PL122267B2 - Process for preparing novel beta-aminomethyl derivatives of gamma-/p-chlorophenyl/-tetrahydrofuran-2-one - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 0-aminometylopochodnych y-/p- chlorofenylo/-tetrahydrofuranonu-2 o wzorze ogólnym 1, w którym Am oznacza grupe morfoli- nowa, N-metylopiperazynowa lub N-//?-hydroksyetylo/-piperazynowa.Zwiazki wytworzone wedlug wynalazku wykazuja dzialanie deprymujace osrodkowy uklad nerwowy, przy malej toksycznosci.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych /}-aminometylopochodnych 7-/p- chlorofenylo/-tetrahydrofuranonu-2 o wzorze ogólnym 1, w którym Am oznacza grupe morfoli- nowa, N-metylopiperazynowa lub N-//J-hydroksyetylo/-piperazynowa, polega na reakcji aminometylowania kwasu /?-/p-chlorobenzoilo/-propionowego, do którego dodaje sie 39% for¬ maline oraz morfoline lub N-metylopiperazyne lub N-//J-hydroksyetylo/-piperazyne, w obecnosci Ill-rzedowego alkoholu butylowego, w temperaturze 80°-100°C. Tak otrzymane 0- aminometylopochodne wyjsciowe kwasu o wzorze ogólnym 2, w którym Am ma wyzej podane znaczenie, redukuje sie borowodorkiem sodowym w srodowiskuwodno-alkalicznym, w tempera¬ turze powyzej 20°C, najkorzystniej w temperaturze 35°-40°C, przy czym wywoluje sie spontani¬ czna wewnatrzczasteczkowa cyklizacje, zakwaszajac roztwór 10% kwasem solnym do pH 1-2.Z przeprowadzonych badan farmakologicznych wynika, ze /3-aminometylopochodne kwasu /J-/p-chlorobenzoilo/-propionowego wykazuja dzialanie przeciwdrgawkowe i deprymujace osrod¬ kowy uklad nerwowy. Okazalo sie, ze jezeli pochodne te podda sie redukcji i spontanicznej wewnatrzczasteczkowej cyklizacji sposobem wedlug wynalazku, otrzymuje sie nowe /J- aminometylopochodne 7-/p-chlorofenylo/-tetrahydrofuranonu-2, które równiez posiadaja dzia¬ lanie deprymujace osrodkowy uklad nerwowy, przy malej toksycznosci. Toksycznosc tych zwiazków (LD50) po podaniu doustnym lub dootrzewnowym oceniano metoda Litchfielda i Wilcoxona. Po podaniu doustnym LD50 tych preparatów wahala sie w granicach 1375-1875 mg/kg, a po podaniu dootrzewnowym miescila sie w granicach 458-750 mg/kg. W badaniu wplywu na ruchliwosc spontaniczna dzialanie deprymujace w dawce 0,1 LD50wykazywaly wszystkie preparaty. Badane zwiazki wplywaly równiez antagonistycznie na dzialanie L-5-HTP.Ponadto preparaty te w dawce 0,04 LD50 potegowaly dzialanie DOPA u zwierzat z zahamowana2 122 267 aktywnoscia MAO. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaly takze antagonisty- cznie w stosunku do pentetrozolu, a w tescie maksymalnego szoku elektrycznego zapobiegaly drgawkom klonicznym u 60-100% badanych zwierzat.Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w nastepujacych przykladach realizacji.Przyklad I. 2,5 g (0,0117 mola) kwasu /?-/p-chlorobenzoilo/-propionowego zawiesza sie w 10 cm3 III-rzedowego alkoholu butylowego. Do zawiesiny wprowadza sie 2,83 g (0,033 mola) morfoliny i 1,65 cm3 39% formaliny (0,0589 mola). Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa pod chlodnica zwrotna na wrzacej lazni wodnej w ciagu 30 minut. Po zakonczonej reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc w postaci gestego oleju rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wody, zakwasza 10% roztworem kwasu solnego do pH okolo 1-2 i pozostawia do krystalizacji. Wydzielony krystaliczny produkt odsacza sie i przemywa zimnym izopropanolem oraz suszy na powietrzu. Otrzymuje sie okolo 3,5 g chlorowodorku kwasu /3-morfolinometylo- /?-/p-chlorobenzoilo/-propionowego, z wydajnoscia okolo 85% wydajnosci teoretycznej.Uzyskany produkt, po krystalizacji z mieszaniny izopropanol-woda, topi sie w temperaturze 166-168°C. 3,48 g (0,01 mola) chlorowodorku kwasu /3-morfolinometylo- /3-/p-chlorobenzoilo/- propionowego rozpuszcza sie w 20cm3 wodnego roztworu weglanu sodu(1,Ig).Roztwór ogrzewa sie do temperatury 35°C i wprowadza sie porcjami przy mieszaniu mechani¬ cznym wodny roztwór 0,37 g (0,01 mola) borowodorku sodowego, z dodatkiem kilku kropli 2N wodorotlenku sodu w ciagu 30-45 minut. Po wkropleniu roztworu borowodorku sodowego mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin, utrzymujac temperature w granicach 35-40°C. Po tym czasie roztwór zakwasza sie 10% kwasem solnym do pH okolo 1-2 i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Po zakonczonej reakcji wode oddestylowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc po wysuszeniu nad pieciotlenkiem fosforu ekstrahuje sie trzyk¬ rotnie etanolem, biorac kazdorazowo po 20 cm3. Rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymany higroskopijny chlorowodorek /J-morfolinometylo- 7-/p- chlorofenylo/-tetrahydrofuranonu-2 przeprowadza sie w zwykly sposób w wolny lakton. Amino- metylolakton rozpuszcza sie w etanolu i dodaje stochiometryczna ilosc etanolowego roztworu kwasu maleinowego. Uzyskuje sie 3,3 g wodoromaleinianu /3-morfolinometylo Y-/p-chlorofeny- lo/-tetrahydrofuranonu-2, z wydajnoscia 80% wydajnosci teoretycznej.Produkt ten po krystalizacji z wody topi sie w temperaturze 178-179°C.Przyklad II. 2,87 g (0,0135 mola) kwasu /3-/p-chlorobenzoilo/-propionowego zawie¬ sza sie w 15 cm3 III-rzedowego alkoholu butylowego. Do zawiesiny wprowadza sie 3,79 g (0,0379 mola) N-metylopiperazyny i 1,9 cm3 39% formaliny (0,068 mola). Zawiesine reakcyjna miesza sie utrzymujac temperature 15-20°C w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa na wrzacej lazni wodnej 2,5 godziny. Z roztworu po ochlodzeniu krystalizuje bezbarwny produkt, który odsacza sie, przemywa HI-rzedowym alkoholem butylowym i suszy. Uzyskany surowy produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z mieszaniny n-butanol-woda. Otrzymuje sie 3,32 g kwasu /3-[/4-metylo-l- piperazynyloAmetylo]- /3-/p-chlorobenzoilo/-propionowego o temperaturze topnienia 194-195°C, co stanowi 75% wydajnosci teoretycznej. Wytworzony wolny aminometyloketonokwas przeprowa¬ dza sie w znany sposób w hydrat dwuchlorowodorku. Uzyskuje sie 4,5 g hydratu dwuchlorowo- dorku kwasu j8-[/4-metylo-l-piperazynylo/-metylo /J-/p-chlorobenzoilo/-propionowego, który po krystalizacji z mieszaniny izopropanol-woda topi