Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin o ogólnym wzorze 1, w którym R2 i R3 sa jednako¬ we lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, rod- 5 niki alkilowe, cykloalkilowe, alkenylowe, acylo- we, arylowe lub aralkilowe, a R4 oznacza rodnik alkilowy, alkoksyalkilowy lub alkilocyklo- alkilowy, oraz optycznych i geometrycznych izome¬ rów tych zwiazków i ich farmakologicznie dopu- w szczalnych soli addycyjnych z kwasami.Stosowane tu okreslenie „rodnik alkilowy" oz¬ nacza korzystnie nizszy rodnik alkilowy, to jest nasycony rodnik weglowodorowy o 1—7 atomach wegla, majacy lancuch prosty lub rozgaleziony, 15 np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopro¬ pylowy, butylowy, III-rzed. butylowy, neopenty- lowy, pentylowy, heptylowy itp. Okreslenie „rod¬ nik alkoksylowy" oznacza korzystnie nizszy rodnik alkoksylowy, to jest rodnik eteru alkilowego, w 20 którym nizszy rodnik alkilowy jest taki jak opi¬ sano wyzej, np. rodnik metoksylowy, etoksylowy; propoksylowy, pentoksylowy itp. Okreslenie „rod¬ nik alkenylowy" korzystnie oznacza nizszy rodnik alkenylowy, to jest nienasycony rodnik weglowo- 25 dorowy o 2—7 atomach wegla, majacy lancuch prosty lub rozgaleziony, np. rodnik winylowy, alli- lówy itp.Okreslenie „atom chlorowca" oznacza atom bro¬ mu, chloru, fluoru i jodu. Okreslenie „rodnik ary- 30 Iowy" oznacza rodnik fenylowy albo rodnik feny- lowy majacy jeden lub wieksza liczbe podstawni¬ ków, takich jak chlorowce, rodnik trójfluorome- tylowy, nizsze rodniki alkilowe, nizsze rodniki al- koksylowe, grupa nitrowa, grupa aminowa, nizsze grupy alkiloaminowe i nizsze grupy dwualkiloa- minowe. Okreslenie „rodnik aralkilowy" korzystnie rodnik benzylowy i rodniki podobne. Okreslenie „rodnik acylowy" oznacza rodnik alkanoilowy po¬ chodzacy od alifatycznego kwasu karboksylowego o 1—7 atomach wegla, taki jak rodnik formylowy, acetylowy, propionylowy itp., albo rodnik aroilowy pochodzacy od aromatycznego kwasu karboksylo¬ wego, taki jak rodnik benzoilowy itp. Okreslenie „rodnik cykloalkilowy" oznacza rodnik cykloalki¬ lowy o 3—6 atomach wegla, to jest rodnik cyklo- propylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy i cyk- loheksylowy lub rodnik dwucykloalkilowy, taki jak rodnik bornylowy albo rodnik trój cykloalkilowy, taki jak adamantylowy.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te, w których R2 i R3 oznaczaja rodniki alkilowe, a R4 oznacza rodnik alkilowy, lub alkoksyalkilowy.Najkorzystniejszymi zwiazkami o wzorze 1 sa: 3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodo- ro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-a]izochinolinon-4, l-/-3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowo- doro-4a, 8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, 121 1103 121110 4 chlorowodorek /-/-3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izo- chinolinonu-4.0,25H2O, 2,3,6-trójmetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a, 8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon-4, chlorowodorek 2,3,6-trójmetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinoli- nonu-4, 2-metylo-3-etylo-6-/2-etoksyetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-4a,8a,-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochino- linon-4, cjilorowodorfilc 2^metylo-3-etylo-6-/2-etoksyetylo/- 4,4a|6,67,8,8a,9-osmi6\^)doro-4a,8a-trans-lH-pirolo [2*3-g]izochinolinonu-4, oraz dwuwodzian chlorowo¬ dorku 2,6-dwumetylc{-3-etylo-4,4aJ5,6,7,8,8a,9-osmio- wpdbf6-4a*,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinonu-4 Przykladami zwiazków o wzorze 1 sa: 3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodo- ro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, (+)-3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izoehinolinon-4, chlorowodorek (+)-3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7, 8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izo- chinolinonu-4.0,25H2O. chlorowodorek 3,6-dwumetylo-2-/2-propylo/-4,4a, 5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinoli- nonu-4, 3,6-dwumetylo-2-/2-propylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, 2,6-dwumetylo-3-butylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowo- doro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, 2-metylo-3-etylo-6-/cyklopropylometylo/-4,4a,5,6,- 7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon- 4, chlorowodorek 2-metylo-3-etylo-6-/cyklopropylo- metylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-lH-pirolo[2,3-g]izochinoli- nonu-4.0,2 H2O. 2,6-dwumetylo-3-cyklopropylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-o- smiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, 2-benzylo-3,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-lH-pirolOi[2,3-g]izochinolinon-4, 3,6-dwumetylo-2-/2-prpenylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-lH-piroloi[2,3-g]izochinolinon-4, 2,6-dwumetylo-3-/2-propylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, 3,6-dwuetylo-2-metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodo- ro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, 2-metylo-3-etylo-6-propylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, 2-metylo-3-etylo-6-butylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowo- doro-lH-pirolo[2,3-g] izochinolinon-4, 2-metylo-3-etylo-6-pentylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, 3,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH- pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, 6-metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo [2,3-g]izochinolinon-4, 2,6-dwumetylo-3-propylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-lH-pirolo [2,3-g]izochinolinon-4, 3-etylo-2-metylo-6-/2-metylopropylo/-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, 3-etylo-2-metylo-6-cyklobutylometylo-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osmiowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, 3-etylo-2-metylo-6-heksylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-lH-pirolo[2,3-g]izoehinolinon-4, 3-etylo-2-metylo-6-heptylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, 2,6-dwumetylo-3-propylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-4a,8a,-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4, 5 2,6-dwumetylo-3-etylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodo- ro-4a,8a-cis-lH-pirolo [2,3-g] izochinolinon-4, oraz 2- acetylo-3,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodo- ro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga wystepowac jako izomery 4a,8a-trans lub 4a,8a-cis albo ich mieszaniny. Korzystniejsze sa izomery 4a,8a-trans.