym rozpuszczalnikiem jest pirydyna, pi- kolina lub mieszanina pikolin, nizszy alkanol, ko¬ rzystnie etanol lub 1-propanol, mieszanina z woda nizszego alkanolu, 1,2-etanodiol, keton, na przyklad aceton, 2-butanon, polarny rozpuszczalnik apro- tyczny na przyklad dwumetyloformamid, dwume- tyloacetamid, dwumetylosulfoilenek, heksametylo- fosforoamid, sulfolan, acetonitryl lub nitrometan.Szczególnie korzystnie Q oznacza grupe nitroami- nowa a reakcje prowadzi sie we wrzacym etano¬ lu, wrzacym 1-propanolu lub wrzacej pirydynie, badz Q oznacza grupe metylotio a reakcje pro¬ wadzi sie we wrzacej pirydynie.Korzystnie, reagenty stosuje sie w ilosciach w przyblizeniu równomolowych, chociaz mozna stoso¬ wac nadmiar, na przyklad niewielki nadmiar jed¬ nego z reagentów np. 1,1—1,5 równowazników mo¬ lowych badz wiekszy nadmiar 1,5—4 równowazni¬ ków molowych. Jesli stosuje sie nadmiar reagenta, wówczas korzystnie stosuje sie nadmiar reagenta amoniowego. Nadmiar któregos z reagentów moze wystepowac badz na poczatku reakcji badz tez re¬ agent moze byc dodany w trakcie reakcji.Przykladami grup ochronnych grupy hydroksy¬ lowej sa grupy metoksymetylowa, metylotiometylo- wa, tetrahydropiranylowa, arylometylowa, na przy¬ klad benzylowa, nizsza grupa alkilowa, na przyklad metylowa i acylowa na przyklad formylowa lub acetylowa. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, w któ¬ rych Het1 oznacza grupe 2-, 4- lub 6-hydroksypiry- dylowa dogodnie sporzadza Sie ze zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym He-1? oznacza grupe pi¬ rydylowa 2-, 4- lub 6-alkoksypodstawiona przez kwasna hydrolize produktu reakcji z amina o wzo- • rze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2.Zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym Q oznacza grupe nitroaminowa mozna sporzadzic 5 przez reakcje /7-ketoestru o wzorze 3," w którym Z oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilo¬ wa, R oznacza nizsza grupe alkilowa a A ma zna¬ czenie podane powyzej przy wzorze 1, zas Het3 oznacza grupe pirydylowa ewentualnie podstawio¬ na nizsza grupa alkilowa lub grupe pirydylowa podstawiona grupa hydroksy, ochronna hydroksy lub N-keto i ewentualnie podstawiona nizsza gru¬ pa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa, z ni- troguanidyna i gdy Het3 oznacza grupe pirydylowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylowa przez reakcje otrzy¬ manego produktu z czynnikiem utleniajacym uzy¬ skuje N-keto pirydylo pochodna i ewentualnie u- suniecie grup ochronnych grupy hydroksylowej jesli byly obecne.Zwiazki o wzorze 2, w których Q oznacza niz¬ sza grupe alkilotio lub benzylotio mozna sporzadzic przez reakcje y?-ketoestru o wzorze 3, w którym Het3 oznacza grupe pirydylowa podstawiona grupa hydroksylowa lub ochroniona grupe hydroksy lub N-keto i ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa, z tiomocznikiem i alki¬ lowanie lub benzylowanie utworzonego 2-tiourace- lu a nastepnie usuniecie ewentualnie obecnej gru¬ py ochronnej grupy hydroksylowej.Zwiazki o wzorze 2, w których Q oznacza atom chloru lub bromu mozna sporzadzic przez reakcje ^-ketoestru o wzorze 3 z guanidyna, dwuazowanie produktu w kwasie chlorowodorowym w obecnosci chlorku miedziawego lub w kwasie bromowodoro- wym w obecnosci bromku miedziawego i gdy Het3 oznacza grupe pirydylowa ewentualnie podstawio¬ na nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alko¬ ksylowa poddanie produktu reakcji z czynnikiem utleniajacym uzyskujac N-ketopirydylo pochodna- i nastepnie usuniecie ewentualnie obecnych grup hydroksylowych.Korzystnie reakcje /?-ketoestru o wzorze 3 z ni- troguanidyna, tiomocznikiem i guanidyna prowadzi sie w obecnosci zasady, na przyklad nizszego al- koksylanu metalu alkalicznego, korzystnie meto- ksylanu sodu lub etoksylanu sodu, weglanu me¬ talu alkalicznego lub wodorotlenku metalu alka¬ licznego, korzystnie weglanu potasu lub wodoro¬ tlenku sodu, wodorku sodu lub czwartorzedowego wodorotlenku amoniowego, na przyklad wodoro¬ tlenku benzylotrójmetyloamoniowego. Reakcje te korzystnie prowadzi sie w podwyzszonej tempera¬ turze, na przyklad w temperaturze wrzenia mie¬ szaniny rozpuszczalnikowej.Korzystnym rozpuszczalnikiem jest nizszy alka¬ nol, na przyklad etanol, uwodniona mieszanina nizszego alkanolu, keton, na przyklad 2-butanon lub polarny rozpuszczalnik aprotyczny na przy¬ klad dwumetyloformamid. Gdy Z oznacza atom wo¬ doru ^-ketoester o wzorze 3 moze byc stosowany w postaci hemiacetalu nizszego alkanolu.Jako czynnik utleniajacy do przeksztalcenia gru¬ py pirydylowej w grupe N-ketopirydylowa korzyst- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 124 212 6 nie stosuje sie nadkwas karboksylowy, na przy¬ klad kwas 3-chloronadbenzoesowy, kwas nadben- zoesowy lub