PL119287B1 - Process for preparing novel derivatives of alkanolamine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych alkanoloaminy, posiadajacych wlasciwosci pobudzania serca.Z opisu patentowego polskiego nr 94 58(0 znane sa pochodne alkanoloaminy o wzorze 1, w którym Y moze oznaczac grupe iminowa, alkiloiminowa, iminoaikilenowa lub iminoalkilenoksy, a R1 moze oznaczac atom wodoru lub rodnik weglowodorowy, taki jak alkilowy, alkenylowy, cykloalkilowy lub arylowy. Stwierdzono tam, ze zwiazki te, oprócz blokowania adrenergicznych P-receptorów, wyka¬ zuja równiez wyrazne dzialanie pobudzajace serce.Difinicja wzoru 1 nie obejmuje takich przypadków, gdy Y oznacza dwupodstawiona grupe iminowa, a R1 jest alifatycznym podstawnikiem, przy czym sumaryczna grupa YR1 zawiera atom tlenu, a wiec sa to zwiazki poza zakresem wyznaczanym wzorem ogólnym 1.Uwaza sie, ze idealny srodek pobudzajacy serce powinien powodowac u psa, u którego usunieto od¬ ruchy sercowe, zwiekszenie szybkosci tetna o okolo polowe takiego zwiekszenia, wywolanego izoprena- lina w takich samych warunkach, korzystnie o 45 do 60% zwiekszenia wywolanego izoprenalina; poza tym srodek ten powinien to zwiekszenie szybkosci tetna powodowac przy malej dawce doustnej oraz przy tej dawce zasadniczo nie powinien wystepo¬ wac efekt obnizenia cisnienia krwi, jaki daje przy tej dawce izoprenalina.Zaden ze zwiazków znanych z cytowanego poi- 2 skiego opisu patentowego 94 580 nie wykazuje tak: zrównowazonych wlasciwosci, które dalej beda^ umownie okreslane jako wlasciwosci kardioselek- tywnego stymulatora p-adrenergicznego, jakkol- 5 wiek wiele z tych zwiazków wykazuje wyrazne wlasciwosci pobudzania serca.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzano, ze pewne zwiazki pod wzgledem budowy podobne do zwiaz¬ ków znanych z cytowanego opisu patentowego nr !0 94 580, lecz nie objete wzorzem 1, posiadaja poza¬ dane zrównowazone wlasciwosci kardioselektywne- go stymulanta p-adrenergicznego.Nowe pochodne alkanoloaminy wytwarzane spo¬ sobem wedlug wynalazku objete sa wzorem ogól- 15 nym 2, w którym R3 i R4 sa takie same lub rózne i niezaleznie eznaczaja atom wodoru lub grupe hy- droksy, przy tym co najmniej jeden z symboli R3- i R4 oznacza grupe hydroksy, R oznacza atom wo¬ doru, rodnik metylowy lub etylowy, a R2 oznacza. 20 rodnik metylowy, etylowy lub grupe o wzorze —CH2CH2OR, w którym R ma wyzej podane zna¬ czenie ,albo R i R2 razem tworza rodnik —CH2— —CH3—. Wzór 2 obejmuje takze sole addycyjne z kwasami tych alkanoloamin. 25 Pochodne alkanoloaminy o wzorze 2 posiadaja niesymetryczny atom wegla ,to jest w grupie —CHOH— w lancuchu bocznym, moga wiec istniec zarówno w postaciach racemicznych, jak i w postaciach optycznie czynnych. Wynalazek za- 30 tern obejmuje swym zakresem wytwarzanie race- 119 287119 287 micznych i optycznie czynnych postaci alkanoloa- min o wzorze 2 o wyzej wspomnianych wlasciwo¬ sciach stymulanta 0-adrenergicznego. Wiadomo przy tym dobrze, jak sie rozdziela racematy na po¬ stacie optycznie czynne i jak oznacza sie ich wla¬ sciwosci pobudzania adrenergicznych 0-receptorów.Poza tym nalezy przyjac, ze na ogól dzialanie po¬ budzajace adrenergiczne p-receptory przewaza u tych postaci optycznie czynnych, u których wspomniana grupa —CHOH— posiada konfigura¬ cje absolutna „S".Odpowiednimi solami alkonoloamin o wzorze 2 sa, na przyklad, sole kwasów nieorganicznych, ta¬ kie jak chlorowodorek, bromowodorek, fosforan lub siarczan, lub sole kwasów organicznych, jak szczawian,, fumaran, mleczan, winian, octan, sali¬ cylan, cytrynian, benzoesan p-naftoesan, adypinian lub l,l-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftoesan), albo sole z kwasowymi zywicami syntetycznymi, np. z sulfonowanym polistyrenem.Konkretne pochodne alkanoloaminy wytworzone sposobem wedlug wynalazku zostaly opisane w przytoczonych dalej przykladach. Sposród tych zwiazków szczególnie korzystny jest l-(p-hydro- ksyfenoksyH3-«p4(morfolinokarbonamido)-etyloami- nopropanol-2, zwlaszcza jego Sn(-)-izomer, lub jego sól addycyjna z kwasem.Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania pochod¬ nych alkanoloaminy o wyzej okreslonym wzorze ogólnym 2 polega na tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, w którym Rls i R14 moga byc takie same lub rózne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe RsO—, w której R5 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna ulegajaca hydrogenoli- zie lub hydrolizie, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z symboli R13 i R14 oznacza wyzej okreslona grupe RK—, Z« oznacza grupe o wzorze 4 lub gru¬ pe o wzorze 5, w której R8 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna ulegajaca hydrogenolizie lub hydrolizie, a Z1 oznacza rodnik odszczepialny, taki jak chlorowiec lub grupa sulfonyloksy, albo, w przypadku gdy Re oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji mieszanine takich zwiazków dla któ¬ rych Z* ma obydwa wyzej podane znaczenia, z amina o wzorze 6, w którym R i R* maja wyzej podane znaczenia, a R7 i R8 sa takie same lub róz¬ ne i niezaleznie oznaczaja atom wodoru lub grupe ochronna ulegajaca hydrogenolizie lub hydrolizie, po czym w przypadku gdy jeden lub wiecej sym¬ boli R5, Rf, R7 i R1 oznacza "grupe ochronna, usu¬ wa sie jedna lub wiecej tych grup na drodze hy- drogenolizy lub hydrolizy i w razie potrzeby race- miczna postac pochodnej alkanoloaminy rozdziela sie aa optycznie czynne postacie enancjomorficzne i/lub pochodna alkanoloaminy w postaci wolnej za¬ sady przeprowadza sie w nietoksyczna farmaceu¬ tycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem przez poddanie jej reakcji z opdowiednim kwasem.Optycznie czynne postacie enancjomorficzne zwiazków o wzorze 2 mozna otrzymac przez roz¬ dzielenie odpowiedniego racematu w zwykly spo¬ sób. Rozdzielenie takie moze polegac na nastepuja¬ cym postepowaniu wytworzony wedlug wynalazku racemat alkanoloaminy o wzorze 2 poddaje sie re¬ akcji z kwasem optycznie czynnym, nastepnie otrzymana diastereoizomeryczna mieszanine soli krystalizuje sie z rozcienczalnika lub rozpuszczalni¬ ka, np. z etanolu, po czym optycznie czynna alka- noloamine uwalnia sie z jej soli przez ipotraktowa- 5 nie zasada. Jako kwas optycznie odpowiedni jest np. kwas (+),— lub (-)-0,0-dwu-p-toluoilowinowy lub (-)-2,3: 4,5-0-izopropylideno-2-keto-L-gulonowy.W celu ulatwienia rozdzielenia racematu, do otrzymanej alkanoloaminy, po pierwotnej krystali- 10 zacji frakcyjnej i po uwolnieniu jej z soli, mozna dodac substancje ulatwiajaca rozpuszczanie, np. amine pierworzedowa, taka jak alliloamina, w roz¬ cienczalniku lub rozpuszczalniku stosunkowo nie- polarnym, np- w eterze naftowym. 15 Pochodna alkanoloaminy o wzorze .2 otrzymana w postaci wolnej zasady mozna przeprowadzic w sól addycyjna poddajac ja reakcji z kwasem w zwykly sposób.Reakcje z amina o wzorze 6 mozna prowadzic 20 w temperaturze otoczenia, lub w temperaturze pod¬ wyzszonej, w celu przyspieszenia lub doprowadze¬ nia reakcji do konca, np. w temperaturze 90—1|10°C, ewentualnie pod cisnieniem atmosferycznym lub podwyzszonym, przy ogrzewaniu w zamknietym 25 reaktorze, ewentualnie w srodowisku obojetnego .rozcienczalnika lub rozpuszczalnika, np. w metano¬ lu, etanolu lub n-propanolu lub w obecnosci nad¬ miaru aminy spelniajacej równoczesnie role roz¬ cienczalnika lub rozpuszczalnika. 