Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pochodnych l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodi- benzo[4,5:8,9]-3a,6-etenoizoindolu o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa. Zwiazki te oraz produkty posrednie powstajace w czasie ich syntezy sposobem wedlug wynalazku, jak np. aminoalkohole, wywieraja korzystne dzialanie terapeutyczne i moga znalezc zastosowanie w lecznictwie, a takze sluzyc do wytwarzania innych cennych polaczen.Sposobem wedlug wynalazku dziala sie na 13-okso-9,12-metanooksymetano-9,10-etano-9,10* dihydroantracen amoniakiem lub alkiloamina, po czym redukuje sie uzyskany amid lub alkiloamid kwasu 9-hydroksymetylo-9,10-etano-9,10-dihydro-12-antracenokarboksylowego wodorkiem litowoglinowym w okolo 2-3-krotnym nadmiarze w stosunku do zwiazku redukowanego, prowadzac reakcje redukcji w temperaturze ponizej 70°C, a otrzymany 9-hydroksymetylo-12-aminometylo- albo -12-aIkikaminometylo- 9,10-etano-9,10-dihydroantracen poddaje sie reakcji cyklizacji dzialaniem srodków odwadniajacych, jak pieciotlenek lub tlenochlorek fosforu. W przypadku otrzymania zwiazku o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupe metylowa, zwiazek ten mozna w razie potrzeby poddac reakcji demetylowania, np. za pomoca fosgenu lub cyjanku bromu, a w przypadku otrzymania zwiazku niepodsta- wionego w grupie iminowej, zwiazek ten mozna poddac reakcji alkilowania dzialaniem srodków alkilujacych — takich jak halogenki alkilowe albo siarczany dwualkilowe badz przy pomocy formaliny i kwasu mrówkowego.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne l,3,3a,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9]- 3a,6-etenoizondolu uzyskuje sie, w zaleznosci od sposobu ich wydzielania, w wolnej postaci lub w postaci ich soli. Sole tych zwiazków mozna przeprowadzac znanym sposobem w wolne zwiazki, a wolne zasady moga tworzyc mono- lub polisole z kwasami nieorganicznymi albo organicznymi, np. z kwasem solnym, jablko¬ wym, cytrynowym, winowym itd.Badania farmakologiczne zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, wykazaly, iz zwiazki te powoduja uspokojenie u zwierzat, zmniejszenie wrazliwosci na dotyk, zmniejszenie ruchliwosci, wydluzenie czasu trwania narkozy, obnizenie cisnienia krwi i zwolnienie akcji serca, zwiekszenie amplitudy oddychania oraz poglebienie hipotermii rezerpinowej.Sposób wedlug wynalazku ilustruja, nie ograniczajac jego zakresu, nastepujace przyklady, w których procenty oznaczaja procenty wagowe, a stopnie temperatury podano w skali Celsjusza:2 12tW5 Przyklad I. 26,2g 13-okso-9,12-mctanooksymetano-9,10-etano-9,10-dihydroantraccnu rozpuszcza sie na goraco w 200cm3 40% roztworu metyloaminy w metanolu. Po 13 godzinach roztwór odbarwia sie weglem aktywowanym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie na goraco w 100cm3 metanolu, dodaje 100cm3 wody i pozostawia do krystalizacji. Po ochlodzeniu w lodówce otrzymuje sie z wydajnoscia 90% bezbarwne krysztaly metyloamidu kwasu 9-hydroksymetylo-9,10-etano- 9,10-dihydro- 12-antracenokarboksylowcgo o temperaturze topnienia 199-200,5°.Do zawiesiny 9g wodorku litowoglinowego w 50 cm tetrahydofuranu wkrapla sie przy mieszaniu w temperaturze okolo 60° roztwór 35g metyloamidu kwasu 9-hydroksymetylo-9,10-etano-9,10-dihydro-12- antracenokarboksylowego w 250cm3 tetrahydrofuranu. Po 9 godzinach ogrzewania do wrzenia mieszanine reakcyjna ochladza sie inadmiar wodorku litowoglinowego rozklada woda. Nieorganiczny osad odsacza siei przemywa eterem. Rozpuszczalniki oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozpu¬ szcza sie na goraco w 200cm3 metanolu. Do