nadoctowy. Korzystnie utlenianie to prowadzi sie w kwasie octowym.Aminy o wzorze Het-CH2-YVCH2/2NH2, w któ¬ rym Y oznacza atom siarki, mozna sporzadzic pod¬ dajac reakcji cystamine ze zwiazkiem o wzorze Het-CH2L, w którym L oznacza grupe zastepowa¬ na tiolem, na przyklad hydroksylowa, acyloksylo- wa, na przyklad acetoksylowa, metanosulfonylo- ksylowa, lub p-toluenosulfonyloksylowa, nizsza grupe alkoksylowa, na przyklad metoksylowa, atom chloru, bromu lub grupe trójarylofosfoniowa na przyklad trójfenylofosfoniowa. Korzystnie L ozna¬ cza grupe hydroksylowa lub metoksylowa a reak¬ cje prowadzi sie w warunkach kwasnych na przy¬ klad w kwasie chlorowodorowym lub bromowodo- rowym.Aminy o wzorze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2 w któ¬ rym Y oznacza grupe metylenowa a Het oznacza grupe 2-pirydylowa z nizsza grupa alkoksylowa lub atomem chlorowca w pozycji 3 mozna sporzadzic przez poddanie reakcji 2-chlorowco-3-nitropirydyny z 2-/2-cyjanoetylo/malonianem dwuetylu. Po hy¬ drolizie i dekarboksylacji produktu prowadzi sie redukcje za pomoca palladu na weglu drzewnym uzyskujac 3-amino-3-/3-cyjanopropylo/pirydyne, która mozna dwuazowac w 2 m kwasie siarko¬ wym i dwualkilowac w dwumetylosulfotlenku o- trzymujac 3-alkoksy-2n/3-cyjanopropylo/pirydyne. 3-amino-2-/3-cyjanopropylo/pirydyny mozna redu¬ kowac za pomoca wodorku litówoglinowego do u- zyskania 4-/3-amino-2-pirydylo/butyloaminy, która mozna dwuazowac w * stezonym kwasie solnym w obecnosci chlorku miedziawego uzyskujac 3-chlo- roamine, lub dwuazowac w stezonym kwasie bro- mowodorowym w obecnosci bromku miedziawego uzyskujac 3-bromoamine, lub dwuazowac w roz¬ cienczonym kwasie siarkowym zawierajacym jodek sodu uzyskujac 3-jodoamine. 3-amino-2-/3-cyjano- propylo/pirydyny mozna dwuazowac w kwasie flu¬ orowodorowym i redukowac za pomoca wodorku litowó-glinowego uzyskujac 4-/3-fluoro-2-pirydylo/ /butyloamine.Aminy o wzorze Het-CH2Y-/CHL/2NH2, w któ¬ rym Y oznacza grupe metylenowa a Het oznacza grupe 2-tiazolilowa mozna sporzadzic przez reakcje tioamidu o wzorze NH2CS/CH2/4Q, w którym Q oznacza grupe aminowa ochroniona za pomoca dwualkilo acetalu bromoacetaldehydu i usuniecie grupy ochronnej grupy aminowej.Estry o wzorze 3 mozna sporzadzic przez alki¬ lowanie malónianu dwualkilu i nastepna hydro¬ lize i dekarboksylacje lub przez kondensacje alde¬ hydu z kwasem malonowym i dekarboksylacje, estryfikacje i redukcje produktu.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie jako zwiazki antagonistyczne H2 histaminy, a takze ma¬ ja dzialanie jako zwiazki antagonistyczne Hi hi¬ staminy i sa szczególnie aktywne jako zwiazki an- tagonistyczne H2 histaminy w porównaniu z ana¬ logicznymi zwiazkami w których Het1 nie oznacza pierscienia pirydylówego podstawionego grupa hy- droksy lub N-keto, Zwiazki o wzorze l wykazu¬ ja równiez niska lipofilowosc przy oczyszczaniu rozdzialu woda-oktanol.W niniejszym opisie przez receptory H2 histami¬ ny nalezy rozumiec receptory zdefiniowane przez 5 Blacka i in. w Nature, 236, 385 (1972) jako te re¬ ceptory histaminy, które nie sa blokowane przez mepyramine a sa blokowane przez burinamid, zas przez receptory Hi histaminy nalezy rozumiec re¬ ceptory zwiazane z reakcjami czulosci histaminy na 10 mepyramine. Zwiazki, które blokuja receptory hi¬ staminy H2 nazywane sa antagonistami H2 hista¬ miny zas zwiazki, które blokuja receptory Hj hi¬ staminy nazywane sa antagonistami Hi histami¬ ny. w Blokowanie receptorów H2 histaminy jest cenne przy hamowaniu biologicznych dzialan nie hamo¬ wanych przez zwiazki antagonistyczne Hi histami¬ ny. Zwiazki antagonistyczne H2 histaminy sa ak¬ tywne na przyklad jako srodki wstrzymujace wy- 20 dzielanie kwasów zoladkowych, jako srodki prze¬ ciwzapalne i jako srodki dzialajace na system ser¬ cowo-naczyniowy, na przyklad jako inaibitory wplywu histaminy na cisnienie krwi.W pewnych warunkach fizjologicznych biolo¬ giczne dzialanie histaminy wywolywane jest jed¬ noczesnie przez receptory Hi i H2 histaminy i za¬ chodzi potrzeba blokowania obu typów receptorów.Do warunków takich naleza zapalenia wywoly¬ wane przez histamine, na przyklad zapalenie skó¬ ry i nadczule reakcje na dzialanie receptorów Hi i H2 histaminy, na przyklad alergie.Dzialanie zwiazków o wzorze 1 jako zwiazków antagonistycznych H2 histaminy moze byc wyka¬ zane przez hamowanie stymulowanego przez hista¬ mine wydzielania kwasów zoladkowych z sondo¬ wanych zoladków szczurów uspionych uretanem, w dawkach mniejszych od 16 mikromoli na ki¬ logram, podawanych dozylnie. Postepowanie takie opisane jest przez Ash'a i Schild'a w Brit. J. Phar- mac. Chemother. 