PL122286B1 - Process for the preparation of albumin microspheres, especially for scintigraphic investigations in medicine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia mikrosfer albuminowych, zwlaszcza do badan scyntygraficznych w medycynie. Mikrosfery albu¬ minowe, znakowane w zestawach klinicznych, zwlaszcza krótkozyciowyini izotopami promienio¬ twórczymi, technetem —99m i indem —113m, sa stosowane w diagnostyce medycznej do badan scyntygraficznych pluc i watroby.Znane sposoby otrzymywania mikrosfer albumi¬ nowych, poddawanych nastepnie znakowaniu odpo¬ wiednimi izotopami promieniotwórczymi, polegaja przede wszystkim na termicznej denaturacji i ko¬ agulacji albuminy w srodowisku olejowym (T. F.Bolles, D. O. Kubiatowicz, R. L. Evans, I. M. Gro- tenhuis, J. C. Nora, Radiopharmaceuticals and labelled compounds, STI/PUB/349, IAEA Vienna, 1973, p. 151; E. Hallaba, A. S. Elvatery, Radio¬ pharmaceuticals and labelled compounds; STI/PUB/ /344, IAEA Vienna, 1973, p. 130).Do oleju roslinnego dodaje sie mieszajac 20—25% wodny roztwór albuminy surowicy ludzkiej w ilosci, stanowiacej 2,5—3% objetosciowych miesza¬ niny. Otrzymana zawiesine ogrzewa sie do tempe¬ ratury 130°C, a nastepnie po ochlodzeniu rozcien¬ cza, np. niskowrzacym rozpuszczalnikiem organicz¬ nym, odsacza wydzielone mikrosfery, przemywa eterem i suszy.Zasadnicza wada powyzszych sposobów jest brak powtarzalnosci w otrzymywaniu mikrosfer albu¬ minowych o jednorodnej kulistej strukturze. Na 10 15 20 25 30 ogól otrzymuje sie preparat, zawierajacy czastki o nieregularnej powierzchni lub zdeformowane, nie nadajace sie po znakowaniu do badan scynty¬ graficznych. 4 Inny znany sposób otrzymywania mikrosfer al¬ buminowych (J. E. Aldrich, J. R. Johnston, Inst.A. Appl. Rad. Izot., 25, 15 (1974) polega —- I etapie na przygotowaniu z roztworu albuminy odpowied¬ niego aerozolu, a nastepnie — w II etapie — na termicznym utwardzeniu otrzymanych kulistych czastek przez zawieszenie ich w ogrzewanym oleju lub ogrzewanie na sucho w piecu elektrycznym.Wada tego sposobu jest koniecznosc stosowania specjalnej aparatury, a mianowicie odpowiednie* zmodyfikowanego generatora aerozoli oraz duza ilosc operacji technologicznych.Ponadto otrzymywany preparat zawiera czesto znaczna ilosc zdeformowanych i pozlepianych cza¬ stek z uwagi na to, ze mikrosfery, otrzymywane w I etapie produkcji sa jeszcze nieutwardzone i sa podatne na deformacje, zwiazane z ich dalsza obróbka.Z polskiego opisu patentowego nr 86 545 znany jest równiez sposób, polegajacy na tym, ze do oleju roslinnego dodaje sie roztwór o charakterze alkalicznym, nastepnie do otrzymanej zawiesiny wkrapla sie mieszajac 20—25% roztwór wodny al¬ buminy surowicy ludzkiej, ogrzewa do temperatu¬ ry 130°C, ochladza przez dodanie np. niskowrzace- 122 286122 286 go rozpuszczalnika, odsacza wytworzone mikrosfe¬ ry, przemywa eterem i suszy.Zaleta tego sposobu jest gwarancja otrzymywania kazdorazowo preparatu o jednorodnej kulistej strukturze, po znakowaniu w pelni przydatnego do badan scyntygraficznych. Jednakze otrzymywa¬ ne wydajnosci znakowania tych mikrosfer, nie przekraczajace 60%, sa zbyt niskie i nie spelniaja wymogów, stawianych obecnie zestawom klinicz¬ nym.Celem wynalazku jest usuniecie opisanej wyzej niedogodnosci przez opracowanie sposobu, który gwarantowalby powtarzalne otrzymywanie mikro¬ sfer albuminowych, bardzo dobrze znakujacych sie — z wydajnoscia powyzej 90% — izotopami generatorowymi.