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, ich opty- 15 czne i geometryczne izomery i farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2, Rs i R4 maja wyzej podane znacze¬ nie, traktuje sie aldehydem mrókowym i ewen- 20 tualnie izomeruje sie mieszanine otrzymanych izo¬ merów cis i trans tak, aby koncowy produkt za¬ wieral glównie izomer trans i/lub ewentualnie wyosobnia sie z otrzymanej mieszaniny izomer trans i/lub ewentualnie rozdziela sie otrzymana 25 mieszanine racemiczna na optyczne antypody i/lub ewentualnie przeprowadza sie otrzymany zwiazek lub otrzymana farmakologicznie niedopuszczalna sól addycyjna z kwasem w farmakologicznie do¬ puszczalna sól addycyjna tego zwiazku z kwasem. 30 Ponizej opisano bardziej szczególowo wytwa¬ rzanie zwiazków o wyzej opisanym wzorze 1, ich optycznych i geometrycznych izomerów i farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwa¬ sami, jak równiez produktów posrednich w o- 35 parciu o schemat 1, w którym R2, R3 i R4 maja znaczenie .wyzej podane.Zgodnie ze schematem 1, zwiazki o wzorze 4, w którym R4 oznacza rodnik metylowy, wytwarza sie przez reakcje pierwszorzedowej aminy o wzo- 40 rze 14 z chloromrówczanem etylu i redukcje otrzy¬ manego uretanu o wzorze 3 wodorkiem litowo- glinowym, przy czym otrzymuje sie N-metyloami- ne o wzorze 4. Ogólnie biorac, zwiazki o wzorze 4 mozna wytwarzac przez redukcyjne alkilowa- 45 nie zwiazków o wzorze 14 za pomoca odpowied¬ niego aldehydu, np. aldehydu octowego itp. i cy- janoborowodorku sodowego w znanych warunkach (np. R. F. Borch. J. Am. Chem. Soc, 93, 2897(1971).Przez redukcje aminy o wzorze 4 metoda Birch'a 50 za pomoca litu w amoniaku zawierajacym Ill-rzed. butanol otrzymuje sie dwuwodoroamine o wzorze 5. Mozna tez stosowac inne modyfikacje redukcji Birch'a. Tak np. amine o wzorze 4 mozna pod¬ dawac reakcji z metalem alkalicznym, takim jak 55 sód, lit, potas lub cez, w amoniaku lub aminie, takiej jak metyloamina lub etyloamina, w obec¬ nosci nizszego alkanolu, takiego jak etanol, buta¬ nol lub Ill-rzed. butanol. Reakcje zwykle pro¬ wadzi sie w temperaturze wrzenia uzytego rozpu- 60 szczalnika lub w nizszej, np. —78°C do 15°C.Jezeli stosuje sie amoniak, to reakcje prowadzi sie w stanie wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Ewentualnie mozna tez sto¬ sowac dodatek innych rozpuszczalników, takich jak 65 eter dwuetylowy lub czterowodorofuran.5 Hydrolize dwuwodoroaminy o wzorze 5 prowadzi sie latwo stosujac zwykle metody hydrolizy enolo- eterów, np. za pomoca kwasu w srodowisku wod¬ nym, np. kwasu solnego, bromowodorowego, mrów¬ kowego, octowego, p-toluenosulfonowego i nad¬ chlorowego.Kwasy te mozna stosowac w postaci wodnych roztworów lub w mieszanych rozpuszczalnikach.Na 1 mol dwuwodoroaminy trzeba stosowac co najmniej 2 równowazniki wody i wiecej niz 1 rów¬ nowaznik kwasu.Przykladami rozpuszczalników, które mozna sto¬ sowac, sa: czterowodorofuran, benzen, eter dwuety- lowy, aceton, toluen, dioksan i acetonitryl. Na przyklad droga hydrolizy dwuwodoroaminy o wzo¬ rze 5, w którym R4 oznacza rodnik metylowy, za pomoca 2n kwasu solnego w temperaturze poko¬ jowej lub wyzszej, albo za pomoca wodnego roz¬ tworu kwasu octowego w temperaturze od 40°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, otrzymuje sie dwuketon o wzorze 6, w którym R4 oznacza rodnik metylowy.Dwuketon o wzorze 6 poddaje sie kondensacji metoda Knorr'a, otrzymujac dwuwodoroindolono- etyloamine o wzorze 2. Kondensacja Knorr'a jest znana metoda wytwarzania piroli, przy czym moz¬ na stosowac rózne znane odmiany tej metody [patrz przykladowe warunki, J. M. Patterson, Synthenis, 281 (1976) i podane tam referencje]. Na przyklad uwaza sie, ze reakcja izonitrozoketonu o wzorze 7 w obecnosci srodka redukujacego, np. cynku w wodnym roztworze kwasu octowego lub kwasu solnego, pjzebiega z wytwarzaniem zwiazku ami- nokarbonylowego, o worze 8 jako produktu pos¬ redniego, który nastepnie kondensuje sie z dwu- ketonem o wzorze 6, dajac jako produkt dwuwo- doroindolonoetyloamine o wzorze 2.Kondensacje mozna tez prowadzic ze zwiazkiem aminokarbonylowym o wzorze 2 lub jego prekur¬ sorem, takim jak chlorowodorek aminoketonu al¬ bo acetalowa pochodna aminoke*tonu lub aminoal- dehydu. Korzystnie stosuje sie prekursor amino¬ ketonu lub aminoaldehydu, gdyz takie zwiazki sa odporne na samokondensacje., Najlepiej jest wy¬ twarzac je in situ, gdyz wówczas skladnik amino- karbonylowy uwalnia sie w obecnosci dwuketonu o wzorze 6. Skladnik aminokarbonylowy niezwlo¬ cznie reaguje i wytwarza sie dwuwodoroindoloety- loamina o wzorze 2.Nie jest konieczne wyosobnianie dwuketonu o wzorze 6 przed przeprowadzeniem kondensacji Knorr'a, gdyz warunki prowadzenia reakcji sa do¬ stateczne do przeprowadzenia hydrolizy dwuwo¬ doroaminy o wzorze 5 z wytworzeniem dwuke¬ tonu o wzorze 6. Kondensacje Knorr'a najkorzy¬ stniej prowadzi sie przy wartosci pH od okolo 2 do 6. Przy wartosci pH znacznie wyzszej niz 6 powstaja znaczne straty wydajnosci na skutek wytwarzania produktów samokondensacji zwiazku aminokarbonylowego o wzorze 8.Korzystnie izonitrozoketon o wzorze 7 i pyl cyn¬ kowy w wodnym roztworze kwasu octowego kon¬ densuje sie z dwuketonem o wzorze 6, w którym R4 oznacza rodnik metylowy, otrzymujac dwuwo- 110 6 doroindolonoetyloamine o wzorze 2, w którym R4 oznacza rodnik metylowy.Kondensacje Knorr'a korzystnie prowadzi sie w temperaturze od okolo temperatury pokojowej do 5 temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna. Izonitrozoketony o wzorze 7 sa zwiazkami znanymi [np. Ferris, J. Org. Chem., 24, 1726 (1959)] lub mozna je latwo wytwarzac przez nitrozowanie odpowiednich ketonów, np. a- 10 zotynem alkilowym, albo w przypadku wysoce kwasowych ^-dwuketonów lub /?