27, 427 (1966). Ich dzialanie jako antagonistów H2 histaminy moze byc równiez wy¬ kazane przez ich zdolnosc hamowania innych dzia¬ lan histaminy, które zgodnie z wyzej wymieniona publikacja Ash'a i Schild'a nie sa wywolywane przez receptory Hi histaminy. Hamuja one dziala¬ nie histaminy na wyizolowany przedsionek serca swinki morskiej lub wyizolowana macice szczu¬ ra. 50 Hamuja podstawowe wydzielanie kwasu zolad¬ kowego a takze stymulowane przez pentagastrin i przez pozywienie. W tescie tradycyjnym takim jak pomiar cisnienia krwi na uspionym kocie przy dawkach 0,5—256 mikromoli na kg dozylnie hamu- 55 ja one dzialanie histaminy rozszerzajace naczynia krwionosne. Moc tych zwiazków wykazana jest dawkami skutecznymi dla 50Vo hamowania wydzie¬ lania soków zoladkowych w uspionych szczurach i dawka dla 50Vo hamowania wywolanego hista- 60 mina czestoskurczu serca w wyizolowanym ze swinki morskiej przedsionku' serca (mniej niz 10-4 mola).Aktywnosc zwiazków o wzorze 1 jako antago¬ nistów Hi histaminy moze bvc wykazana przez ha- rW mowanie stymulowanych histamina skurczów jeli-7 124 212 8 ta cienkiego wyizolowanego ze swinki morskiej.Korzystne jest podawanie pojedynczego zwiazku wykazujacego dzialanie antagonistyczne wzgledem Hi i H2 histaminy niz podawanie poszczególnych zwiazków o dzialaniu antagonistycznym wzgledem histaminy Hi i o dzialaniu antagonistycznym wzgledem H2 histaminy, z uwagi na zwiazane z tym trudnosci w zróznicowaniu dawek ze wzgle¬ du na rózne szybkosci absorpcji i rózna charak¬ terystyke farmakokinetyczna.Preparaty farmaceutyczne majace zastosowanie jako srodki antagonistyczne H2 histaminy mozna sporzadzac przez mieszanie zwiazku o wzorze 1 w postaci zasady lub w postaci soli addycyjnej z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem, z farma¬ ceutycznie dopuszczalnym rozcienczalnikiem lub nosnikiem. Takie sole farmaceutyczne obejmuja sole kwasów takich jak kwas solny, bromowodór, jodowodór, siarkowy i maleinowy i dogodnie moga byc utworzone z odpowiednich zwiazków o wzorze 1 znanymi sposobami, na przyklad przez zadanie ich kwasem w nizszym alkanolu lub przez uzycie zywic jonowymiennych do utworzenia pozadanej soli zarówno bezposrednio ze zwiazku w postaci zasady utworzonej z róznych soli addycyjnych.Stosowane nosniki farmaceutyczne moga byc za¬ równo w postaci stalej jak i cieklej.Przykladowymi nosnikami stalymi sa laktoza, skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, lub skrobie modyfikowane, fosforan dwuwapniowy, siarczan wapniowy, sacharoza, celuloza, talk, zela¬ tyna, agar, pektyna, kora akacji, stearynian ma¬ gnezu i kwas stearynowy. Przykladowymi ciekly¬ mi nosnikami sa syrop, olej arachidowy, olej oliw¬ kowy, alkohol, glikol propylenowy, glikole poliety¬ lenowe i woda.W przypadku stosowania stalego nosnika prepa¬ rat mozna sporzadzic w postaci tabletek, kapsulek zawierajacych proszek lub granulki, pastylek lub tabletek do ssania. Ilosc nosnika stalego na daw¬ ke jednostkowa wynosi na ogól od okolo 25 do okolo 300 mg. Jesli stosuje sie nosnik ciekly pre¬ parat moze byc w postaci syropu, emulsji, emulsji wielokrotnej, sterylnej cieczy do wstrzykiwan lub roztworów wodnych i niewodnych badz cieklych zawiesin. Mozna równiez dodac inne dodatki takie jak srodki konserwujace, na przyklad przeciw- utleniacze lub srodki antybakteryjne i/lub aromaty lub barwniki. Ciecze sterylne mozna sporzadzac w ampulkach, fiolkach wielodawkowych lub w ze¬ stawach zawierajacych pojedyncte dawki. Prepa¬ raty moga byc równiez w postaci pól-stalej, na przyklad kremu, pasty, masci lub zelu badz w po¬ staci cieczy lub aerozolu do stosowania zewnetrz¬ nego.Preparaty farmaceutyczne sporzadza sie techni¬ kami tradycyjnymi takimi jak mielenie, mieszanie, granulowanie lub prasowanie, suszenie rozpylowe, liofilizowanie lub rozpuszczanie wzglednie dysper¬ gowanie skladników zaleznie od tego jaka postac pragnie sie nadac preparatowi. Skladnik aktywny wprowadza sie do kompozycji w ilosci skutecznej do blokowania receptorów H2 histaminy. Korzyst¬ nie kazda dawka jednostkowa zawiera skladnik aktywny w ilosci od okolo 50 mg do okolo 250 mg.Skladnik aktywny podaje sie korzystnie 1—6 ra¬ zy dziennie. Dawka dzienna wynosi korzystnie od • okolo 150 mg do okolo 1500 mg. Lek mozna po¬ dawac doustnie lub droga pozajelitowa.