30 Wyjsciowe zwiazki o wzorze 3 otrzymuje sie, na przyklad przez poddanie reakcji odpowiedniego fe¬ nolu o wzorze 7 z epoksyzwiazkiem o wzorze 8 lub ze zwiazkiem o wzorze 9, przy czym we wzorach tych Z1 oznacza rodnik odszczepialny, Z2 oznacza 35 grupe hydroksy lub rodnik odszczepialny, a pozo¬ stale symbole maja wyzej podane znaczenia.Jesli Z2 oznacza grupe hydroksy, otrzymany zwiazek posredni poddaje sie reakcji z odpowied¬ nim reagentem w celu zastapienia jej rodnikiem 40 odszczepialnym Z1.Ody Z1 i Z2 oznaczaja rodniki odszczepialne, to korzystnie takim rodnikiem jest chlorowiec, np. chlor lub brom, albo grupa sulfonyloksy, np. grupa alkanosulfonyloksy do 6 atomów wegla, lub grupa 45 arenosulfonyloksy do 10 atomów wegla, np. grupa metanosulfonyloksy, benzenosulfonyloksy lub tolu- eno-p-sulfonyloksy.Odpowiednim reagentem dla zastapienia pierwot¬ nej griipy hydroksylowej Z2 odszczepialnym rodni- 50 kiem Z1, jest np. reagent chlorowcujacy, np. halo¬ genek tionylu, taki jak chlorek lub bromek tio- nylu, albo odczynnik sulfonylujacy, np. halogenek alkilosulfonylu lub halogenek arenosulfonylu, np. chlorek metanosulfonylu, chlorek benzenosulfonylu 55 lub chlorek tolueno-p-sulfonylu.Reakcje z fenolem mozna prowadzic w obecnosci czynnika wiazacego kwas, np- wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlenku sodu, lub w obecr nosci zasady organicznej, np. piperydyny, albo 60 ewentualnie jako zwiazek wyjsciowy mozna zasto¬ sowac odpowiedni fenol w postaci soli metalu alka¬ licznego, np. w postaci soli sodowej lub potasowej.Reakcje mozna prowadzic w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w metanolu lub w etanolu « i mozna ja przyspieszyc lub zakonczyc stosujac119 287 ogrzewanie, np. w temperaturze wrzenia rozcien¬ czalnika lub rozpuszczalnika.Korzystnie R5 lub R6 oznacza taka grupe ochron¬ na, która mozna usunac na drodze hydrogenolizy, np. grupe a-aryloalkilowa, a-aryloalkoksykarbony- 5 Iowa, lub a-aryloalkoksymetylowa, np. benzylowa, benzyloksykarbonylowa lub benzyloksymetylowa, albo grupe acylowa, np. alkanoilowa do 20 atomów wegla, np. acetylowa, III-rzed. butoksykarbonylowa lub 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa, albo grupe 10 xiroilowa do 10 atomów wegla, np. benzoilowa, albo a-alkoksyalkilowa (to jest grupe, która z utlenio¬ nym rodnikiem trójweglowym tworzy acetalowa), np. czterowodoropiranylowa, lub rodnik III-rzed-al- kilowy, np. III-rzed-butylowy. 15 Korzystnie R7 oznacza równiez taka grupe ochronna, która daje sie usunac na drodze hydro¬ genolizy, lub III-rzed-rodnik alkilowy — jak w przypadku grupy R6, albo oznacza grupe dajaca sie latwo usunac hydrolitycznie, np- grupe 2A2-trój- 20 chloroetoksykarbonylowa lub III-rzed-butylowa.Jest oczywiste, ze jesli R7 oznacza grupe acylowa, to grupa ta powinna byc usuwana w takich warun¬ kach, w których nie ulegnie zniszczeniu wiazanie amidowe. 25 Korzystna grupa ochronna R8 jest grupa dajaca sie odszczepic na drodze hydrogenolizy lub grupa oznaczajaca trzeciorzedowy rodnik alkilowy — jak w przypadku grupy ochronnej R7.Hydrogenoliza grup ochronnych polega, na przy- 3q klad, na uwodornianiu w obecnosci katalizatora stanowiacego pallad osadzony na weglu, w obojet¬ nym rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w etanolu lub wodnym etanolu. Proces ten mozna przyspieszyc lub doprowadzic do konca przy uzyciu $5 katalizatora kwasowego, np. kwasu solnego lub szczawiowego.Acylowe grupy ochronne