-ketonoestrów — za pomoca azotynu sodowego.Przykladami izonitrozoketonów, które mozna sto¬ sowac w kondensacji Knorr'a, sa: 15 2-izonitrozopentanon-3, jednooksym butanodionu-2,3, 2-izonitrozo-4-metylopentanon-3, 2-izonitrozoheksanon-3, 2-izonitroheptanon-3, 20 3-izonitrozo-4-metylopentanon-2, 2-izonitrozo-l-cyklopropylopropanon-l, 3-izonitrozoheksan-5-on-2, cyklopropylo-2-izonitrozopropanon-1 i 3-izonitrozo-4-fenylobutanon-2. 25 Przykladami zwiazków aminokarbonylowych na¬ dajacych sie do kondensacji Knorr'a sa: dwumetyloacetal aldehydu aminooctowego chlorowodorek 2-aminopentanonu-3.Amine o wzorze 2 przeprowadza sie w zwiazek 30 o wzorze 1 droga wewnatrzczasteczkowej reakcji Mannicha. Reakcje te zwykle prowadzi sie sto¬ sujac jako produkty wyjsciowe keton i sól dwualkiloaminy, np. chlorowodorek dwume- tyloaminy i aldehyd mrówkowy (np. w postaci 35 wodnego roztworu, jako paraformaldehydu lub jako trioksan) w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak etanol, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.W wariancie tu opisanym addycyjna sól dwu- 40 wodoroindolonoetyloaminy o wzorze 2 z kwasem poddaje sie reakcji z aldehydem mrówkowym do¬ dawanym w postaci paraformaldehydu, trioksanu lub uwodnionego aldehydu mrówkowego w rozpu¬ szczalniku. Na przyklad hydroksylowy rozpuszczal- 45 nik o wysokiej temperaturze wrzenia, taki jak alkohol amylowy, oktanol, glikol etylenowy lub eter jednoetylowy glikolu dwuetylowego, polarny aprotyczny rozpuszczalnik o wysokiej temperaturze wrzenia, taki jak dwumetyloformamid. N-mety- 50 lopirolidon lub eter dwumetylowy glikolu dwu- etylenowego, albo polarny rozpuszczalnik o nizszej temperaturze wrzenia, taki jak etanol, butanol lub propanol-2 pod cisnieniem lub tez aprotyczny roz¬ puszczalnik o nizszej temperaturze wrzenia ale pod 55 cisnieniem, taki jak dioksan lub czterowodorofuran mozna stosowac w temperaturze od okolo 135°C do okolo 200°C, otrzymujac pirolo[2,3-g]-izochino- linony o wzorze 1.W wyniku tej reakcji, zwlaszcza gdy prowadzi 60 sie ja w temperaturze ponizej 150°C, otrzymuje *sie mieszanine izomerów cis i trans, to jest, np. gdy R4 oznacza rodnik metylowy, otrzymuje sie zwiazki o wzorach l'a i l"a. Dluzsze ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej lub oddzielne ogrzewanie 65 mieszaniny chlorowodorków zwiazków o wzorach1211 7 l'a i l"anp. w glikolu etylenowym w stanie wrze¬ nia mieszaniny pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, mozna stosowac w celu wytworzenia mie¬ szaniny izomerów cis i trans zawierajacej ostate¬ cznie glównie izomer trans, który mozna latwo 5 wyosobnic przez krystalizacje lub rozdzielanie chromatograficzne.Korzystna jest reakcja chlorowodorku dwuwo- doroindolonoetyloaminy o wzorze 2, w którym R4 oznacza rodnik metylowy, z paraformaldehydem w *o oktanolu w temperaturze 180°C w ciagu 2 godzin, gdyz w wyniku tej reakcji wyosobniony produkt stanowi prawie wylacznie izomer trans o wzorze l'a.W reakcjach przedstawionych za pomoca sche- 15 matu 1, otrzymuje sie zarówno izomery trans o wzorze 1', w którym R2, Rs i R4 maja wyzej po¬ dane znaczenie, jak i izomery cis o wzorze 1", w którym R2, Ra i R4 maja wyzej podane znacze- 20 nie, bedace izomerami zwiazków o wzorze 1,'przy czym glównie otrzymuje sie izomery trans. Czy¬ sty izomer trans mozna odddzielac metoda chro¬ matografii lub przez krystalizacje. Poza tym mie¬ szanine mozna izomerowac w sposób opisany w odniesieniu do izpmeryzacji izomerów trans i cis oksozwiazków o wzorach l'a i l"a.Zwiazki o wzorze 1 tworza sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami i tak tez moga tworzyc farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, np. z kwasami chlorowcowodorowymi, takimi jak kwas solny, bromowodorowy lub jodowodorowy i z in¬ nymi kwasami mineralnymi, takimi jak kwas siarkowy,- azotowy, fosforowy itp., z kwasami alki- losulfonowymi lub monoarylosulfonowymi, takimi jak kwas etanosulfonowy, toluenosulfonowy, ben- zenosulfonowy itp. i z innymi kwasami organi¬ cznymi, takimi jak kwas octowy, winowy, malei- 40 nowy, cytrynowy, benzoesowy, salicylowy, askor¬ binowy itp.Niedopuszczalne formakologicznie sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 mozna przeprowadzac w addycyjne sole z kwasami dopuszczalne farma- 45 kologicznie, stosujac znane reakcje podwójnej wy¬ miany, w celu zastapienia anionu farmakologicznie niedopuszczalnego anionem dopuszczalnym. Mozna tez zobojetniac farmakologicznie niedopuszczalna sól addycyjna z kwasem i otrzymana wolna zasa- 50 de poddawac reakcji, w wyniku której otrzymuje sie farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. Sole addycyjne z kwasami moga tez wystepowac w postaci wodzianów.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopu- 55 szczalne sole wykazuja dzialanie neuroleptyczne, ale wazna ich* cecha Jest brak dzialania powoduja¬ cego spadek cisnienia, przy czym wykazuja tylko slabe dzialanie kataleptyczne. Dzieki temu, zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne jako srodki przeciwko eo psychozie, np. przy leczeniu wczesnego otepienia.* Wlasciwosci zwiazków o wzorze 1, dzieki któ¬ rym nadaja sie one jako srodki przeciwko psycho¬ zie, mozna wykazac znanymi metodami na zwie¬ rzetach cieplokrwistych. 