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. (a) Mieszanine 61,26 g 2-metoksy- -5-cyjanopirydyny, 76,4 g chlorowodorku semikar- bazydu, 74,92 g octanu sodu, 1300 ml etanolu i 400 ml wody uwodorniano pod cisnieniem 344 kPa z zastosowaniem 1,0 g niklu Raney'a jako katali¬ zatora. Mieszanine odpairowano do objetosci 500 ml, dodano 1000 ml wody i pozostawiono na noc w temperaturze 0°C. Mieszanine odfiltrowano, sta¬ la pozostalosc przemyto woda i rozpuszczono w 1000 ml 10% kwasu solnego. Dodano 450 ml roz¬ tworu 361% (wag/obj) formaldehydu i ogrzewano mieszanine przez 15 minut, pozostawiono do ochlo¬ dzenia i do roztworu dodano roztwór 298,5 g octa¬ nu sodu w 900 ml wody. Mieszanine te ekstraho¬ wano eterem i polaczone ekstrakty przemyto ko¬ lejno wodnym roztworem weglanu potasu i wody, osuszono i odparowano. Otrzymano 31,5 g 6-meto- ksypirydyno-3-karbonaldehydu o temperaturze to¬ pnienia 48—49°C (Wydajnosc 50%). (b) Mieszanine 2,34 g 6-metoksypirydyno-3-kar- bonaldehydu, 4,51 g malonianu etylu, 12 ml piry¬ dyny i 6 kropli piperydyny ogrzewano w tempe¬ raturze wrzenia przez 5 godzin i odparowano do oleju. Olej ten rozdzielono pomiedzy eter i roz¬ cienczony wodny roztwór amoniaku. Warstwe ete¬ rowa przemyto woda i odparowano do oleju, któ¬ ry pozostawiono do wykrystalizowania uzyskujac 3-,/6-metoksy-3-pirydylo/akrylan etylu w ilosci 2,8 g, z wydajnoscia 79%, o temperaturze topnienia 49—52°C. (c) 32,33 g 3-/6-metoksy-3-pirydylo/akrylanu ety¬ lu w 160 ml etanolu uwodorniano pod cisnieniem 344 kPa, w temperaturze 40°C z zastosowaniem 0,2 g 5% palladu na weglu jako katalizatora. Mie¬ szanine odsaczono i przesacz odparowano uzysku¬ jac 32,7 g 3-/6-metoksy-3-pirydylo/propionianu e- tylu w postaci oleju. (d) Mieszanine 32,74 g 3V6-metoksy-3-pirydylo/ /propionianu etylu i 17,22 g mrówczanu etylu wkraplano przez ponad 1,5 godziny do mieszanej zawiesiny 9,38 g 50% wodorku sodu w oleju w 50 ml 1,2-dwumetoksyetanu, ochlodzono do tempe¬ ratury —2°C i pozostawiono na noc w temperatu¬ rze pokojowej. Mieszanine przelano na lód i eks¬ trahowano eterem (odrzucanym), faze wodna do¬ prowadzono do pH 5 za pomoca 2n kwasu siar¬ kowego. Olej wytracono i pozostawiono do wykry¬ stalizowania uzyskujac 25,9 g 2-formylo-3-/6-me- toksy-3-pirydylo/propionianu etylu, z wydajnoscia 70%, o temperaturze topnienia 91,5—94°C. Próbka rekrystalizowana z wodnego etanolu miala tempe¬ rature topnienia 93—94°C. (e) Do roztworu metanolawu sodu sporzadzonego z 1,15 g sodu w 50 ml metanolu dodano 4,7 g ni- troguanidyny i utrzymywano mieszanine w stanie wrzenia przez 45 minut. Dodano 10,7 g 2-formylo- -3V6-metoksy-3-pirydylo/propionianu etylu i mie- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 609 124 212 10 szanine utrzymywano w stanie wrzenia przez 34 godziny, po czyim odparowano. Pozostalosc rozpusz¬ czono w wodzie, a roztwór wyekstrahowano chlo¬ roformem (odrzuconym). Wodny roztwór dopro¬ wadzono nastepnie do pH 5 za pomoca kwasu octowego i cialo stale, które sie wytracilo odsa¬ czono uzyskujac 2-nitroamino-5-/6-metoksy-3-pi- rydylometylo/-4-pirymidon o temperaturze topnie¬ nia 185,5—186°C. (f) Równomolowa mieszanine 2-nitroamino-5-/6- -metoksy-3-pirydylometylo/-4-pirymidonu i 2-/5- -metylo-4-imidazolilometylotio/-etyloaminy ogrze¬ wano w warunkach wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na przez 18 godzin. Cialo stale, które wykrysta¬ lizowalo w trakcie chlodzenia rekrystalizowano z etanolu uzyskujac 2-[2-/5-metylo-4-imidazolilome- tylotio/etyloamino]-5^/6-metoksy-3-pirydylometylo/- -4-pirymidon o temperaturze topnienia 197— 198,5°C, z wydajnoscia 63%. (g) 0,55 g 2-[2-/5-metylo-4-imidazolilometylotio/ /etyloamino]-5V6-metoksy-3-pirydylometylo/-4-piry- midonu w 2n roztworze chlorowodoru w etanolu utrzymywano w stanie wrzenia przez 24 godziny.Mieszanine odparowano do sucha a pozostalosc re¬ krystalizowano z mieszanki 2-propanol/etanol za¬ wierajacej chlorowodór uzyskujac z wydajnoscia 71% trójchlorowodorek 2-[2-/5-metylo-4-imidazoli- lometylotio/etyloamino]-5-/6-hydroksy-3-pirydylo- metylo/-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 205—209°C.Przyklad II. (a) Równomolowa mieszanine 2-nitroamino-5-/6-metoksy-3-pirydylometylo/-4-pi- rymidonu i 2-/2-tiazolilometylotio/etyloaminy utrzy¬ mywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w etanolu przez 18 godzin. Cialo stale, które wy¬ krystalizowalo w trakcie chlodzenia rekrystalizowa¬ no z metanolu uzyskujac z 60% wydajnoscia 2-[2- -/2-tiazolilometylotio/etyloamino]-5-/6-metoksy-3- -pirydylometylo/-4-pirymidon, o temperaturze top¬ nienia 95—97°C. (b) 2-[2-/2-tiazolilometylotio/etyloamino]-5V6-me- toksy-3-pirydylometylo/-4-pirymidon w 2n roztwo¬ rze chlorowodoru w etanolu utrzymywano w sta¬ nie wrzenia przez 24 godziny. Mieszanine odparo¬ wano do sucha, a pozostalosc rekrystalizowano z roztworu 2-propanol/etanol zawierajacego chloro¬ wodór uzyskujac trójchlorowodorek 2-[2-/2-tiazo- lilometylotio/etyloamino]-5-/6-hydroksy-3-pirydylo- metylo/-4-pirymidonu o * temperaturze topnienia 200—204°C.Przyklad III. (a) Do 20,8 g sodu rozpuszczo¬ nego 285 ml metanolu dodano roztwór 115,53 g 2- -chloro-4-cyjanopirydyny w 850 ml mieszaniny 1 :1 metanolu i dioksanu i calosc utrzymywano w sta¬ nie wrzenia przez 2,5 godziny, po czym pozosta¬ wiono do ochlodzenia. Mieszanine odsaczono i ob¬ jetosc przesaczu zredukowano do 200 ml przez