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze do oleju roslinnego dodaje sie roztwór o charakte- Tze alkalicznym, nastepnie wkrapla sie mieszajac 20—25% roztwór wodny albuminy surowicy ludz¬ kiej, zawiesine ogrzewa sie do temperatury okolo 130°C, po czym na okolo 1 minute przed zakon¬ czeniem ogrzewania do zawiesiny dodaje sie mie¬ szajac roztwór wodny kompleksotwórczej soli me¬ tali z grupy metali przejsciowych w ilosci 0,05— 0,2% objetosciowych, nastepnie zawiesine chlodzi sie do temperatury 40^50°C przez rozcienczenie rozpuszczalnikiem organicznym i po oziebieniu do temperatury pokojowej wytworzone mikrosfery al¬ buminowe odsacza sie, przemywa eterem i suszy.W zaleznosci od tego, w jakim irodewisku za¬ stosowana sól metalu przejsciowego rozpuszcza sie, stosuje sie roztwór wodny tej soli obojetny, za¬ kwaszony albo zalkalizowany.Jako kompleksotwórcze sole metali przejscio¬ wych stosuje sie na przyklad chlorki, siarczany takfch metali, Jak Sn*+, Cu*+, Cr*% Co**, W*, Jtn*+, W*+ i innych.Korzystnie stosuje sie 60% roztwór wodny chlor¬ ku cynawego, zakwaszony kwasem solnym.Sposób wedlug wynalazku powoduje prawdopo¬ dobnie utworzenie kompleksowego polaczenia me¬ tal—bialko na powierzchni juz uformowanych, ale leszcze nie calkowicie utwardzonych mikrosfer al- bunttnowyoh. Obecnosc atomów metali przejscio¬ wych (Me) w powierzchniowej warstwie mikrosfer ulatwia nastepnie przylaczenie do niej — w pro¬ cesie znakowania — atomów technetu — 99m lub indu llSnt, prawdopodobnie dzieki utworzeniu wiazania Me-Tclub Me-In.Mikrosfery albuminowe, otrzymane sposobem wedlug wynalazku, charakteryzuja sie znacznie wyzsza wydajnoscia znakowania promieniotwór¬ czymi izotopami generatorowymi i posiadaja wyz¬ sza trwalosc wiazania radioizotopów w porówna¬ niu z preparatami, otrzymywanymi znanymi spo¬ sobami, co wplywa w decydujacy sposób na zna¬ czne zwiekszenie przydatnosci klinicznej zestawów mikrosfer. Dzieki zwiekszeniu wydajnosci znako¬ wania mikrosfer osiagnieto skróceniu czasu przy¬ gotowania preparatu w klinikach z 6* do 10—15 wimut, a tym samym mozliwosc szybkiego przy¬ gotowania preparatu do scyntygrafii w naglych przypadkach (np. zawalu) oraz dwukrotne zmniej- szenie zuzycia izotopu do znakowania i w nastep¬ stwie zmniejszenie dawki promieniowania dla per¬ sonelu. 5 Przedstawione ponizej przyklady ilustruja spo¬ sób wedlug wynalazku w konkretnych przykladach jego wykonania, nie ograniczajac jago zakresu.Przyklad I. Do 200 cm* oleju roslinnego do¬ daje sie mieszajac 0,2 cm* 5% roztworu wodnego 10 NaOH, a nastepnie wkrapla sie mieszajac 1,5 cm* 25% roztworu wodnego albuminy surowicy ludz¬ kiej. Otrzymana zawiesine ogrzewa sie do tempe¬ ratury 130°C, po czym dodaje sie mieszajac 0,120 g SnCl2.2H20 w 0,2 cm* 0,05 N HCL Mieszanine 15 ogrzewa sie w tej temperaturze 1 minute, a na¬ stepnie ochladza sie do temperatury 40°C przez rozcienczenie acetonem. Po ochlodzeniu do tempe¬ ratury pokojowej wytworzone mikrosfery albumi¬ nowe odsacza sie, przemywa eterem i suszy. 