mozna usunac za pomo¬ ca hydrolizy prowadzonej w obecnosci zasady, np. wodorotlenkiem metalu alkalicznego, w rozcienczal- 40 niku lub rozpuszczalniku, np. takim jak woda, me¬ tanol, etanol lub w mieszaninie tych rozpuszczal¬ ników. Jest oczywiste, ze nalezy stosowac wystar¬ czajaco lagodne warunki hydrolizy, tak aby nie do¬ puscic do hydrolizy wiazania amidowego- ^5 Ochronna girupe a-alkoksyalkilowa mozna usunac za pomoca hydrolizy prowadzonej w obecnosci kwasu, np. kwasu mineralnego, np. wodnego kwasu solnego w temperaturze do liQG°C.III-rzed-alkilowe grupy ochronne albo acylowe 50 grupy ochronne, jesli sa grupami III-rzed-alkoksy- karbonylowymi i np. III-rzed-butoksykarbonylowy- rhi, mozna usunac za pomoca kwasu, np. kwasu solnego w warunkach bezwodnych, np. w roztworze eterowym. 35 Korzystne zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sie pod¬ dajac reakcji zwiazki o wyzej okreslonych wzo¬ rach 3, 4, 5 i 6, w których R5 i F7 oznaczaja atomy -wodoru lub grupy benzylowe, R8 i R8 oznaczaja atomy wodoru, a pozostale symbole maja wyzej po- ^ -dane znaczenia, przy czym grupy benzylowe usuwa sie na drodze hydrogenolizy.Równiez korzystne produkty otrzymuje sie przez poddanie reakcji wyjsciowych zwiazków okreslo¬ nych wzorami B, 4, 5 i 6, w których R i R* tworza $5 rodnik etylenowy, R18 oznacza atom wodoru, R14 oznacza grupe RsO—, w której R5 i pozostale sym¬ bole w tych wzorach mja wyzej podane znaczenia.Jak wspomniano wyzej, nowe pochodne alkano- loaminy oraz ich sole addycyjne z kwasami wy-, kazuja dzialanie pobudzajace adrenergiczne P-re- ceptory, a co wiecej, dzialanie to jest kardioselek- tywne. Dzialanie to mozna stwierdzic na podstawie wzrostu szybkosci tetna serca pod wplywem bada¬ nego zwiazku podanego psu, któremu uprzednio po¬ dano syrosingopine, aby usunac katecholaminy i któremu przecieto nerwy bledne w celu odizolo¬ wania serca, oraz niewystepowania obnizenia cis¬ nienia krwi w odnerwionej konczynie tylnej tego samego psa, gdy perfuzja krwi w tej konczynie od¬ bywa sie przy stalym przeplywie objetosciowym.W odróznieniu od izoprenaliny, znanego srodka pobudzajacego serce, korzystna nowa pochodna al- kanoloaminy lub jej sól addycyjna przy podawaniu doustnym dobrze jest wchlaniana i charakteryzuje ja znaczny okres dzialania. Nie zaobserwowano przy tym zadnych objawów toksycznych nowych alkanoloamin dla dawek wywolujacych skuteczne pobudzenie serca u psów.Alkanoloaminy wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac zwierzetom cieplokrwi- stym, w tym ludziom, w postaci srodków farma¬ ceutycznych, w których jako skladnik aktywny wy¬ stepuje co najmniej jedna taka alkanoloamina, lub jej sól addycyjna z kwasem oraz rozcienczalnik lub nosnik dopuszczalny pod wzgledem farmaceu¬ tycznym.Odpowiednimi postaciami srodka farmaceutycz¬ nego sa tabletki, kapsulki, wodne lub olejowe roz¬ twory lub zawiesiny do wstrzykiwan, proszek do dyspergowania, spray lub aerozol.Srodek farmaceutyczny oprócz nowych alkanolo¬ amin moze zawierac jeden lub wiecej takich leków, jak srodki uspokajajace, np. fenobarbiton, mepro- bamat, chloropromarin, srodki uspokajajace po¬ chodne diazepiny, np. chlorodiazepoksyd i diaze- pam, srodek rozszerzajacy naczynia, np. trójazotan gliceryny, czteroazotan pentaerytrytu i dwuazotan izosorbidu, srodek moczopedny, np. chlortiazyd, sro¬ dek obnizajacy cisnienie, np. rezerpina, betanidyna i guanetidina, srodek stabilizujacy blone sercowa, np. chinidyna, srodki przeciwko chorobie Parkin^ sona i innym drzeniom, np. benzheksol, srodek to- nizujacy serce, np. preparaty z naparstnicy, srodki blokujace