odparowanie, po czym dodano 400 ml wody. Cialo stale, które wytracono odsaczono uzyskujac 57,2 g 2-metoksy-4-cyjanopirydyny o temperaturze wrze¬ nia 93—95,5°C. Wydajnosc 51%. (b) Mieszanine 57,2 g 2-metoksy-4-cyjanopirydy- ny, 71,24 g chlorowodorku semikarbazydu, 69,86 g octanu sodu, 1200 ml etanolu i 370 ml wody uwo¬ dorniano pod cisnieniem 344 kPa z zastosowaniem 1,0 g niklu Raneya jako katalizatora. Mieszanine odparowano do objetosci 450 ml dodano 900 ml wody i pozostawiono na noc w temperaturze 0°C. 5 Mieszanine odsaczono, cialo stale przemyto woda i rozpuszczono w 950 ml 10% kwasu solnego. Do¬ dano 420 ml (36% wag/obj) roztworu formaldehy¬ du i mieszanine ogrzewano przez 30 minut, pozo¬ stawiono do ochlodzenia i dodano do roztworu 280 10 g octanu sodu w 840 ml wody. Mieszanine ekstra¬ howano eterem 3-krotnie porcjami po 500 ml i polaczone ekstrakty kolejno przemyto wodnym roztworem weglanu potasu i woda, osuszono i od¬ parowano uzyskujac 20,53 g 2-metoksypirydynoC4- 15 -karbonaldehydu o temperaturze topnienia 33— 5°C, z wydajnoscia 35%. Próbka rekrystalizowana z eteru naftowego miala temperature topnienia 33—36°C. (c) Zastapienie 6-metoksypirydyno-3-carbonalde- 20 hydu 2-metoksypirydyno-4-karbonaldehydem w o- gólnym postepowaniu wedlug przykladu I (b, c, d) dalo 2-formylo-3-/2-metoksy-4-pirydylo/propio- nian etylu w postaci oleju a po zadaniu nitrogua- nidyna i metanolanem sodu zgodnie ze sposobem podanym w przykladzie I (e) uzyskano 2-nitroami- no-5-/2-metoksy-4-pirydylometylo/-4-pirymidon z wydajnoscia 59%, o temperaturze topnienia 194— 195,5°C z wodnego roztworu kwasu octowego. (d) Równomolowa mieszanine 2-nitroamino-5-/2^ -metoksy-4-pirydylometylo/-4-pirymidonu i 2-/5- -metylo-4-imidazolilometylotio/etyloaminy ogrzewa¬ no w etanolu w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Cialo stale, które wykrystalizowalo w trak¬ cie chlodzenia rekrystalizowano z metanolu uzy¬ skujac z 51% wydajnoscia 2-[2-/5-metylo-4-imida- zolilometylotio/etyloamino]-5-/2-metoksy-4-pirydy- lometylo/-4-pirymidon o temperaturze topnienia 177—178°C. 40 Ostatnio wymieniony zwiazek ogrzewano pod chlodnica zwrotna w 2n roztworze chlorowodoru w metanolu przez 24 godziny po czym mieszanine od¬ parowano do sucha. Pozostalosc rekrystalizowano z mieszanki 2-propanol/etanol zawierajacej chloro- 45 wodór uzyskujac trójchlorowodorek 2-[2-/5-mety- lo-4-imidazolilometylotio/etyloamino]-5-/2-hydro- ksy-4-pirydylometylo/-4-pirymidonu o temperatu¬ rze topnienia 172—176°C.Przyklad IV. Równomolowa mieszanine 2-ni- 50 troamino-5-i/2-metoksy-4-pirydylometylo/-4-pirymi- donu i 2-/2-tiazolilometylotio/etyj Darniny ogrzewa¬ no w warunkach wrzenia w etanolu przez 18 go¬ dzin. Cialo stale wykrystalizowane w trakcie chlo¬ dzenia oczyszczono na kolumnie chromatograficz- 55 nej na silikazelu i rekrystalizowano z 2-propano- lu-etanolu uzyskujac z wydajnoscia 41% 2-[2-/2- -tiazolilometylotio/etyloamino]-5-/2-metoksy-4-piry- dylometylo/-4-pirymidon o temperaturze topnienia 105,5—106,5°C. Zwiazek ten ogrzewano pod chlod- 60 nica zwrotna przez 24 godziny w 2n chlorowodo¬ rze w etanolu uzyskujac chlorowodorek 2-[2-/2- -tiazolilometylotio/etyloamino]-5n/2-hydroksy-4-pi- rydylometylo/-4-pirymidonu O temperaturze topnie¬ nia 169—173°C. 65 Przyklad V. Prowadzono reakcje 2-/3-bromo-11 124 212 12 -2-pirydylometylotio/etyloaminy z 1,15 molowymi równowaznikami 2-nitroamino-5-/2-metoksy-4-piry- dylometylo/-4-pirymidonu we wrzacym etanolu przez 18 godzin uzyskujac 2-[2-/3-bromo-2-pirydy- lometylotio/etyloamino]-5-/2-metoksy-4-pirydylome- tylo/-4-pirymidon o temperaturze topnienia 70— 72°C, który utrzymywano we wrzeniu w etanolu zawierajacym chlorowodór uzyskujac trójchlorowo- dorek 2-[2-/3-bromo-2-pirydylometylotio/etyloami- no]-5-/2-hydroksy-4-pirydylometylo/-4-pirymidonu o temperaturze topnienia 195—198,5°C.Przyklad VI. Postepujac sposobem opisanym w przykladzie I (b, c) i zastepujac 6-metoksypiry- dyno-3-karbonaldehyd 4-metoksypirydyno-2-karbo- naldehydem uzyskano 3-/4-metoksy-2-pirydylo/pro- pionian etylu w postaci oleju, który formylowano mrówczanem etylu i wodorkiem sodu w 1,2-dwu- metoksyetanie i poddano reakcji z nitroguanidyna i etanolanem sodu uzyskujac 2-nitroamino-5-/4- -metoksy-2-pirydylometylo/-4-pirymidon o tempe¬ raturze topnienia 196—198°C (z rozkladem) z mie¬ szaniny etanolu i kwasu octowego. (b) Przez poddanie reakcji 2-nitroamino-5-/4-me- toksy-2-pirydylometylo/4-pirymidonu z 1,06 równo¬ waznika molowego 2n/5-metylo-4-imidazolilomety- lotio/etyloaminy we wrzacym etanolu przez 24 go¬ dziny otrzymano 2-[2-/5-metylo-4-imidazolilomety- lotio/etyloamino]-5-/4-metoksy-2-pirydylometylo/-4- -pirymidon o temperaturze topnienia 128—130°C z 2-propanolu. lometylotio/etyloamino]-5-/4-metoksy-2-pirydylome- tylo/-4-pirymidonu