20 Przyklad II. Do 200 cm1 oleju roslinnego do¬ daje sie mieszajac 0,2 cm1 5% roztworu wodnego NaOH, a nastepnie wkrapla sie mieszajac 1,5 cm* 25% roztworu wodnego albuminy surowicy ludzkiej.Zawiesine ogrzewa sie do temperatury 130°C i do- n daje mieszajac 0,25 g CuCl w 0,3 cm9 0,05 N HC1 i dalej postepuje, jak w przykladzie I.Przyklad III. Do 200 cm1 oleju roslinnego dodaje sie mieszajac 4,2 cna* 5% roztworu wodnego NaOH, a nastepnie wkrapla sie mieszajac 1,5 cm* 90 25% roztworu wodnego albuminy surowicy ludz¬ kiej. Zawiesine ogrzewa sie do temperatury 130°C i dodaje mieszajac 0,25 g FeCls • 2H|0 w 0,3 cm9 0,05 N HC1 i dalej postepuje, jak w przykladzie L Przyklad IV. Do 200 cm* oleju roslinnego 35 dodaje sie mieszajac 0,2 cm* 5% roztworu wodnego NaOH, a nastepnie wkrapla sie mieszajac 1$ ctn* CM roztworu wodnego attRiminy surowicy ludz¬ kiej. Zawiesine ogrzewa sie do temperatury ltt^C i dodaje mieszajac *,15 g CodOf^tsssO w M ess* 40 wody i dalej postepujac, jak w przykladzie I.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania mflcrosfer aHwaninowych, 45 zwlaszcza do badan scyntygralteznycti w atodycy* nie, w którym do oleju roslinnego dodaje sie rttt- twór o charakterze alkalicznym, nastepni* wkrapla sie mieszajac 20—25% rostwór wodny afl&wntny surowicy ludzkiej, po czym zawiesine ogrzewa sie o do temperatury okolo *3t*C, ftattepnle chlodzi a* do temperatury 4o—SO°C przez roaclttezensa roz¬ puszczalnikiem organiczny** ! po oziebieniu do temperatury pokojowej wytworzone mikrosfery al¬ buminowe odsacza sie, przemywa eterem i suszy, snsmienar tyta, ie do zawiesiny, ogrzanej da «am- peratttry okolo 180%, dodaje sie mieszajac na to 1 minute przed zakonczeniem ogrzewania twór wodny kompleksotwórczej soli metalu z gru¬ py metali przejsciowych w ilosci 0,0$—$£% Otoj* tosclewych. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamknwy tym* ze stosuje sie 60% roztwór wodny chlorku cjuswoga, zakwaszany kwasem solnym. 55 PZGraf. Koszalin A-2155 80 A-4 Cena 100 sl PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania mflcrosfer aHwaninowych, 45 zwlaszcza do badan scyntygralteznycti w atodycy* nie, w którym do oleju roslinnego dodaje sie rttt- twór o charakterze alkalicznym, nastepni* wkrapla sie mieszajac 20—25% rostwór wodny afl&wntny surowicy ludzkiej, po czym zawiesine ogrzewa sie o do temperatury okolo *3t*C, ftattepnle chlodzi a* do temperatury 4o—SO°C przez roaclttezensa roz¬ puszczalnikiem organiczny** ! po oziebieniu do temperatury pokojowej wytworzone mikrosfery al¬ buminowe odsacza sie, przemywa eterem i suszy, snsmienar tyta, ie do zawiesiny, ogrzanej da «am- peratttry okolo 180%, dodaje sie mieszajac na to 1 minute przed zakonczeniem ogrzewania twór wodny kompleksotwórczej soli metalu z gru¬ py metali przejsciowych w ilosci 0,0$—$£% Otoj* tosclewych.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamknwy tym* ze stosuje sie 60% roztwór wodny chlorku cjuswoga, zakwaszany kwasem solnym. 55 PZGraf. Koszalin A-2155 80 A-4 Cena 100 sl PL