PL120693B1 - Process for preparing novel derivatives of 5,5-diphenyl-3-n-hydantoinacetic acididantoinuksusnojj kisloty - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 5,5-dwufenylo-3-N-hy- dantoinooctowego, które wykazuja dzialania farma¬ kologiczne.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboetoksylowa, nizsza grupe alkilowa lub hydro- ksyalkilowa, grupe benzylowa, grupe fenylowa e- wentualnie podstawiona chlorowcem lub nizsza gru¬ pe alkilowa, na drodze reakcji pochodnej hydanto- iny o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe etoksy- lowa lub atom chloru, z N-podstawiona pochodna piperyzyny o wzorze 3, w którym R ma wyzej poda¬ ne znaczenie, po czym otrzymany produkt w postaci wolnej zasady ewentualnie przeprowadza sie w chlo¬ rowodorek.Reakcje prowadzi sie wobec nadmiaru N-podsta- wionej pochodnej piperazyny. W przypadku wprowa¬ dzania do reakcji chlorku kwasu hydantoinoocto- wego, a wiec zwiazku o wzorze 2, w którym R oznacza atom chloru, proces prowadzi sie w sro¬ dowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie benzenu.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie ewentualnie przeprowadza sie w chlorowodorki, przez wysycenie ich etanolowej zawiesiny gazowym chlorowodorem do odczynu kwasnego. Chlorowodor¬ ki uzyskanych w ten sposób N-alkilopiperazynami- dów sa dobrze rozpuszczalne w wodzie w odróznie¬ niu od trudno rozpuszczalnych chlorowodorków N- arylopiperazynamidów.Tozsamosc zwiazków o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie potwierdzono wynikami a- nalizy elementarnej oraz widmami w UV i IR. Czys*- tosc otrzymywanych polaczen badano technika chro¬ matografii cienkowarstwowej.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku, wykazuja dzialanie antyarytmiczne i w zwiazku z tym moga znalezc zastosowanie w terapii.We wstepnych badaniach farmakologicznych oz¬ naczono wplyw tych zwiazków na doswiadczalna arytmie serca wywolana chlorkiem wapnia, strofan- tyna K, akonityna oraz adrenalina u szczura. Uzys¬ kane wyniki przytacza sie przykladowo w odniesie¬ niu do N4-/!3-hydroksyetylo/piperazynoamidu kwa¬ su 5,5-dwufenylo-3-N-hydantoinooctowego, oznaczo¬ nego dalej symbolem RH7.W doswiadczeniach elektrokardiograficznych na narkotyzowanych szczurach, zwiazek RH7 podany dozylnie w dawkach 1,10 i 50 mg/kg na 15 minut przed wstrzyknieciem CaCh, strofantynyK i akoni- tyny zapobiega w istotny sposób wystepowaniu nie- miarowosci pracy miesnia sercowego. Efekt anty- arytmiczny polega na calkowitej normalizacji ryt¬ mu zatokowego, ustapieniu heterotropii komorowej oraz ustapieniu zaburzen w przewodnictwie przed- sionkowo-komorowym.Zwiazek RH7 w dawce 1 mg/kg Lv. wywiera wy¬ razny lecz nieco opózniony wplyw prewencyjny na 120 6933 120 693 4 ewolucje zaburzen rytmu serca wywolana chlorkiem wapnia i strofantyna K, oslabia równiez znacznie ich dzialanie kardiotoksyczne oraz zapobiega smier¬ ci zwierzat. RH7 w dawkach 10 i 50 mg/kg i. v. za¬ pobiega calkowicie (100%) wystapieniu arytmii o- 5 raz chroni przed wystapieniem fazy toksycznej po podaniu chlorku wapnia strofatyny K i akonityny.Dzialanie antyarytmiczne zwiazku RH7 zblizone jest do stosowanych porównawczo standardowych leków antyarytmicznych jak fenytoina, prokainamid i chi- 10 nidyna.RH? w dawkach 1, 10 i 50 mg/kg dozylnie, podany 15 minut przed wstrzyknieciem adrenaliny nie wply¬ wa, w istotny sposób na jej arytmogenne dzialanie, chociaz wyraznie opóznia wystapienie objawów nie- is miarowosci..XD5o dla RH7 przy podaniu dootrzewnowym jest wyzsza ocf 100 mg/kg; LD100 kumulacyjna przy po¬ daniu dozylnym wynosi 361 mg/kg. Porównawcze wartosci dla fenytoiny wynosza