i 20 ml wodnego roztworu bro- mowodoru o stezeniu 48*/o utrzymywano w stanie wrzenia przez 20 godzin i# odparowano do sucha.Pozostalosc rekrystalizowano z mieszaniny etanolu i 2-propanolu uzyskujac trójbromowodorek 2-[2-/5- -metylo-4-imidazolilometylotio/etyloamino]-5-/4-hy- droksy-2-pirydylometylo-4-pirymidonu o tempera¬ turze topnienia 167—169°C. Po rekrystalizacji z mieszaniny etanolu i 2-propanolu temperatura top¬ nienia próbki obnizyla sie ze wzgledu na utrate bromowodoru.Przyklady VII i VIII. (a) W 50 ml metano¬ lu rozpuszczono 1,15 g sodu i do ochlodzonego roz¬ tworu dodano 4,7 g nitroguanidyny. Mieszanine ogrzewano w warunkach wrzenia przez 45 minut po czym porcjami dodano 9,3 g 2-formylo-3-/3-pi- rydylo/propionianu etylu. Mieszanine ogrzewano u- trzymujac w stanie wrzenia przez dalsze 45 minut i odparowano do sucha. Do pozostalosci dodano wody i calosc ekstrahowano chloroformem. Pozo¬ stala faze wodna doprowadzono do pH 5 za po¬ moca kwasu octowego i wytracone cialo stale odsaczono, przemyto i osuszono uzyskujac z 38% wydajnoscia 2-nitroamino-5-/3-pirydylometylo/-4-pi- rymidon o temperaturze topnienia 214,5—216°C. (b) Do 12,35 g 2-nitroamino-5-/3-pirydylometylo/- -4-pirymidonu w 300 ml kwasu octowego dodano 10,35 g kwasu 3/chloronadbenzoesowego i miesza¬ no mieszanine w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a nastepnie w temperaturze 60°C przez 5 godzin i pozostawiono do ochlodzenia do tem¬ peratury pokojowej. Cialo stale odsaczono i oczysz¬ czono przez wytracenie z roztworu rozcienczonego wodorkiem sodu przez dodanie kwasu solnego u- zyskujac 2-nitroamino-5-/N-keto-3-pirydylometylo/- -4-pirymidon o temperaturze topnienia 271 °C (z 5 rozkladem). (c) Przez reakcje 2/nitroamino-5-/N-keto-3-piry- dylometylo/-4-pirymidonu z jednym równowazni¬ kiem 2-/5-metylo-4-imidazolilometylotio/etyloaminy badz 4-/3-chloro-2-pirydylo/butyloaminy we wrza- 10 cym etanolu otrzymano odpowiednio 2-[2-/5-mety- lo-4-imidazolilometylotio/etyloamino]-5-/N-keto-3- -pirydylometylo/-4-pirymidon o temperaturze top¬ nienia 95—79°C badz 2-[4-/3-chloro-2-pirydylo/bu- tyloamino]-5-/N-keto-3^pirydylometylo/-4-pirymi- 15 don o temperaturze topnienia 84—86°C.Przyklad IX. Postepowano tak jak w przy¬ kladzie III (d) zastepujac 2-/5-metylo-4-imidazoli- lometylotio/etyloamine 4-/4-metoksy-3^pirydylo/-bu- tyloamine i otrzymano 2-[4-/3-metoksy-2-pirydylo/ /butyloamino]-5-/2-metoksy-4-pirydylometylo/-4-pi- rymidon o temperaturze topnienia 72—74°C z wod¬ nego roztworu 2-propanolu, który ogrzewano w warunkach wrzenia w 2n chlorowodorze w eta¬ nolu uzyskujac trójchlorowodorek 2-[4-/3-metoksy- -2-pirydylo/butyloamino]-5-/2-hydroksy-4-pirydylo- metylo/-4-pirymidon o temperaturze topnienia 168— 171°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rymidonu o wzorze ogólnym 1, w którym Het o- 35 znacza grupe 2- lub 4-imidazolilowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, atomem chlo¬ rowca, grupa trójfluorometylowa lub hydroksyme- tylowa, grupe 2-pirydylowa ewentualnie podsta¬ wiona jedna lub wieksza liczba grup, takich jak 40 nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, atom chlorowca, grupa aminowa lub hydroksylo¬ wa, grupe 2-tiazolilowa, grupe 3-izotiazolilowa e- wentualnie podstawiona atomami chloru lub bro¬ mu, grupe 3n/l,2,5-tiadiazolilowa ewentualnie pod- 45 stawiona atomami chloru lub bromu, lub grupe 2-/5-amino-l,3,4-tiadiazolilowa/, Y oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, Z oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa, A oznacza grupe alkilenowa o 1—5 atomach wegla, Het1 oznacza 50 gruipe pirydylowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksy lub Nnketo i ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylo- wa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Q oznacza grupe nitroaminowa, nizsza gru- 55 pe alkilotio, grupe benzylotio, atom chloru, atom bromu lub inna grupe wypierana przez amine pier- wszorzedowa, Z i A maja znaczenie podane po¬ wyzej dla zwiazku 1 zas Het2 oznacza grupe pi¬ rydylowa podstawiona grupa hydroksy, ochronna 60 grupa hydroksy lub grupe N-keto i ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza gru¬ pa alkoksylowa poddaje sie reakcji z amina o wzo- \ rze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2, w której Het i Y maja wyzej podane znaczenie dla wzoru 1, po czym u- 55 suwa sie ewentualnie grupy ochronne.13 124 212 14 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Z, A i Het2 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe nitroaminowa z amina o wzorze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2, w którym Het i Y maja wyzej podane znaczenie,' w temperaturze ^rzenia pod chlodnica zwrotna. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Z, A, i Het2 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe metylotio z amina o wzorze Het-CH2-Y-d/CH2/2NH2, w którym Het i Y maja wyzej podane znaczenie w srodowisku wrzacej pi¬ rydyny. 4. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, ze w celu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Het1 oznacza grupe 2-, 4- lub 6-hy- drdksypirydylowa, a Het, Y, Z i A maja wyzej podane znaczenia zwiazek o wzorze 2, w którym Het2 oznacza grupe pirydylowa podstawiona nizsza grupa alkoksylowa w pozycji 2, 4 lub 6 zas Q, Z i A maja znaczenia podane w zastrz. 1 poddaje sie reakcji z amina o wzorze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2 w którym Het i Y maja wyzej podane znaczenie, po czym produkt reakcji poddaje sie kwasnej hy¬ drolizie. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie amine o wzorze Het-CH2-Y- -/CH2/2NH2, w którym Het oznacza grupe 5-me- tylo-4-imidazolilowa, 5-bromo-4-imidazolilowa, 3- -metylo-2-pirydylowa, 3-metoksy-2-pirydylowa, 3- -etoksy-2-pirydylowa, 3,4-dwumetoksy-2-pirydylo- wa, 3-fluoro-2-pirydylowa, 3-chloro-2-pirydylowa, 3-bromo-2-pirydylowa, 3-jodo-2-pirydylówa, 3-bro- 5 mo-4-metylo-2-pirydylowa lub 2-tiazolilowa zas Y ma znaczenie podane powyzej. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru, A. oznacza grupe mety- 10 lenowa, z amina o wzorze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2, w którym Het oznacza grupe 5-metylo-4-imidazo- lilowa, 3-metoksy-2-pirydylowa, 3-bromo-2-pirydy- lowa lub 2-tiazolilowa, przy czym wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w którym Het1 oznacza grupe 15 2-hydroksypirydylowa, a Y ma znaczenie podane w zastrz. 1. 7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym,*ze w celu wytworzenia 2-[2-/5-metylo-4-imidazolilo- metylotio/etyloamino]-5-/2-hydroksy-4-pirydylome- 20 tylo/-4-pirymidonu poddaje sie reakcji 2-nitroami- no-5-/2-metoksy-4-pirydylometylo/-4-pirymidon z 2- -/5-metylo-4-imidazolilometylotio/etyloamina i o- * trzymany produkt poddaje kwasnej hydrolizie. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 w celu wytworzenia 2-[2-/2-tiazolilometylotio/-ety- loamino]-5-/2-hydroksy-4-pirydylometylo/-4-pirymi- donu poddaje sie reakcji 2-nitroamino-5-/2-meto- ksy-4-pirydylometylo/-4-pirymidon z 2-/2-tiazolilo- metylotio/etyloamina i otrzymany produkt poddaje 30 sie kwasnej hydrolizie.124 212 Z HN Het - CH2 -Y - (CH2 )2 NH^N O WZÓR 1 Z 2 A - Het HN' i A-Het1 Q^N^0 WZÓR 2 Z i CH - A - Het3 I C02R WZÓR 3 HN^ __ HN"^ __ N- n H SCHEMAT DN-3, z. 297/84 Cena 100 zl PL PL PL PL PL
Claims (8)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rymidonu o wzorze ogólnym 1, w którym Het o- 35 znacza grupe 2- lub 4-imidazolilowa ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa, atomem chlo¬ rowca, grupa trójfluorometylowa lub hydroksyme- tylowa, grupe 2-pirydylowa ewentualnie podsta¬ wiona jedna lub wieksza liczba grup, takich jak 40 nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa, atom chlorowca, grupa aminowa lub hydroksylo¬ wa, grupe 2-tiazolilowa, grupe 3-izotiazolilowa e- wentualnie podstawiona atomami chloru lub bro¬ mu, grupe 3n/l,2,5-tiadiazolilowa ewentualnie pod- 45 stawiona atomami chloru lub bromu, lub grupe 2-/5-amino-l,3,4-tiadiazolilowa/, Y oznacza atom siarki lub grupe metylenowa, Z oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa, A oznacza grupe alkilenowa o 1—5 atomach wegla, Het1 oznacza 50 gruipe pirydylowa ewentualnie podstawiona grupa hydroksy lub Nnketo i ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza grupa alkoksylo- wa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Q oznacza grupe nitroaminowa, nizsza gru- 55 pe alkilotio, grupe benzylotio, atom chloru, atom bromu lub inna grupe wypierana przez amine pier- wszorzedowa, Z i A maja znaczenie podane po¬ wyzej dla zwiazku 1 zas Het2 oznacza grupe pi¬ rydylowa podstawiona grupa hydroksy, ochronna 60 grupa hydroksy lub grupe N-keto i ewentualnie podstawiona nizsza grupa alkilowa lub nizsza gru¬ pa alkoksylowa poddaje sie reakcji z amina o wzo- \ rze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2, w której Het i Y maja wyzej podane znaczenie dla wzoru 1, po czym u- 55 suwa sie ewentualnie grupy ochronne.13 124 212 14
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Z, A i Het2 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe nitroaminowa z amina o wzorze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2, w którym Het i Y maja wyzej podane znaczenie,' w temperaturze ^rzenia pod chlodnica zwrotna.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Z, A, i Het2 maja wyzej podane znaczenie, a Q oznacza grupe metylotio z amina o wzorze Het-CH2-Y-d/CH2/2NH2, w którym Het i Y maja wyzej podane znaczenie w srodowisku wrzacej pi¬ rydyny.