sie w temperaturze 174-176°C. 4,15g (0,01 mola) monohydratu dwuchlorowodorku kwasu /J-[/4-metylo-l-piperazynylo/- metylo]- /3-/p-chlorobenzoilo/-propionowego rozpuszcza sie w 20 cm3 wodnego roztworu weglanu sodu (l,2g). Roztwór ogrzewa sie do temperatury 35°C i wprowadza porcjami — mieszajac mechanicznie — 4 cm3 wodnego roztworu 0,37 g (0,01 mola) borowodorku sodowego, z dodatkiem kilku kropli 2N wodorotlenku sodu, w ciagu 30-45 minut. Po wkropleniu roztworu borowodorku sodowego mieszanine reakcyjna ogrzewa sie jeszcze w ciagu 2 godzin, utrzymujac temperature w granicach 35°-40°C. Po tym czasie roztwór zakwasza sie 10% kwasem solnym do pH okolo 1-2, nastepnie wode oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc po wysuszeniu nad pieciotlenkiem fosforu, ekstrahuje sie trzykrotnie goracym n-butanolem, biorac kazdorazowo po 25 cm3. Polaczone ekstrakty pozostawia sie po krystalizacji. Wydzielone krysztaly odsacza sie,122 267 3 przemywa n-butanolem i suszy na powietrzu. Otrzymuje sie okolo 3,4 g monohydratu dwuchloro- wodorku /^[/4-metylo-l-piperazynylo/-metylo]- y-/p-chlorofenylo/-tetrahydrofuranonu-2 z wydajnoscia 85% wydajnosci teoretycznej. Produkt ten po krystalizacji z izopropanolu topi sie w temperaturze 222°-224°C. Monohydrat dwuchlorowodorku aminometylotetrahydrofuranonu-2 przeprowadza sie w zwykly sposób w wolny aminometylolakton, który po krystalizacji z lekkiej benzyny lub cykloheksonu topi sie w temperaturze 81°-82°C.Przyklad III. 3,67 g (0,017 mola) kwasu /3-/p-chlorobenzoilo/-propionowego zawie¬ sza sie w 18 cm3 IH-rzedowego alkoholu butylowego. Do zawiesiny wprowadza sie 6,32 g (0,048 mola) N-//J-hydroksyetylo/-piperazyny i 2,42cm3 39% formaliny (0,086 mola). Zawiesine reak¬ cyjna miesza sie utrzymujac temperature w granicach 15-20°C w ciagu 30 minut, a nastepnie ogrzewa sie na wrzacej lazni wodnej w ciagu dalszych 45 minut. Po zakonczonej reakcji rozpuszczal¬ nik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci gestego oleju rozpu¬ szcza sie w niewielkiej ilosci wody, zakwasza 10% roztworem kwasu solnego do pH 1-2 i pozostawia do krystalizacji. Po zapoczatkowanej krystalizacji rozciencza sie woda do objetosci okolo 350 cm3, odsacza nieprzereagowany wyjsciowy kwas (okolo 0,35 g), a przesacz zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem do 1/3 objetosci. Wydzielony surowy produkt odsacza sie i suszy.Uzyskuje sie 4,5g dwuchlorowodorku kwasu j8-[4-//3-hydroksyetylo/-l-piporazynylometylo]- fi- /p-chlorobenzoilo/-propionowego, z wydajnoscia 80% wydajnosci teoretycznej. Wytworzony pro¬ dukt, po krystalizacji z mieszaniny izopropanol-woda, topi sie w temperaturze 186-188°C. 4,28 g (0,01 mola) dwuchlorowodorku kwasu ^-[4-//J-hydroksyetylo/-l-piperazynylometylo] - /3-/p-chlorobenzoilo/-propionowego rozpuszcza sie w 20 cm3 wodnego roztworu weglanu sodu (l,2g). Roztwór ogrzewa sie do temperatury 35°C i wprowadza porcjami — mieszajac mechani¬ cznie — 4cm3 wodnego roztworu 0,37 g (0,01 mola) borowodorku sodowego z dodatkiem kilku kropli 2N wodorotlenku sodu, w ciagu 30-45 minut. Po