65 8 Jedna z tych metod na przyklad polega na tym, ze przyuczone szczury umieszcza sie w doswiad¬ czalnych komorach wyposazonych w reagujaca dzwignie, podloge z siatki stalowej do dawania wstrzasu elektrycznego i glosnik do nadawania bodzców sluchowych.W kazdej z prób stosuje sie trwajacy 15 sekund sygnal ostrzegawczy (bodziec uwarunkowany), kon¬ tynuuje go w ciagu dalszych 15 sekund wraz z wstrzasem elektrycznym (bodziec nieuwarunkowa- ny, 1,0 mA, 350V, prad staly).Szczury moga zakonczyc próbe w kazdej chwili przez nacisniecie dzwigni reagujacej. Nacisniecie dzwigni w ciagu pierwszych 15 sekund trwania sygnalu ostrzegawczego przerywa próbe przed wy¬ wolaniem wstrzasu elektrycznego i jest uwazane za reakcje szczura w celu unikniecia tego wstrza¬ su, zas nacisniecie dzwigni w czasie trwania wstrzasu elektrycznego oznacza reakcje zmierza¬ jaca do ucieczki od tego wstrzasu. Próby prowa¬ dzi sie co 2 minuty w ciagu 1 godziny (30 testów w czasie jednego cyklu prób).Przyuczone szczury wykazuja dostateczna zdol¬ nosc unikania wstrzasów (0—3 przypadków nie unikniecia w czasie jednego cyklu prób). Badane zwiazki podaje sie odpowiednio wczesniej co naj¬ mniej 2 do 4 szczurom dla kazdej dawki w pew¬ nych granicach wielkosci tych dawek. Niektóre szczury otrzymuja równoczesnie sam nosnik. Co tydzien stosuje sie na przemian jedna próbe w ce¬ lu okreslenia zdolnosci unikania i jedna próbe z wstrzasem elektrycznym, przy czym obserwuje sie zachowanie szczurów pojedynczo. Cykl prób dzieli sie na 3 kolejne etapy trwajace po 20^ minut (10 prób). Reakcje szczurów sumuje sie dla kazdej dawki w czasie kazdego etapu. Liczbe prób, w któ¬ rych szczury nie przejawily zdolnosci unikania wstrzasu (AB) lub zdolnosci przerywania trwania wstrzasu (EB) okresla sie dla tego etapu, w któ¬ rym przy kazdej dawce reakcja szczurów byla naj¬ wieksza. Dawke cotrzebna do osiagniecia 50% u~ ników (AB 50) oblicza sie na podstawie krzywej spadku skutecznosci, wyznaczonej metoda naj¬ mniejszych kwadratów. Najmniejsza dawke powo¬ dujaca uzyskanie 2G°/o przerwania wstrzasu (EB 20) odczytuje sie z wykresu zaleznosci skutku od wiel¬ kosci dawki. W celu otrzymania wartosci tej za¬ leznosci na jednej osi nanosi sie logarytm dawki i na drugiej osi skutek w procentach.Srodki przeciwko psychozie mozna odróznic od leków innych typów, które wplywaja na zachowa¬ nie sie szczurów w wyzej opisanej metodzie ba¬ dania, a mianowicie jest wieksza róznica pomie¬ dzy wielkoscia dawki tych srodków potrzebnej do wywolania reakcji unikania i reakcji przery¬ wania wstrzasu.Kliniczna sila dzialania tych srodków przeciwko psychozie stosowanych w sposób znany w lecz¬ nictwie i ich wlasciwosci sa w charakterystyczny sposób silnie zwiazane z ich sila dzialania w opi¬ sanych wyzej próbach, totez zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w lecznictwie w dawkach odpo¬ wiadajacych sile dzialania oznaczonej ta metoda.Jezeli jako substancje badana stosuje sie 3-ety- lo-2,6- dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9^0smiowodoro-4a,9 121110 it 8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolinon-4 wykazujacy wartosc LD50 wynoszaca, np. 350 mg/kg przy do¬ ustnym podawaniu go myszom, wówczas jego dzia¬ lanie neuroleptyczne obserwuje sie przy AB50 wy¬ noszacej 0,7 mg/kg przy podawaniu doustnym i 0,095 mg/kg przy podawaniu podskórnym. W przypadku /-/-enancjoneru tego* zwiazku obserwu¬ je sie dzialanie neuroleptyczne przy dawce AB50 wynoszacej 0,48 mg/kg przy podawaniu doustnym.Podobnie tez, jezeli jako badana substancje sto¬ suje sie chlorowodorek 2,3,6,trójmetylo-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osmiowodoro-4a, 8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izo- chinolinonu-4, to neuroleptyczna aktywnosc obser¬ wuje sie przy dawce AB50 wynoszacej 0,48 mg/kg przy podawaniu doustnym..Ponizej zestawione sa wyniki badan nowych zwiazków w porównaniu ze znanym zwiazkiem neuroleptycznym Chlorpromazin. Z doswiadczenia tego wynika, ze nowe zwiazki wyraznie przewyz¬ szaja znane srodki neuroleptyczne.Zwiazek zwiazek 0 wzorze 9 — postac (-) zwiazek 0 wzorze 10 zwiazek 0 wzorze 9 — racemat zwiazek 0 wzorze 11 zwiazek 0 wzorze 12 zwiazek 0 wzorze 13 (znany) AB50 w mg/kg per 0,48 0,47 0,73 0,78 1,64 5,6 os Dzialanie zwiazków o wzorze 1 i ich farma¬ kologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami przeciwko psychozie jest jakosciowo po¬ dobne do dzialania haloperidolu, trójfluoroperazy- ny i molindonu, bedacych srodkami leczniczymi o znanych wlasciwosciach. Z tego tez wzgledu moz¬ na stwierdzic, ze zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc wlasciwa dla srodków przeciwko psy¬ chozie majacych znana skutecznosc i bezpieczen¬ stwo w stosowaniu.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne z kwasami mozna sto¬ sowac w postaci takiej, jak znane preparaty far¬ makologiczne. Na przyklad jednostkowa dawka do podawania doustnego zawiera lub wynosi 0,05—50 mg zwiazku o wzorze 1 albo jego farmakctfogicz- nie dopuszczalnej soli, zas odpowiednia dawka dzienna dla zwierzat cieplokrwistyeh przy poda¬ waniu doustnym wynosi od okolo 0,001 mg/kg do okolo 10 mg/kg. Mozna jednak w przypadku po¬ szczególnych zwierzat cieplokrwistyeh zmieniac wielkosc dawek i dostosowywac je do konkretnych potrzeb i zgodnie z fachowa ocena osoby poda¬ jacej srodek lub nadzorujacej jego podawanie.Poza tym, mozna tez zmieniac czestotliwosc da¬ wek, w zaleznosci od aktywnosci substancji czyn¬ nej zawartej w leku oraz potrzeb i wymagan dy¬ ktowanych przez sytuacje farmakologiczna.Do opisanych wyzej celów zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyj¬ ne z kwasami stosuje sie w postaci preparatów zawierajacych równiez znane, obojetne dodatki stosowane w preparatach farmakologicznych i od¬ powiednich do podawania doustnego lub pozajeli- 5 towego. Preparaty takie maja postac tabletek, za¬ wiesin, roztworów itp. Mozna tez zwiazek o wzo¬ rze 1 wprowadzac do miekkich lub twardych kap¬ sulek i stosowac w tej postaci.Jako obojetne dodatki przy wytwarzaniu prepa- 10 ratów zawierajacych zwiazki o wzorze A lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami stosuje sie substancje znane fachowcom i w wielkosciach, które beda jasne dla fachowców.Dodatki takie moga byc substancjami nieorganicz- 15 nymi lub organicznymi i obejmuja one np. wode, zelatyne, laktoze, skrobie, stearynian magnezowy, talk, oleje roslinne, zywice naturalne, poliglikole