odpowiednio: LDso=^ 20 200 mg/kg i.p. ora* LDioo=160 mg/kg i.v.Zwiazek RH7 w dawkach 10, 50 i 100 mg/kg nie wywoluje zaburzen koordynacji i nie wplywa na drgawki kardiazolowe.Brak przeciwdrgawkowego dzialania potwierdza 25 sie w tescie wstrzasu elektrycznego, poniewaz wy¬ kazano, ze RH7 nawet w najwyzszej zastosowanej dawce 200 mg/kg i.p. nie wplywa na drgawki wy¬ wolane draznieniem pradem elektrycznym. Brak dzialania w testach drgawek kardiazolowych i drga- 30 wek elektrycznych stanowi jeden z farmakologicz¬ nych dowodów, ze zwiazek RH7 nie wykazuje cech ogólnie deprymujacych na osrodkowy uklad nerwo¬ wy.Zwiazek RH? jako 1% roztwór wodny wykazuje silne i dlugotrwale dzialanie miejscowo znieczula¬ jace przy zastosowaniu nasiekowym. Sredni czas trwania znieczulenia miejscowego wynosi dla RH? okolo 40 godzin, natomiast fenytoina w 1% roztworze wywiera efekt trwajacy okolo 15 minut.Oceniajac otrzymane wyniki w porównaniu np. z fenytoina jako zwiazkiem odniesienia mozna stwierdzic, ze zwiazek RH7 rózni sie swym dzia¬ laniem farmakologicznym od fenytoiny brakiem e- fektu sedatywnego i przeciwdrgawkowego. Jego 45 dzialanie miejscowo znieczulajace (blonowe) jest dlugotrwale i wystepuje juz w niskich stezeniach.W porównaniu z fenytoina nalezy uznac za korzy¬ stniejszy pod wzgledem aktywnosci przeciwarytmi- cznej i stosunku LD50 do dawek efektywnych zwia- 50 zek RH7. Przedstawia on przedmiot szczególnego za- 35 40 interesowania takze z powodu korelacji efektu miej¬ scowo znieczulajacego oraz aktywnosci antyaryt- micznej utrzymujacej sie w granicach 40 godzin.Rezultatem biologicznym róznicy chemicznej mie¬ dzy zwiazkiem RH7 i fenytoina jest utrata deprymu¬ jacego dzialania osrodkowego i wzmocnienie wy¬ biórczych wlasciwosci miejscowo znieczulajacych i przeciwarytmicznych.Nizej przytoczone przyklady objasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku.Przyklad I. Mieszanine 3,08 g (0,01 M) kwa¬ su 5,5-dwufenylo-3-N-hydantoinooctowego w ben¬ zenie oraz 4,76 g (0,04 M) chlorku tionylu z dodat¬ kiem kropli pirydyny jako katalizatora ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 h. W tym czasie osad ulegl rozpuszczeniu. Nadmiar chlorku tionylu odparowano wraz z rozpuszczalnikiem pod zmniej¬ szonym cisnieniem, po czym resztki chlorku tionylu usunieto przez wielokrotne dodawanie benzenu i od¬ parowanie do sucha pod próznia.Otrzymany w ten sposób chlorek kwasu 5,5-dwu- fenylo-3-N-hydatoinooctowego rozpuszczono w 50 ml benzenu, oziebiono na lazni lodowej i stopniowo dodano 2,55 g (0,015 M) N-fenylopiperazyny, po czym mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 6 h. Wydzielony N4-fenylopiperazynamid kwasu 5,5- -dwufenylo-3-N-hydantoinooctowego odsaczono, przemyto woda, krystalizowano z dioksanu. Tempe¬ ratura topnienia 227—228°C.Wydajnosc 3,1 g (68%).Analiza dla wzoru: C27H26N4O3 (ciezar czasteczko¬ wy 454,5) obliczono: C — 71,35'% H — 5,76% N — 12,32% otrzymano: C — 71,57% H — 6,02% N — 11,97% Do 0,5 g N4-fenylopiperazynamidu kwasu 5,5-dwu- fenylo-3-N-hydantoinooctowego dodano 40 ml bez¬ wodnego etanolu. Mieszanine oziebiono na lazni wodnej, przepuszczono gazowy HC1 do odczynu kwasnego. W tym czasie zawieszona w etanolu sub¬ stancja ulegla rozpuszczeniu. Mieszanine pozosta¬ wiono na noc w temperaturze pokojowej. Wydzie¬ lony chlorowodorek N4-fenylopiperazynamidu kwa¬ su 5,5-dwufenylo-3-N-hydantoinooctowego krystali¬ zowany z etanolu topi sie w temperaturze 247— —248°C.Analiza dla: C27H27N4O3CI (ciezar czasteczkowy 491,0) obliczono: N — 11,40% oznaczono: N — 11,21% Analogicznie jak wyzej otrzymano zwiazki o wzo¬ rze 1 przytoczone w ponizszej tablicy.Tablica R —COOC2H5 —CH2CH/OH/CH8 —CHa Wzór sumaryczny C24H26N4O5 C24H2SN4O4 C22H24N4O8 Temperatura top¬ nienia w °C Rozpuszczalnik 241—242 etanol 216—218 etanol 263—264 metanol Temperatura top¬ nienia chlorowo¬ dorków w °C 246—248 etanol 270—272 etanol Wydajnosc zasady w % 65 70 66 1/ 120 693 tablica c.d.R —C6H4p-CHs —CcH4p-Cl Wzór sumaryczny C28H28N4O3 C27H25N4O8CI Temperatura topnie¬ nia w °C Rozpuszczalnik 201—202 dioksan 237—238 metanol Temperatura topnie¬ nia chlorowodorków w °C 213—214 etanol 172—174 etanol Wydajnosc zasady w % 64 50 Przyklad II. Zawiesine 3,38 g (0,01 M) estru etylowego kwasu 5,5-dwufenylo-3-N-hydantoinooc- towego oraz 5,3 g (0,03 M) N-benzylopiperazyny og¬ rzewano w temperaturze 100-120°C przez 4 h. Po oziebieniu do oleistej masy dodano 50 ml etanolu i ogrzano do wrzenia. W ten sposób wydzielono o- sad, który krystalizowany z etanolu wykazywal temperature topnienia 246°C. Otrzymano 2,8 g N4- -benzylopiperazynamidu kwasu 5,5-dwufenylo-3-N- -hydantoinooctowego. Wydajnosc 60°/o.Analiza dla wzoru: C28H28N4O3 (ciezar czasteczko¬ wy 468,5) • obliczono: C — 71,78% H — 6,02% N — 11,95% oznaczono: C — 72,02% H — 6,24% N — 11,80% Otrzymany produkt przeprowadzono w chlorowo¬ dorek analogicznie jak w przykladzie I. Temperatu¬ ra topnienia chlorowodorku 272—275°C.Przyklad III. Mieszanine 3,38 g (0,01 M) es¬ tru etylowego kwasu 5,5-dwufenylo-3-N-hydantoi- nooctowego i 3,9 g (0,03 M) N-13-hydroksyetylopipe- razyny ogrzewano w temperaturze 100—120°C przez 4 h. Po oziebieniu do otrzymanej oleistej masy do¬ dano 80 ml wody i pozostawiono na noc w tempe¬ raturze pokojowej. Odsaczono wydzielony osad i kry¬ stalizowano z bezwodnego etanolu. Otrzymano 1,7 g N4-/13-hydroksyetylo/piperazynoamidu kwasu 5,5- 25 30 -d wufenylo-3-N-hydantoinooctowego. Temperatura topnienia 143—145°. Wydanosc 40%.Analiza dla wzoru: C23H26N4O4 (ciezar czasteczko¬ wy 422,4) obliczono: C — 65,39% H — 6,20% N — 13,26% oznaczono: C — 65,12% H — 6,06% N — 13,00%.Otrzymany produkt przeprowadzono w chlorowo¬ dorek analogicznie jak w przykladzie I. Temperatu¬ ra topnienia* chlorowodorku 239—240°C.Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 5,5-dwufenylo 3-N-hydantoinooctowego o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboetoksylowa, nizsza grupe alkilowa lub hydroksyalkilowa, grupe benzy¬ lowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona chlo¬ rowcem lub nizsza grupa alkilowa, znamienny tym, ze pochodna hydantoiny o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe etoksylowa lub atom chloru poddaje sie reakcji z N-podstawiona pochodna piperazyny o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, po czym otrzymany produkt w postaci wolnej zasady ewentualnie przeprowadza sie w znany spo¬ sób w chlorowodorek.120 693 Wzór 1 Ph Ph r... , o HN N-CH2-C-R1 O Wzór 2 HN^ ^N~R Wzór 3 DN-8 725/83 Cena 100 zl PL

Claims (3)

1. Zastrzezenie patentowe

2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych kwasu 5,5-dwufenylo

3. -N-hydantoinooctowego o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboetoksylowa, nizsza grupe alkilowa lub hydroksyalkilowa, grupe benzy¬ lowa, grupe fenylowa ewentualnie podstawiona chlo¬ rowcem lub nizsza grupa alkilowa, znamienny tym, ze pochodna hydantoiny o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupe etoksylowa lub atom chloru poddaje sie reakcji z N-podstawiona pochodna piperazyny o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie, po czym otrzymany produkt w postaci wolnej zasady ewentualnie przeprowadza sie w znany spo¬ sób w chlorowodorek.120 693 Wzór 1 Ph Ph r... , o HN N-CH2-C-R1 O Wzór 2 HN^ ^N~R Wzór 3 DN-8 725/83 Cena 100 zl PL