PL122266B2 - Process for preparing novel beta-aminomethyl derivatives of gamma-/p-chlorophenyl/-tetrahydrofuran-2-one - Google Patents

Description

****** \fmA ****** UmjH ¦ NL Opis patentowy opublikowano: 15.12.1983 Twórcywynalazku: Tadeusz Jakóbiec, Ryszarda Zabska, Tadeusz Zawisza, Marian Wilimowski Uprawniony z patentu tymczasowego: Akademia Medyczna, Wroclaw (Polska) Sposób wytwarzania nowych/3-aminometylopochodnych7-/p-chlorofenylo/-te- trahydrofuranonu-2 Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych /J-aminometylopochodnych 7-/p- chlorofenylo/-tetrahydrofuranonu-2 o wzorze ogólnym 1, w którym Am oznacza grupe pirolidy- nowa lub piperydynowa.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja slabe dzialanie deprymujace osrodkowy uklad nerwowy oraz sluza jako pólprodukty do dalszych przemian chemicznych, w reakcjach amonolizy, hydrazynolizy i aminolizy.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania nowych /}-aminometylopochodnych y-/p- chlorofenylo/-tetrahydrofuranonu-2 o wzorze ogólnym 1, w którym Am oznacza grupe pirolidy- nowa lub piperydynowa polega na reakcji aminometylowania kwasu /3-/p-chlorobenzoilo/-pro- pionowego, do którego dodaje sie 39% formaline i pirolidyne lub piperydyne, w obecnosci III-rzedowego alkoholu butylowego w temperaturze 80-100°C, a tak otrzymane p- aminometylopochodne,wyjsciowego kwasu o wzorze ogólnym 2, w którym Am ma wyzej podane znaczenie, redukuje sie borowodorkiem sodowym w alkalicznym srodowiskuwodnoalkoholowym w temperaturze powyzej 20°C, korzystnie w temperaturze 35-40°C, zas tak otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 3 cyklizuje sie przez ogrzewanie w toluenie, w temperaturze wrzenia rozpuszczal¬ nika w czasie 2-4 godzin.Z badan farmakologicznych wynika, ze kwasy /3-aminometylo-7-/p-chlorofenylo/-7- hydroksymaslowe posiadaja wlasciwosci deprymujace osrodkowy uklad nerwowy. Okazalo sie, ze jezeli te hydroksykwasy podda sie cyklizacji sposobem wedlug wynalazku, to otrzymuje sie nowe zwiazki, które posiadaja takie same wlasnosci farmakologiczne, lecz slabsze niz wyjsciowe hydro¬ ksykwasy, to znaczy wykazuja dzialanie deprymujace osrodkowy uklad nerwowy, lecz sa przy tym malo toksyczne. Toksycznosc ostra tych zwiazków, która oceniono metoda Litchfielda i Wilco- xona, po podaniu dootrzewnowym i doustnym (LD5o) wahala sie w granicach 552-1625 mg/kg. W badaniu wplywu na ruchliwosc spontaniczna, dzialanie deprymujace w dawce 0,1 LDso wykazaly oba preparaty.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazaly slabe dzialanie antago- nistyczne w stosunku do pentetrazolu. Oba preparaty podane w dawce 0,1 LD50 znosily w stopniu2 122 266 statystycznie znamiennym objawy dzialania L-5-HTP.Ponadto badane zwiazki w dawce 0,04 LD50 potegowaly dzialanie DOPA u zwierzat z zahamowana aktywnoscia MAO. Prócz tego zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia pólprodukty do dalszych reakcji chemicznych: amonolizy, hydrazynolizy lub aminolizy aminami takimi jak: alliloamina,benzyloamina,cyklohe- ksyloamina. Zwiazki te maja wlasciwosci deprymujace osrodkowy uklad nerwowy i zarazem przeciwzapalne. Dzialanie przeciwzapalne wykazano w tescie karagininowym. Badane preparaty zmniejszaly obrzek lapy szczura o okolo 70-40%. Dzialanie deprymujace osrodkowy uklad ner¬ wowy wykazane zostalo w szeregu testach. Toksycznosc ostra tych zwiazków, która oceniano metoda Litchfielda i Wi!coxona, po podaniu dootrzewnowym i doustnym (LD50) wahala sie w : granicach 270-2000 mg/kg. W badaniu wplywu na ruchliwosc spontaniczna, dzialanie deprymu¬ jace w-dawce 0,1 LD50 wykazaly wszystkie badane preparaty. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazaly silny synergizm z heksobarbitalem. Badane preparaty znosily drgawki elektryczne i kardiazolowe, szczególnie silne dzialanie obserwowano po dodaniu amidów podsta¬ wionych/ Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazaly dzialanie przeciwserotoni- nowe, w HawcefO, 1 i 0,063 LD50 znosily u badanych zwierzat objawy wywolane podaniem L-5-HTP.Preparaty te potegowaly tez dzialanie DOPA u zwierzat z zahamowana aktywnoscia MAO.Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w nastepujacych przykladach realizacji.Przyklad I. 2,16g(0,0101 mola) kwasu j3-/p-chlorobenzoilo/-propionowego zawiesza sie w 10 cm3 III-rzed. alkoholu butylowego. Do zawiesiny wprowadza sie 2,0 kg (0,0285 mola)pirolidyny i 1,43 cm3 39% formaliny (0,051 mola). Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa pod chlodnica zwrotna na wrzacej lazni wodnej w ciagu 30 minut. Po zakonczonej reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc w postaci gestego oleju rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wody, zakwasza 10% roztworem kwasu solnego do pH okolo 1-2 i pozostawia do krystalizacji. Wydzielony krystaliczny produkt odsacza sie i przemywa zimnym izopropanolem oraz suszy na powietrzu. Otrzymuje sie 3,32 g chlorowodorku kwasu /^pirolidynometylo-/J-/p-chlorobenzoilo/-propionowego, z wydaj¬ noscia 98% wydajnosci teoretycznej. Produkt ten po krystalizacji z mieszaniny izopropanol-woda, topi sie w temeraturze 159-161°C. 3,32g(0,01 mola)chlorowodorku kwasu /3-piroIidynometylo-/3- /p-chlorobenzoilo/-propionowego rozpuszcza sie w 1,1 g (0,01 mola) weglanu sodu w 10 cm3 wody. Roztwór ogrzewa sie do temperatury 35°C i przy mieszaniu mechanicznym wprowadza sie porcjami w ciagu 30-45 minut wodny roztwór 0,37 g (0,01 mola) borowodorku sodowego z dodatkiem kilku kropli 2N wodorotlenku sodu. Podczas wkraplania borowodorku sodowego roztwór pieni sie — w celu usuniecia piany dodaje sie 25 cm3 etanolu. Po skropleniu calej ilosci borowodorku sodowego mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin, Utrzymujac temperature w granicach 35-40cC.Po zakonczonej reakcji oddestylowuje sie etanol pod zmniejszonym cisnieniem, a roztwór wodny pozostawia sie do krystalizacji. Wydzielony surowy, krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie okolo 2,65 g kwasu /J-pirolidynometylo-y-/p- chlorofenylo/-y-hydroksymaslowego,co stanowi 90% wydajnosci teoretycznej, który po krystali¬ zacji z wody topi sie w temperaturze 167-170°C. 2,65 g (0,0088 mola) kwasu /^pirolidynometylo-y-/p-chlorofenylo/-7-hydroksymaslowego zawiesza sie w 55 cm3 toluenu. Zawiesine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna zaopatrzona w nasadke Dean-Stearka, az do uzyskania klarownego roztworu, w ciagu okolo 4 godzin. Po zakonczonej reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany oleisty pirolidynometylolakton rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci etanolu, dodaje sie stechiometry- czna ilosc etanolowego roztworu kwasu maleinowego i pozostawia sie do krystalizacji. Uzyskuje sie 2,12 g wodoromaleinianu ^-pirolidynometylo-7-/p-chlorofenylo/-tetrahydrofuranonu-2, co sta¬ nowi 90% wydajnosci teoretycznej, który po krystalizacji z wody topi sie w temperaturze 172-173°C.Pr z y klad II. 2,5 g (0,012 mola) kwasu /J-/p-chlorobenzoilo/-propionowego zawiesza sie w 10 cm3 III-rzedowego alkoholu butylowego. Do zawiesiny wprowadza sie 3,066 g ( 0,033 mola) piperydyny i 1,65 cm 3 (0,059 mola) 39% formaliny. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 30 minut, po czym ogrzewa pod chlodnica zwrotna na wrzacej lazni wodnej w ciagu 30 minut. Po zakonczonej reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym122 266 3 cisnieniem. Pozostalosc w postaci gestego oleju rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wody, zakwasza 10% roztworem kwasu solnego do pH 1-2 i pozostawia do krystalizacji. Wydzielony krystaliczny produkt odsacza sie i przemywa zimnym izopropanolem oraz suszy na powietrzu.Otrzymuje sie 3,46 g chlorowodorku kwasu /3-piperydynometylo-)3-/p-chlorobenzoilo/- propionowego z wydajnoscia okolo 85% wydajnosci teoretycznej. Uzyskany produkt, po krystali¬ zacji z mieszaniny izopropanol-woda, topi sie w temperaturze 159-161°C. 3,46 g (0,01 mola) chlorowodorku kwasu )8-piperydynometylo-/?