wkropleniu roztworu borowodorku sodowego mieszanine reakcyjna ogrzewa sie jeszcze w ciagu 2 godzin, utrzymujac temperature w granicach 35-40°C. Po tym czasie roztwór zakwasza sie 10% kwasem solnym do pH okolo 1-2, nastepnie wode oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc po wysuszeniu nad pieciotlenkiem fosforu, ekstrahuje sie trzykrotnie goracym etanolem, biorac kazdorazowo po 25-30 cm3. Polaczone ekstrakty pozostawia sie do krystalizacji. Wydzielone krysztaly odsacza sie, przemywa etanolem i suszy na powietrzu. Otrzymuje sie okolo 3,1 g dwuchlorowodorku /?-[4-//3- hydroksyetyloAl-piperazynylometylo]- y-/p-chlorofenylo/-tetrahydrofuranonu-2 z wydajnoscia 75% wydajnosci teoretycznej. Uzyskany produkt po krystalizacji z metanolu topi sie w temperatu¬ rze 213-215°C. Otrzymuje sie okolo 3,1 g dwuchlorowodorku j8-[4-//3-hydroksyetylo/-l- piperazynylometylo]- y-/p-chlorofenylo/-tetrahydrofuranonu-2 z wydajnoscia 75% wydajnosci teoretycznej. Uzyskany produkt po krystalizacji z metanolu topi sie w temperaturze 213-215°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych /3-aminometylopochodnych y-/p-chlorofenylo/-tetrahydrofu- ranonu-2 o wzorze ogólnym 1, w którym Am oznacza grupe morfolinowa, N-metylopiperazynowa lub N-//J-hydroksyetylo/-piperazynowa, znamienny tym, ze kwas /3-/p-chlorobenzoilo/- propionowy poddaje sie reakcji aminometylowania, dodajac 39% formaline oraz morfoline lub N-metylopiperazyne lub N-//3-hydroksyetylo/-piperazyne, w obecnosci III-rzedowego alkoholu butylowego, w temperaturze 80-100°C, a tak otrzymane /3-aminometylopochodne wyjsciowego kwasu o wzorze ogólnym 2, w którym Am ma wyzej podane znaczenie, redukuje sie borowodor¬ kiem sodowym w srodowisku wodno-alkalicznym, w temperaturze powyzej 20°C, korzystnie w temperaturze 35-40°C, po czym wywoluje sie spontaniczna wewnatrzczasteczkowa cyklizacje, zakwaszajac roztwór 10% kwasem solnym do pH 1-2.122 267 Cl CH-CH-CH -Am O CH2 V u o WzóM CK-Am C-CH-CH2-COOH O Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz.Cena 100 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych /3-aminometylopochodnych y-/p-chlorofenylo/-tetrahydrofu- ranonu-2 o wzorze ogólnym 1, w którym Am oznacza grupe morfolinowa, N-metylopiperazynowa lub N-//J-hydroksyetylo/-piperazynowa, znamienny tym, ze kwas /3-/p-chlorobenzoilo/- propionowy poddaje sie reakcji aminometylowania, dodajac 39% formaline oraz morfoline lub N-metylopiperazyne lub N-//3-hydroksyetylo/-piperazyne, w obecnosci III-rzedowego alkoholu butylowego, w temperaturze 80-100°C, a tak otrzymane /3-aminometylopochodne wyjsciowego kwasu o wzorze ogólnym 2, w którym Am ma wyzej podane znaczenie, redukuje sie borowodor¬ kiem sodowym w srodowisku wodno-alkalicznym, w temperaturze powyzej 20°C, korzystnie w temperaturze 35-40°C, po czym wywoluje sie spontaniczna wewnatrzczasteczkowa cyklizacje, zakwaszajac roztwór 10% kwasem solnym do pH 1. -2.122 267 Cl CH-CH-CH -Am O CH2 V u o WzóM CK-Am C-CH-CH 2. -COOH O Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 120 egz. Cena 100 zl PL