alkilenowe itp. W razie potrzeby do preparatów mozna tez wprowadzac substancje konserwujace, 20 stabilizatory, substancje zwilzajace, emulgatory, so¬ le zmieniajace cisnienie #osmotyczne, substancje bu¬ forowe itp.Poniewaz zwiazki o wzorze 1 i ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami ma- 25 ja asymetryczny atom wegla, przeto zwykle otrzy¬ muje sie je w postaci racemicznych mieszanin.Rozdzielanie takich racematów na optycznie czyn¬ ne izomery mnozna prowadzic znanymi sposobami.Niektóre racemiczne mieszaniny mozna stracac ja- 30 ko eutektyki i nastepnie rozdzielac, ale korzystnie jest rozdzielac na drodze chemicznej. Na tej dro¬ dze, za pomoca optycznie czynnego srodka roz¬ dzielajacego z racemicznej mieszaniny wytwarza sie diastereoizomery, np. stosujac optycznie czyn- 35 ny kwas, taki jak kwas (+)— winowy, wytwarza sie diastereoizomeryczna sól.Wytworzone diastereoizomery rozdziela sie za po¬ moca frakcjonowanej krystalizacji i mozna je prze¬ prowadzac w odpowiadajaca im zasade, bedaca 40 izomerem optycznym. Zgodnie z tym, wynalazek obejmuje równiez optycznie czynne izomery zwiaz¬ ków o wzorze 1 oraz ich racematy.Poza tym na skutek mozliwosci róznego rozmie¬ szczenia przestrzennego atomów, mozna wytwarzac 45 zwiazki wedlug wynalazku w wiecej niz jednej postaci izomerów geometrycznych. Zwiazki o wzo¬ rze 1 wytwarzane zgodnie z wynalazkiem obejmu¬ ja wszystkie te rodzaje postaci izomerycznych.Zgodnie z tym nalezy rozumiec, ze podane nizej 50 przyklady stanowia ilustracje okreslonych miesza¬ nin geometrycznych izomerów lub pojedynczych i- zomerów geometrycznych i nie stanowia ograni¬ czenia zakresu wynalazku.Podane nizej przyklady ilustruja blizej przed- 55 miot wynalazku. Temperatury podane w przykla¬ dach, o ile nie zaznaczono inaczej, stanowia tem¬ peratury w°C, Przyklad I. Ester etylowy kwasu N-2-/3,5- dwumetoksyfenylo/-etylo-karbaminowego 60 Do 5-litrowej trójszyjnej kolby okraglodennej zaopatrzonej w mieszadlo mechaniczne i wkraplacz wprowadza sie 32,63 g chlorowodorku /3,5-dwu- metoksyfenylo/-etyloaminy, 600 ml wody, 600 ml dwuchlorometanu i 150 ml }n roztworu wodoro- 65 tlenku sodowego. Do mieszaniny mieszajac i chlo-121 110 11 12 156,0 g wolnej zasady w 400 ml III-rzed. butanolu i 400 ml bezwodnego eteru. Do mieszanego roz¬ tworu dodaje sie w ciagu 50 minut w sumie 33,6 # g drutu litowego w odcinkach okolo 5 cm. Do- 5 datkowa porcje dodaje sie tak, ze wprowadza sie drut w odcinkach okolo 12,5 cm na minute.Po wprowadzeniu calego litu blekitna miesza¬ nine miesza sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie dodaje sie 2,8 litra bezwodnego io eteru w celu rozcienczenia mieszaniny, rurke su¬ szaca usuwa sie, aby wodór mógl ujsc i wprowa¬ dza sie powoli w sumie 280 g sproszkowanego chlorku amonu w ciagu 30 minut az do zaniku blekitnej barwy. Chlodnice na suchy lód usuwa 15 sie, a mieszanine miesza sie i pozostawia przez noc do ulotnienia amoniaku.Do pozostalosci dodaje sie 2,8 litra * wody z lo¬ dem. Mieszanine przenosi sie do rozdzielacza, prze¬ mywa 800 ml eteru i rozdziela warstwy. Faze wo- 20 dna ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 1,5 litra dwuchlorometanu, a ekstrakty laczy sie, prze¬ mywa 1 litrem solanki i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. W wyniku odparowania rozpusz¬ czalnika na wyparce rotacyjnej w temperaturze 25 40° i ogrzewania w temperaturze 40°/l,0 mm w ciagu 1,5 godziny uzyskuje sie 150,7 g surowego produktu w postaci zóltego oleju. Surowy olej de¬ styluje sie przez kolumne Goodloe o dlugosci o- kolo 30 cm, stosujac kapiel o temperaturze 150° 30 i zbiera nastepujace frakcje: dzac w kapieli lodowej wkrapla sie 16,28 g chlo- romrówczanu etylu w 60 ml dwuchlorometanu w ciagu 30 minut.W ciagu dodawania wprowadza sie 150 ml In roztworu wodorotlenku sodu w 8 porcjach w celu utrzymania wartosci pH pomiedzy 8 a 9. Po zakon- dodawania mieszanine miesza sie w kapieli lo¬ dowej w ciagu 1 godziny. Mieszanine przenosi sie nastepnie do rozdzielacza i oddziela faze organicz¬ na. Wodny roztwór ekstrahuje sie 200 ml dwu¬ chlorometanu i roztwory organiczne laczy sie i przemywa 100 ml wody i 100 ml solanki, po czym . suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i saczy.Przesacz zateza sie na wyparce rotacyjnej, otrzy¬ mujac 37,1 g surowego estru etylowego kwasu N-2- /3,5-dwumetoksyfenylo/-etylo-karbaminowego w po¬ staci bezbarwnego oleju.Przyklad la. Chlorowodorek N-metylo-/3,5- dwumetoksyfenylo/-etyloaminy Do 3-litrowej trójszyjnej kolby okraglodennej wyposazonej w mieszadlo»mechaniczne, wkraplacz i chlodnice wprowadza sie 180 ml 70*/« roztworu dwuwodoro-bis-/2-metoksyetoksy/-glinianu sodu i 700 ml suchego czterowodorofuranu. Mieszanine chlodzi sie w kapieli lodowej i dodaje w ciagu 15 minut roztwór 37,1 g surowego estru etylowego kwasu N-2-/3,5-dwumetoksyfenylo/-etylo-karbami- nowego w 100 ml suchego czterowodorofuranu. Po zakonczeniu dodawania mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym chlodzi w kapieli lodowej. Nadmiar wodorku roz¬ klada sie przez wkraplanie 100 ml 5*/o rozwtoru wodorotlenku sodu.Po zakonczeniu dodawania zasady warstwe or¬ ganiczna oddziela sie, a warstwe wodna ekstra¬ huje 100 ml eteru. Polaczone roztwory organiczne zateza sie na wyparce rotacyjnej, uzyskujac olej, który rozpuszcza sie w 300 ml eteru. Roztwór ete¬ rowy przemywa sie 50 ml wody, 50 ml solanki, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i saczy.Do przesaczu dodaje sie 70 ml eterowego roztworu chlorowodorku, przy czym wytraca sie chlorowo¬ dorek aminy. Substancje stala zbiera sie na sacz¬ ku Buchnera i krystalizuje z 180 ml absolutnego etanolu i 270 ml eteru, otrzymujac 28,9 g chloro¬ wodorku N-metylo-/3,5-dwumetoksyfenylo/-etylo- aminy w postaci bialego krystalicznego ciala sta¬ lego o temperaturze topnienia 160—rl64°.Przyklad II. N-metylo-l,5-dwumetoksycyklo- heksa-1,4-dieno-3-etyloamina 185,2 g chlorowodorku N-metylo-/3,5-dwumeto- ksyfenylo/-etyloaminy rozpuszcza sie w 1600 ml wody i roztwór alkalizuje