4. Sposób wedlug zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, ze w celu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Het1 oznacza grupe 2-, 4- lub 6-hy- drdksypirydylowa, a Het, Y, Z i A maja wyzej podane znaczenia zwiazek o wzorze 2, w którym Het2 oznacza grupe pirydylowa podstawiona nizsza grupa alkoksylowa w pozycji 2, 4 lub 6 zas Q, Z i A maja znaczenia podane w zastrz. 1 poddaje sie reakcji z amina o wzorze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2 w którym Het i Y maja wyzej podane znaczenie, po czym produkt reakcji poddaje sie kwasnej hy¬ drolizie.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie amine o wzorze Het-CH2-Y- -/CH2/2NH2, w którym Het oznacza grupe 5-me- tylo-4-imidazolilowa, 5-bromo-4-imidazolilowa, 3- -metylo-2-pirydylowa, 3-metoksy-2-pirydylowa, 3- -etoksy-2-pirydylowa, 3,4-dwumetoksy-2-pirydylo- wa, 3-fluoro-2-pirydylowa, 3-chloro-2-pirydylowa, 3-bromo-2-pirydylowa, 3-jodo-2-pirydylówa, 3-bro- 5 mo-4-metylo-2-pirydylowa lub 2-tiazolilowa zas Y ma znaczenie podane powyzej.
6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym Z oznacza atom wodoru, A. oznacza grupe mety- 10 lenowa, z amina o wzorze Het-CH2-Y-/CH2/2NH2, w którym Het oznacza grupe 5-metylo-4-imidazo- lilowa, 3-metoksy-2-pirydylowa, 3-bromo-2-pirydy- lowa lub 2-tiazolilowa, przy czym wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w którym Het1 oznacza grupe 15 2-hydroksypirydylowa, a Y ma znaczenie podane w zastrz. 1.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym,*ze w celu wytworzenia 2-[2-/5-metylo-4-imidazolilo- metylotio/etyloamino]-5-/2-hydroksy-4-pirydylome- 20 tylo/-4-pirymidonu poddaje sie reakcji 2-nitroami- no-5-/2-metoksy-4-pirydylometylo/-4-pirymidon z 2- -/5-metylo-4-imidazolilometylotio/etyloamina i o- * trzymany produkt poddaje kwasnej hydrolizie.
8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 25 w celu wytworzenia 2-[2-/2-tiazolilometylotio/-ety- loamino]-5-/2-hydroksy-4-pirydylometylo/-4-pirymi- donu poddaje sie reakcji 2-nitroamino-5-/2-meto- ksy-4-pirydylometylo/-4-pirymidon z 2-/2-tiazolilo- metylotio/etyloamina i otrzymany produkt poddaje 30 sie kwasnej hydrolizie.124 212 Z HN Het - CH2 -Y - (CH2 )2 NH^N O WZÓR 1 Z 2 A - Het HN' i A-Het1 Q^N^0 WZÓR 2 Z i CH - A - Het3 I C02R WZÓR 3 HN^ __ HN"^ __ N- n H SCHEMAT DN-3, z. 297/84 Cena 100 zl PL PL PL PL PL
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL21479179A PL124212B1 (en) | 1979-04-10 | 1979-04-10 | Process for preparing novel derivatives of pyrimidone |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL21479179A PL124212B1 (en) | 1979-04-10 | 1979-04-10 | Process for preparing novel derivatives of pyrimidone |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL214791A1 PL214791A1 (pl) | 1980-12-15 |
PL124212B1 true PL124212B1 (en) | 1983-01-31 |
Family
ID=19995631
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL21479179A PL124212B1 (en) | 1979-04-10 | 1979-04-10 | Process for preparing novel derivatives of pyrimidone |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL124212B1 (pl) |
-
1979
- 1979-04-10 PL PL21479179A patent/PL124212B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL214791A1 (pl) | 1980-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4154834A (en) | Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity | |
EP0003677B1 (en) | Pyrimidones, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4255428A (en) | 5-(Hydroxypyridylalkyl)-4-pyrimidones | |
PL93115B1 (pl) | ||
US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
CH631981A5 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyrimid-4-one and pyrimid-4-thione, and their salts with acids | |
US4523015A (en) | Process and nitroaminopyrimidone intermediates for histamine H2 -antagonists | |
PL126169B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyrimid-4-one | |
CA1218368A (en) | 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and anti-allergic agent containing the same | |
EP0017679B1 (en) | Pyridylalkylpyrimidone compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0017680B1 (en) | Pyrimidone derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
PL124212B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyrimidone | |
EP0039989B1 (en) | Pyrimidone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0319170B1 (en) | Acyl derivatives of hydroxy pyrimidines | |
EP0115132B1 (en) | Pyrimidone derivatives | |
NO831642L (no) | Kinazolinderivater. | |
EP0107914B1 (en) | Aminopyrimidinone derivatives useful as histamine h1-antagonists | |
CA1132559A (en) | Process for preparing pyrimidone derivatives | |
KR820002279B1 (ko) | 피리미돈 유도체의 제조방법 | |
US4624959A (en) | N-{2-[(3-benzoyl-2-pyridyl)-thio]-ethyl}-N'-cyano-S-methyl-isothiourea, and use as anti-ulcer agents | |
US4539207A (en) | Pyrimidine compounds | |
IE47815B1 (en) | Pyrimidone derivatives,process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
CA1106375A (en) | Process for preparing pyridyl compounds | |
CS208497B2 (cs) | Způsob výroby pyrimidonů | |
IE48000B1 (en) | Pyridyl compounds |