-/p-chIorobenzoilo/- propionowego rozpuszcza sie w roztworze 1,1 g(0,01 mola) weglanu sodu w 10 cm3 wody.Roztwór ogrzewa sie do temperatury 35°C i przy mieszaniu mechanicznym wprowadza sie porcjami wciagu 30-45 minut wodny roztwór 0,37 g (0,01 mola) borowodorku sodowego z dodatkiem kilku kropli 2N wodorotlenku sodu. Podczas skraplania borowodorku sodowego roztwór pieni sie — w celu usuniecia piany dodaje sie 25 cm3 etanolu. Po skropleniu calej ilosci borowodorku sodowego mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 2 godzin, utrzymujac temperature w granicach 35-40°C.Po zakonczonej reakcji oddestylowuje sie etanol pod zmniejszonym cisnieniem, a roztwór wodny pozostawia sie do krystalizacji. Wydzielony surowy, krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otruymuje sie okolo 2,8 g monohydratu kwasu /J-piperydynometylo-y- /p-chlorofenylo/-y-hydroksymaslowego z wydajnoscia 85% wydajnosci teoretycznej. Uzyskany produkt po krystalizacji z wody topi sie w temperaturze 151-153°C. 2,0 g (0,006 mola) monohyd¬ ratu kwasu )8-piperydynometalo-7-/p-chlorofenylo/-7-hydroksymaslowego zawiesza sie w 35 cm3 toluenu. Zawiesine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna zaopatrzona w nasadke Dean-Stearka. az do uzyskania klarownego roztworu, w ciagu 2-4 godzin.Po zakonczonej reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymany oleisty piperydynometylolakton po pewnym czasie zestala sie na krystaliczna mase.Uzyskuje sie 1,7 g j8-piperydynometylo-7-/p-chlorofenylo/-tetrahydrofuranonu-2, z wydajnoscia 95% wydajnosci teoretycznej. Produkt ten, po krystalizacji z eteru naftowego, topi sie w temperatu¬ rze 86-87°C.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych /J-aminometylopochodnych y-/p-chlorofenylo/-tetrahydrofu- ranonu-2 o wzorze ogólnym 1, w którym Am oznacza grupe pirolidynowa lub piperydynowa, znamienny tym, ze kwas /J-/p-chlorobenzoilo/-propionowypoddaje sie reakcji aminometylowania, dodajac 39% formaline oraz pirolidyne lub piperydyne, w obecnosci III-rzedowego alkoholu butylowego w temperaturze 80-100°C, a tak otrzymane /3-aminometylopochodne wyjsciowego kwasu o wzorze ogólnym 2, w którym Am ma wyzej podane znaczenie, redukuje sie borowodor¬ kiem sodowym w alkalicznym srodowisku wodno-alkoholowym w temperaturze powyzej 20°C, korzystnie w temperaturze 35-40°C, zas tak otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 3 cyklizuje sie przez ogrzanie w toluenie, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w czasie 2-4godzin. t122266 Cl \y^ CH-CH-CH I I O (H V u o -Am Wzór1 Ci CH,-Am I C-CH-CHz-C00H l 0 Wzór 2 (H -Am CH-CH-CH2-C00H I OH Wzór 3 Pracownia Poligraficzna UPPRL. NaKlad 120 egz Cena 100 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych /J-aminometylopochodnych y-/p-chlorofenylo/-tetrahydrofu- ranonu-2 o wzorze ogólnym 1, w którym Am oznacza grupe pirolidynowa lub piperydynowa, znamienny tym, ze kwas /J-/p-chlorobenzoilo/-propionowypoddaje sie reakcji aminometylowania, dodajac 39% formaline oraz pirolidyne lub piperydyne, w obecnosci III-rzedowego alkoholu butylowego w temperaturze 80-100°C, a tak otrzymane /3-aminometylopochodne wyjsciowego kwasu o wzorze ogólnym 2, w którym Am ma wyzej podane znaczenie, redukuje sie borowodor¬ kiem sodowym w alkalicznym srodowisku wodno-alkoholowym w temperaturze powyzej 20°C, korzystnie w temperaturze 35-40°C, zas tak otrzymane zwiazki o wzorze ogólnym 3 cyklizuje sie przez ogrzanie w toluenie, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika w czasie 2-4godzin. t122266 Cl \y^ CH-CH-CH I I O (H V u o -Am Wzór1 Ci CH,-Am I C-CH-CHz-C00H l 0 Wzór 2 (H -Am CH-CH-CH2-C00H I OH Wzór 3 Pracownia Poligraficzna UPPRL. NaKlad 120 egz Cena 100 zl PL