sie 160 ml wodorotlenku amonu. Mieszanine ekstrahuje sie trzykrotnie por¬ cjami po 1000 ml dwuchlorometanu, a polaczone ekstrakty przemywa sie 1000 ml solanki i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowuje sie na wyparce rotacyjnej w tempe¬ raturze 35—40°,. otrzymujac 156,0 g wolnej zasady.W 12-litrowej kolbie trójszyjnej zaopatrzonej w mieszadlo mechaniczne i dwie chlodnice na suchy lód, jedna z otworem wlotowym na gaz, a druga z rurka osuszajaca zawierajaca wapno sodowane, kondensuje sie 4,0 litry bezwodnego amoniaku. Do amoniaku dodaje sie w ciagu 15 minut roztwór 1Frak¬ cja 1 Temperatura wrzenia 40—80°/0,45 mm 80—85°/0,45-0,15 2 mm 3 '85-78670,15 mm 4 |86—87°/0,15 mm Ciezar 7,9 g 6,2 g 21,2 g 99,4 g Stopien czystosci 4,6Vo 50% 92»/o 100*/o Z polaczonych frakcji 3 i 4 otrzymuje sie 120,6 g N-metylo-l,5-dwumetoksycykloheksa-l,4-dieno-3- etyloaminy w postaci bezbarwnego oleju.Przyklad III. 6-[2-/N-metyloamino/-etylo]-2- metylo-3-etylo-6,7-dwuwodoro-/5H/-4/lH,5H/-indo- lon Do 1-litrowej trójszyjnej kolby okraglodennej wyposazonej w mieszadlo mechaniczne i chlodnice wprowadza sie roztwór 60,0 g destylowanej N-me- tylo-l,«6-dwumetoksycykloheksa-l,4-dieno-3-etyloa- miny w 700 ml 70*/o wodnego roztworu kwasu octo¬ wego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pcd chlod¬ nica zwrotna w ciagu 15 minut i dodaje 59,5 g pylu cynkowego w 5 porcjach w ciagu 10 minut, po czym mieszanine ponownie ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut. Do ogrze¬ wanego^ roztworu dodaje sie w ciagu 1 godziny roztwór 42,1 g 2-izonitrozo-3-pentanonu w 175 ml 70ty« wodnego roztworu kwasu octowego. Po za¬ konczeniu dodawania mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin i chlodzi do temperatury pokojowej. Osad octanu cynku usuwa sie droga saczenia, a placek filtracyjny przemywa sie 500 ml dwuchlorometanu. Przesacz zateza sie 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55l3 121 110 14 na wyparce rotacyjnej, a pozostalosc ogrzewa sie w temperaturze 100°/1,0 mm w ciagu 30 minut w celu usuniecia resztek kwasu octowego.Pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml wody, a roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie porcjami po 150 ml dwuchlorometanu. Ekstrakty dwuchlorometano- we odrzuca sie, a faze wodna alkalizuje do war¬ tosci pH=8-9 za pomoca 165 ml wodorotlenku amonu i dodaje 500 ml solanki. Mieszanine eks¬ trahuje sie trzykrotnie porcjami po 200 ml dwu¬ chlorometanu, a polaczone ekstrakty przemywa sie 100 ml solanki i suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu.W wyniku odparowania rozpuszczalnika uzyskuje sie 56,0 g surowego czterowodoroindolonu, który rozpuszcza sie w 90 ml mieszaniny toluen-octan etylu 2:1. Roztwór miesza sie za pomoca mieszadla magnetycznego, zaszczepia i pozostawia do kry¬ stalizacji przez noc, stosujac, mieszanie. Pierwszy rzut w ilosci 20,8 g wyodrebnia sie droga sacze¬ nia, a lug macierzysty zateza sie i ponownie kry¬ stalizuje z mieszanego roztworu, uzyskujac w dru¬ gim rzucie 10,0 g produktu.Lug macierzysty rozpuszcza sie w 75 ml metano¬ lu i dodaje roztwór 15,0 g kwasu szczawiowego w 50 ml metanolu. Mieszanine ogrzewa sie w cia¬ gu 10 minut na lazni parowej i chlodzi. Stala sól szczawianowa odsacza sie, przemywa 10 ml meta¬ nolu i rozpuszcza w 50 ml wody. Roztwór alkali¬ zuje sie wodorotlenkiem amonu i ekstrahuje dwu¬ krotnie porcjami po 50 ml dwuchlorometanu.Ekstrakty przemywa sie jednorazowo 20 ml so¬ lanki, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i za¬ teza na wyparce rotacyjnej, uzyskujac 4,3 g do¬ datkowego surowego produktu.W wyniku krystalizacji z mieszaniny toluenu i octanu etylu 2:1 otrzymuje sie 2,6 g dodatkowego krystalicznego produktu. Obydwa rzuty i krysz¬ taly . pochodzace ze szczawianu laczy sie i suszy w temperaturze 25°/l mm w ciagu 2 godzin, otrzy¬ mujac 33,4 g 6-[2-/N-metyloamino/-etylo]-2-mety- lo-3-etylo-6,7-dwuwodoro-/5H/-4/lH,5H/-indolonu w postaci jasnozóltego ciala stalego o temperatu¬ rze topnienia 114—120°, jednorodnego wedlug chro¬ matografii cienkowarstwowej.Przyklad IV. Chlorowodorek 3-etylo-2,6- dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-tra- ns-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin-4-onu • Do 500 ml kolby okraglodennej wprowadza sie 17,0 g 6-[2-/N-metyloamino/-etylo]-2-metylo-3-ety- lo-6,7-dwuwodoro-/5H/-4/-H,5H/-indolonoi i 170 ml metanolu. Do roztworu dodaje sie 20 ml 4 n roz¬ tworu chlorowodoru w eterze dwuetylowym (otrzy¬ manego przez przepuszczanie gazowego HC1 przez eter dwumetylowy w kapieli lodowej i miarecz¬ kowanie). Rozpuszczalnik usuwa sie na wyparce rotacyjnej, a stala pozostalosc suszy sie w tempe¬ raturze 50°/l mm w ciagu 2 godzin, otrzymujac 19,7 g surowego chlorowodorku.Do 3-litrowej trójszyjnej kolby okraglodennej wyposazonej w mieszadlo mechaniczne, termometr i nakladke destylacyjna wprowadza sie 19,7 % chlorowodorku, 21,8 g paraformaldehydu i 1000 ml oktanolu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna, a powstajaca wode usuwa sie «s przez destylacje do chwili, gdy temperatura roz¬ tworu oktanolowego osiagnie 175—180°, po czym nakladke destylacyjna usuwa sie i zastepuje chlo¬ dnica zwrotna. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie 5 w temperaturze 175—180° w ciagu 1 godziny 1 dodaje 6,54 g paraformaldehydu w trzech porcjach w ciagu 5 minut.Wode * oddestylowuje sie, jak poprzednio, az do chwili, gdy temperatura reakcji osiagnie 175—180° 10 i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 175—180° dodatkowo w ciagu 1 godziny. Ciemno brazowy roztwór chlodzi sie i wprowadza do 1000 ml wo- dyr Warstwy rozdziela sie, a faze organiczna eks¬ trahuje sie dwukrotnie porcjami po 400 ml 5% 15 kwasu chlorowodorowego. Polaczone wodne ekstra¬ kty przemywa sie dwukrotnie porcjami, po 150 ml chloroformu i roztwory chloroformowe odrzuca siC.Do fazy wodnej dodaje sie 120 ml wodorotlenku amonu i 400 ml chloroformu.Warstwy rozdziela sie, a faze wodna ekstrahuje sie czterokrotnie porcjami po 200 ml chloroformu.Polaczone ekstrakty chloroformowe przemywa sie 200 ml solanki i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskuje sie 12,0 g surowej pirolo[2,3-g]izochinoliny w postaci mieszaniny 4a,8a-trans i 4a,8a-cis (okolo 8:1) w po¬ staci ciemno brunatnej substancji stalej.Surowa substancje stala rozpuszcza sie w 100 ml mieszaniny dwuchlorometan-metanol 9:1 i do¬ daje 300 ml eteru dwumetylowego. Subtelny staly osad stanowiacy glównie izomer 4a, 8a-trans wyo¬ drebnia sie droga saczenia, a przesacz zateza sie i krystalizuje uzyskujac drugi i trzeci rzut bru¬ natnej substancji stalej. Polaczony material suszy sie w temperaturze 25°/l mm w ciagu 1 godziny, uzyskujac 8,20 g jasno szarej substancji stalej, stanowiacej 3-etylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-piroloi[2,3-g]izochino- lin-4-onu o temperaturze topnienia 203—226°.Czesciowo oczyszczona szara substancje stala za¬ wiesza sie w 80 ml metanolu i dodaje 12 ml 4 n roztworu chlorowodoru w eterze dwuetylowym.Rozpuszczalnik usuwa sie, a pozostalosc krystali¬ zuje z 25 ml goracego absolutnego etanolu. Pierw¬ szy rzut wyodrebnia sie droga saczenia, a lug ma¬ cierzysty zateza sie i krystalizuje, uzyskujac dru¬ gi i trzeci rzut krysztaldw. Polaczone substancje stalo rozpuszcza sie w 120 ml metanolu i dodaje 2,4 g wegla aktywnego (Darco-G-GO). Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 10 minut, a wegiel odsacza przez celit. Przesacz zateza sie i przekrystalizowuje z 15 ml etanolu, otrzymujac trzy rzuty bialych krysztalów.Polaczone substancje stale suszy sie w prózni w temperaturze 80°/0,05 mm w ciagu 18 godzin, otrzymujac 5,4 g chlorowodorku 3-etylo-2,6-dwume- tylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a, 8a-trans-lH- pirolo[2,3-g]izochinolin-4-onu w postaci bialej sub¬ stancji stalej o temperaturze topnienia 196—198°; pólwodzian oksymu wykazuje temperature topnie¬ nia 131—133°.Przyklad IVa-c. Postepujac w sposób opi¬ sany w przykladach III i IV wytwarza sie zwiazki podane w tablicy 1 wychodzac z odpowiedniego121 110 15 izonitrozoketonu z podanymi zmianami. Kazdy zwiazek wykazuje charakterystyke spektralna zgodna z opisana budowa.Temperatury topnienia zostaly ustalone dla wol¬ nych zasad lub chlorowodorków (.HC1), jak poda- 16 nienia zasady, która traktuje sie roztworem 0,46 g kwasu l-(-)-winowego w metanolu. Roztwór zate- za sie i dwukrotnie przekrystalizowuje z metano¬ lu, przeprowadzajac zwiazek w sposób wyzej opisany w wolna zasade i chlorowodorek. Otrzy- Przyklad IVa 3,6-dwumetylo-2-/2-pro- pylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-lH-pirolo[2, 3-g]izochinolin-4-on IVb 2,6-dwumetylo-3-feny- lo-4,4a,5,6,7,8,8a,9^os- miowodoro-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin-4-on IVc 2,3,6-trójmetylo-4,4a,5, 6,7,8,8a,9-osmiowodoro- lH-pirolo[2,3-g]izochi- nolin-4-on * R2 CH/CHs/2 CHs CHs Ra .CHs CeHs CH3 Analiza obliczono zna¬ leziono (.HC1) C 64,74 C 64,53 H 8,49 H 8,38 N 9,44 N 9,36 Cl 11,94 Cl 12,16 C 77,23 C 77,23 H 7,53 H 7,50 N 9,52 N 9,54 (.HC1) C 62,56 C 62,19 H 7,88 H 7,97 N 10,42 N 10,20 Cl 13,19 Cl 13,41 Temperatu¬ ra topnienia (.HC1) 280° . rozklad 240° rozklad 275—280° rozklad Krystali¬ zowane metanol etanol-oc- tan etylu etanol eter Zmiany w sposobie postepowa¬ nia reakcja Mannicha w eterze monoetylo- wym gliko¬ lu dwuety- lenowego 155° 1 go¬ dzina reakcja Knorra w L n-butanolu przy 170°/ 50 kG/cm2 no w tablicy. Izonitrozoketony wytwarza sie dro¬ ga nitrozowania odpowiedniego ketonu (np. Ferris i inni, J. Org. Chem., 24, 1726 (1959). Wyodrebnione zwiazki stanowia izomery 4a, 8a-trans. Postepuje sie wedlug schematu 2.Przyklad V. Rozklad racemiczhego 3-etylo- 2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a- trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin-4-onu Racemiczna wolna zasade (wytworzona jak o- pisaho w przykladzie IV) w ilosci 1,20 g rozpu¬ szcza sie w metanolu i dodaje roztwór 0,74 g kwa¬ su d-(+)-winowego w metanolu. Roztwór zateza sie i dwukrotnie przekrystalizowuje z metanolu.Krystaliczny d-(+)-winian traktuje sie wodorotlen¬ kiem amonu w celu uwolnienia zasady, a wolna zasade traktuje sie bezwodnym eterowym roztwo¬ rem chlorowodoru w celu otrzymania chlorowodor¬ ku. Po dwukrotnym przekrystalizowaniu z etano¬ lu i wysuszeniu w temperaturze 80°/0,005 mm otrzymuje sie 0,15 g (-)-enancjomeru w postaci bialej substancji stalej o temperaturze topnienia 240—245°, [a] ^ =120,787c=0,81%, w wodzie).Analiza dla Ci5H22N2O.HC1.0,25H2O: Obliczono: C 62,70 H 8,24 N 9,75 znaleziono: C 62,44 H 8,33 N 9,67 Lug macierzysty po krystalizacji d-(+)-winianu taktuje sie wodorotlenkiem amonu w celu uwoi- muje sie 0,10 g (+)-enancjoneru w postaci bialej 40 substancji stalej o temperaturze topnienia 240— 244°, [«] 2£ =+121,38°/c=0,44% w wodzie).Analiza dla Ci5H22N2O.HC1.0,25H2O: obliczono: C 62,70 H 8,24 N 9,75 znaleziono: C 63,02 H 8,20 N 9,88 45 Przyklad VI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie IV mozna równiez otrzymac naste¬ pujace zwiazki: 2,6-dwdmetylo-3-izopropylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-4a, 50 8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin-4-on, tempe¬ ratura topnienia 244—247°C (octan etylu); 3,6-dwumetylo-2-/2-propenylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-4a,8a,-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochino- lin-4-on, temperatura topnienia 221—223°C; 3-cy- 55 klopropylo-2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin-4- -on, temperatura topnienia 258—259°C (rozklad); 2-benzylo-3,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- wodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin-4- 60 on, temperatura topnienia 234—235°C; 6-metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a- , trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin-4-on, temperatura topnienia 208—210°C; chlorowodorek 2-metylo-3- etylo-6-/cyklopropylometylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- fc5 miowodoro-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin-4-onu; 