otrzymanego roztworu dodaje sie 30 cm3 stezonego kwasu solnego, a nastepnie 1 dcm3 wody i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje metanol. Otrzymany roztwór odbarwia sie na goraco weglem aktywowanym. Po odsaczeniu wegla przesacz chlodzi sie i wytraca produkt nadmiarem lugu sodowego. Osad odsacza sie, przemywa woda i po krystalizacji z metanolu otrzymuje z wydajnoscia 63% 9-hydroksymetyk-12-metyloaminometyk-9,l(Hetano-9,10Hlihydroantmcen w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 207-210°. Roztwór 2,8g9-hydroksymetylo-12- metyloaminometylo-9,10-etano-9,10-dihydroantracenu w 25 cm3 tlenochlorku fosforu ogrzewa sie do wrze¬ nia przez 6 godzin. Po oddestylowaniu nadmiaru tlenochlorku fosforu pod zmniejszonym cisnieniem dodaje sie do pozostalosci 5% roztwór lugu sodowego i ekstrahuje produkt eterem. Po przemyciu warstwy organi¬ cznej woda eter oddestylowuje sie. Pozostalosc krystalizuje sie z rozcienczonego metanolu, otrzymujac z wydajnoscia ponad 90% 2-metylo-l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9]-3a,6-etenoizoindol o tempera¬ turze topnienia 97-98,5°. Chlorowodorek tego zwiazku ma temperature topnienia 202-204°.Przyklad II. 30,5g 13-okso-9,12-metanooksymetano-9,10-etano-9,10-dihydroantracenu rozpuszcza sie na goraco w 500 cm3 etanolu nasyconego amoniakiem i przez godzine ogrzewado temperatury okolo 60°, mieszajac i przepuszczajac przez mieszanine reakcyjna gazowy amoniak. Po 50 godzinach otrzymany roztwór odbarwia sie weglem aktywowanym, saczy i odparowuje do sucha. Otrzymana pozostalosc krystali¬ zuje sie z metanolu z woda, otrzymujac z wydajnoscia 78% amid kwasu 9-hydroksymetylo-9,10-etano-9,10- dihydro- 12-antracenokarboksylowcgo w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 191-193°.Do zawiesiny 8g wodorku litowoglinowego w 50 cm3 tetrahydrofuranu wkrapla sie przy mieszaniu, w temperaturze okolo 60°, roztwór 20g amidu kwasu 9-hydroksymetylo-9l10-etano-9,10-ddiydro-12- antracenokarboksylowego w 600cm3tetrahydofuranu. Po 10godzinach ogrzewania do wrzenia postepuje sie sposobem opisanym w przykladzie I dla syntezy 9-hydroksymetylo-12-metyloaminometylo-9,10-etano-9,10- dihydroantraoenu. Otrzymuje sie z wydajnoscia 43% 9-hydroksymetylo-12-amiiKmetylo-9,l(^etano-9,10- dihydroantracen w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 186-188°. Roztwór 2,65 g 9-hydroksymetylo- 12-aminometylo-9,10-etano-9,10-dihydroantracenu w 25 cm3 tlenochlorku fosforu ogrzewa do wrzenia przez 8 godzin. Po oddestylowaniu nadmiaru tlenochlorku fosforu pod zmniejszonym cisnieniem dodaje siedo pozostalosci 5% roztwór lugu sodowego i ekstrahuje produkt eterem. Po przemyciu warstwy organicznej woda eter oddestylowuje sie. Pozostalosc krystalizuje sie z rozcienczonego metanolu, otrzymujac z wydajnoscia ponad 90% l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9]-3a,6-etenoizoindol o tem¬ peraturze topnienia 118-120°. Chlorowodorek tego zwiazku ma temperature topnienia z rozkladem 320-322°.Przyklad III. Postepuje sie sposobem opisanym w przykladzie I po czym do roztworu 5,75 g otrzyma¬ nego tym sposobem 2-metylo-l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo(4,5:8,9)-3a,6-etenoizoindQlu w 120cm3 toluenu wkrapla sie w temperaturze pokojowej 35 cm3 benzenu, zawierajacego 3,3g fosgenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 25 godzin, a nastepnie pozostawia na 10 godzin. Po odsaczeniu osadu chlorowo¬ dorku substratu przesacz oddestylowuje sie do sucha na wyparce obrotowej. Do pozostalosci dodaje sie 60 cm3 wody, 30cm3 dioksanu, 1 dcm3 stezonego kwasu solnego i ogrzewa do lagodnego wrzenia przez 3 godziny. Po odbarwieniu weglem aktywowanym oddestylowuje sie 2/3 rozpuszczalnika. Po oziebieniu krystalizuje chlorowodorek l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9]-3a,6-etenoizoindolu o temperaturze topnienia z rozkladem 321-324°. Wydajnosc produktu po krystalizacji wynosi 72%. Po uwzglednieniu zregenerowanego substratu wydajnosc demetylowania przekracza 90%.Przyklad IV. Postepuje sie sposobem opisanym w przykladzie II, po czym roztwór 2,5 g otrzymanego tym sposobem l,3,3a,6,7,7a-heksahydi;odibenzo[4,5:8,9]-3a,6-etenoizoindolu w 15cm3 kwasu mrówkowego i 1,5cm3 30% formaliny ogrzewa siew ciagu 4godzin w temperaturze okolo 90°. Nastepnie dodaje sie 100cm3 wody i alkalizuje 50% lugiem sodowym. Wydziela sie olej, który ekstrahuje sie eterem. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostalosc krystalizuje sie z rozcienczonego metanolu, otrzymujac z wydajnoscia12M»5 3 84%bezharwne krysztaly 2-mctylo-l,3,3a,6,7,7a-hcksahydrodibcnzo[4,5:8,93a,6-ctcnoizoindoIu o tempe¬ raturze topnienia 96-98°.PrzykladV. Postepuje sie sposobem opisanym w przykladzie II, po czym roztwór 2,5 g otrzymanego tym sposobem l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo(4,5:8,9)-3a,6-etenoizoindoIu i 1,7g siarczanu dwuetylo- wego w 30 cm3 absolutnego etanolu ogrzewa sie do wrzenia przez 3 godziny. Po ochlodzeniu alkalizuje sie uzyskana mase nadmiarem 5% lugu potasowego, oddestylowuje wiekszosc etanolu i produkt ekstrahuje eterem. Po oddestylowaniu eteru pozostalosc krystalizuje sie z eteru etylowego, otrzymujac z wydajnoscia 73% 2-etyk-l,3,3a,6,7,7a -heksahydrodibenzo[4,S:8,9 3a,6-etenoizoindol o temperaturze topnienia 159-162°.Przyklad VI. Postepuje sie sposobem opisanym w przykladzie II,po czym do roztworu 2,5gotrzyma¬ nego tym sposobem l,3,3a,6,797a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9]-3a,6-etenoizoindoluw lOOcmMzopropanolu dodaje sie 2g jodku izopropylu i 5g bezwodnego, sproszkowanego weglanu potasu. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie, mieszajac w ciagu 5 godzin do wrzenia. Po oddestylowaniu izopropanolu na wyparce obrotowej pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie i eterze. Warstwe eterowa przemywa sie woda i produkt ekstrahuje rozcienczonym kwasem solnym. Kwasny ekstrakt alkalizuje sie lugiem i ekstrahuje produkt eterem. Po oddestylowaniu eteru pozostalosc krystalizuje sie z metanolu z woda, otrzymujac z wydajnoscia 65 2-izopropylo-l,3,3a,6,7,7a-heksahydrodibenzo[4,5:8,9]-3a,6-etenoizoindol o temperaturze topnienia 108,5- -109,5°.Zastrzezenie patentowe Sposób otrzymywania nowych pochodnych l,3,3a,6,7,7a-teksahydrodibenzo[4,5:8,9]-3a, 6-etenoizo- indolu o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, mmmitmy tym, U na 13Kkso-9,12-metanooksymetano-9,l(^tano-9,10Klihydroantracen dziala sie amoniakiem lub alkiloamina, po czym redukuje sie uzyskany amid lub alkiloamid kwasu 9- hydroluymetylo-9,10^tano-9,10Klihydio-12-antraceiKkarboksylowego wodorkiem litowogUnowym w okolo 2-3-krotnym nadmiarze w stosunku do zwiazku redukowanego, prowadzac reakcje redukcji w temperaturze ponizej 70°C, a otrzymany 9-hydroksymetylo-12-aminometylo- tub -12-alkiloaminometylo- 9,10-etano-9,10-dihydroantracen poddaje sie reakcji cyklizacji dzialaniem srodków odwadniajacych, po czym w przypadku otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Roznacza grupe metylowa, zwiazek ten poddaje sie ewentualnie reakcji demetylowania, a w przypadku otrzymania zwiazku o ogólnym wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza atom wodoru, zwiazek ten poddaje sie ewentualnie reakcji alkilowania.120 095 < Vn;i ]()() /A PL