0,2121 110 17 18 molarny wodzian, temperatura topnienia 215—219°C (etanol-octan etylu), Analiza: 5 obliczono: C 66,22 H 8,15 N 8,58 Cl- 10.85 " znaleziono: 66,24 8,35 8,36 10,51 chlorowodorek 2-metylo-3-etylo-6-/2-etoksyetylo/4, 4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo [2,3-g]izochinolin-4-ónu (racemat), temperatura top- io nienia 213—215°C (etanol-octan etylu), Analiza: obliczono: C 63,42 H 8,57 N 8,21 Cl- 10,40 znaleziono: 63,13 8,71 8,17 10,64 3,6-dwuetylo-2-metylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowo- 15 doro-4a,8a-trans-lH-pirolO[2,3-g]izochinolin-4-on (racemat), temperatura topnienia 228—230°C (eta¬ nol), Analiza: obliczono: C 73,81 H 9,29 N 10,76 20 znaleziono: 73,91 9,30 10,84 3-etylo-2-metylo-6-propylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-os- miowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin- -4-on (racemat), temperatura topnienia 226—228°C (etanol), 25 Analiza: obliczono: C 74,41 H 9,55 N 10,21 znaleziono: . 74,29 9,44 10,21 3-etylo-2-mtylo-6-/2-mtylopropylo/-4,4a,5,6,7,8, 8a,9-osmiowodoró-4a,8a-trans-lH-pirolo,[2,3-g]izo- 30 . chinolin-4-on (racemat), temperatura topnienia 213 —215°C (etanol), Analiza: obliczono: C 74,96 H 9,79 N 9,71 znaleziono: 75,24 9,89 9,70 35 6-/cyklobutylometylo/-3-etylo-2-metylo-4,4a,5,6, 7,8,8a,9-osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g] izochinolin-4-on (racemat), temperatura topnienia 222—224°C (etanol), Analiza: 40 obliczono: C 75,96 H 9,39 N 9,32 znaleziono: 75,70 9,34 9,23 3,6-dwumetylo-2-/l^oksoetylo/-4,4a,5,6,7,8,8a,9- osmiowodoro-4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochino- lin-4-on (racemat), m temperatura topnienia 243— 45 245°C, Analiza: obliczono: C 69,20 H 7,74 N 10,76 znaleziono: 68,97 7,77 10,47 2,6-dwumetylo-3-propylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmio- 50 wodoro 4a,8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin-4-on (racemat), temperatura topnienia 250—251°C, Analiza obliczono: C 73,81 H 9,29 N 10,76 znaleziono: 73,56 9,30 10,91 55 . 2,6-dwumetylo-4,4a,5,6,7,8,8a,9-osmiowodoro-4a, 8a-trans-lH-pirolo[2,3-g]izochinolin-4-on (racemat), temperatura topnienia 251—263°C, Analiza: obliczono: C 71,53 H 8,31 N 12,83 60 znaleziono: 71,44 8,44 12,98 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych osmiowodoro- lH-pirolo[2,3-g]-izochinolin o ogólnym wzorze 1, w 65 którym R2 i Rs niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe, cykloalkilowe, alkenylowe, grupy acylowe, arylowe lub aralkilo- we, a R4 oznacza rodnik alkilowy z, wyjatkiem rodnika metylowego, alkoksyalkilowy lub alkilo- cykloalkilowy, jak równiez izomerów optycznych i geometrycznych tych zwiazków oraz ich farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasa¬ mi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym R2, Rs i R4 maja znaczenie wy¬ zej podane, poddaje sie reakcji z formaldehydem i ewentualnie otrzymana mieszanine izomerów cis i trans izomeryzuje sie do produktu koncowego zawierajacego przewage izomeru trans i/lub ewen¬ tualnie z otrzymanej mieszaniny wyodrebnia sie izomer trans i/lub ewentualnie otrzymana mie¬ szanine racemiczna rozszczepia sie na antypody optyczne i/lub ewentualnie otrzymany zwiazek al¬ bo nie tolerowana farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie ewentualnie w far¬ maceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwa¬ sem. 2. Sposób wytwarzania nowych osmiowodoro-1H- pirolo[2,3-g]izochinolin o ogólnym wzorze 1, w którym R2 i Rs niezaleznie od siebie oznaczaja grupy acylowe lub arylowe, i. R4 oznacza rodnik metylowy, optycznych i geometrycznych izomerów tych zwiazków oraz ich farmaceutycznie dopusz¬ czalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2,- w którym R2, Rs i R4 maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z formaldehydem i ewentualnie otrzymana mie¬ szanine izomerów cis i trans izomeryzuje sie do produktu koncowego zawierajacego przewage izo¬ meru trans i/lub ewentualnie z otrzymanej mie¬ szaniny wyodrebnia sie izomer trans i/lub ewen¬ tualnie otrzymana mieszanine racemiczna rozszcze¬ pia sie na antypody optyczne i/lub ewentualnie otrzymany zwiazek albo nie tolerowana farmaceu¬ tycznie sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie ewentualnie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 3. Sposób wytwarzania nowych osmiowodoro- lH-pirolo[2,3-g]izocninolin b wzorze 1, w którym R2 i Rs niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wo¬ doru, rodniki alkilowe, cykloalkilowe, alkenylowe lub aralkilowe, a R4 oznacza rodnik metylowy, optycznych i geometrycznych izomerów tych zwia¬ zków oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych so¬ li addycyjnych kwasami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym R2, Rs i R4 maja zna¬ czenie wyzej podane, poddaje sie reakcji z formal¬ dehydem i ewentualnie otrzymana mieszanine izo¬ merów cis i trans izomeryzuje sie do produktu koncowego zawierajacego przewage izomeru trans i/lub ewentualnie z otrzymanej mieszaniny wyo¬ drebnia sie izomer trans i/lub ewentualnie otrzy¬ mana mieszanine racemiczna rozszczepia sie na antypody optyczne i/lub ewentualnie otrzymany zwiazek albo nie tolerowana farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem przeprowadza sie ewentual¬ nie w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.121 110 0 e,-N 1 *R„ CH3-N trans WZCJR Ta R O /»\ . H N' OL R? H I 2 H WZÓR 1' R, 0 \ ~N ni H n R-: •R, 0 CH3—N' H cis WZÓR 1"a WZÓR 1" R/ O "NH R- H R; CH \ " •N ^'\'/ \./-CH2CH3 H H WZÓR 9 WZÓR 2 CH, '^ / CH, •\./:\./*-n^ CH„ CH3CH20^ WZÓR 10 ,/'\U'\ /CH2CH3 I I -CH.WZÓR 11121110 -N' I H /CH2CH3 XH, WZÓR 12 CH2—CH2—CH2-N(CH3)2 WZCR 13 OCH: R^NH OCH: WZÓR U OCH, WZÓR 3 Rr-CH3 R^NH OCHc WZÓR 5 WZÓR 6 SCHEMAT 1 (cz.I ) O Vr\ . yR3 lZn yR3 "O HON"^R2 H2N^R2 WZÓR 6 WZÓR 7 lub WZÓR 8 O O R^NH -cR3 N^R R/.-N 2 H V\/ZOR 2 H WZÓR SCHEMAT 1 (cz.II/ 2 o c ro co T O i 03 JZ o 'c Man 05 g 05 CS i_ L <^ ^N CT CT \ — CN 1— EMA X o (/) o er er O X .j- o PL