adrenergiczne a-receptory, np. fentola- mina i srodek sympatykotoniczny, np. izoprenalina, orciprenalina, adrenalina i efedryna.Przewiduje sie, ze do leczenia ostrych lub chro¬ nicznych niewydolnosci serca u ludzi powinno sie stosowac dawki calodzienne DO—<20K mg, z podzia¬ lem na dawki co 6—S godzin lub dozylnie w daw¬ kach 1—Kto mg. Korzystna postac leku, tabletka lub kapsulka, powina zawierac 10 mg lub 50, mg skladnika aktywnego. Do wstrzykiwan korzystna postac stanowi wyjalowiony roztwór wodny alka¬ noloaminy lub jej soli addycyjnej z kwasem, w ilosci 0,05—1% wagowych, a zwlaszcza 0,1% wa¬ gowych skladnika aktywnego.Wynalazek ilustruja, nie ograniczajac jego za¬ kresu, ponizsze przyklady.119 287 10 tak otrzymanej (S)-(+)-3-H0-p-benzyloksyfenylo(gli- ceryny t. t. 12)2,—1(23?C [a]20 = +|4,3°, c =4,5% w me¬ tanolu) chlorkiem p-toluenosulfonylowym i krysta¬ lizacje otrzymanego produktu z wodnego izopropa- nolu, w postepowaniu podobnym do opisanego w Journalof Medicinal Chemistry 1973, 16, 168—169 wytwarzania S-(+)-l-:C4-acetamidofenoksy)-3-(4-to- luenosulfonyloksy)-propanolu-2 z R-(-)-cH(4-tolue- nosulfonyloacetonogliceryny* Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych alkano- loaminy o wzorze ogólnym 2, w którym R3 i R4 moga byc takie same lub rózne i niezaleznie ozna¬ czaja atom wodoru lub grupe hydroksy, pod wa¬ runkiem, ze co najmniej jeden z symboli R3 i R4 oznacza grupe hydroksy, R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, a R2 oznacza rodnik metylowy lub etylowy lub grupe o wzorze —CH2 CH2OR, w którym R ma wyzej podane znaczenie, albo R i R2 lacza sie tworzac razem rodnik —CH2 CH2—, ewentualnie w postaci nietoksycznych, far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, w którym R13 i R14 sa takie same lub rózne i niezalezne oznaczaja atom wodo- 10 15 20 25 ru lub grupe R50—, w której R5 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna ulegajaca hydrogeno¬ lizie lub hydrolizie, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z symboli R13 i R14 oznacza wyzej okreslona grupe R50—, Z3 oznacza grupe o wzorze 4 lub gru¬ pe o wzorze '5, w której R6 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna ulegajaca hydrogenolizie ltib hydrolizie, a Z1 oznacza rodnik odszczepialny, taki jak chlorowiec lub grupa sulfonyloksy, albo, w przypadku gdy R8 oznacza atom wodoru, mieszani¬ ne takich zwiazków dla których Z3 ma obydwa wyzej podane znaczenia, z amina o wzorze 6, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenia, a R7 i R8 sa takie same lub rózne i niezaleznie ozna¬ czaja atom wodoru lub grupe ochronna ulegajaca hydrogenolizie lub hydrolizie, po czym, w przy¬ padku gdy jeden lub wiecej symboli R5, R6, R7 i R8 oznacza grupe ochronna, usuwa sie jedna lub wie¬ cej tych grup na drodze hydrogenolizy lub hydro¬ lizy i ewentualnie racemiczna postac pochodnej al- kanoloaminy rozdziela sie na optycznie czynne po¬ stacie enancjomorficzne i/lub pochodna alkanolo- aminy w postaci wolnej zasady przeprowadza sie w nietoksyczna farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem przez poddanie jej reakcji z kwasem.^^MDCH2.CHOH. CI^NH.CH^I HO O - CH CH~ WZÓR 1 WZÓR k R4-/7V0CH^.CH0H.CH NHPH LNHCON R 2 2 '22 Nj ^CH^R 6 OR I i -CH.CH2Z WZÓR 2 WZÓR 5 R,3H OCH2Z' hnr7(ch2)2nr8con; \ Ch^CH^F WZÓR 6 WZÓR 3119 287 R!3^f V0H WZÓR 7 O /\ 2 CH2 CH.CH Z WZÓR 8 OR6 1 f 2 Z!CHZ CH. CH Z WZÓR 9 ZGK 5 Btm, zam. 9022 — 95 egz.Cena 100 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych alkano- loaminy o wzorze ogólnym 2, w którym R3 i R4 moga byc takie same lub rózne i niezaleznie ozna¬ czaja atom wodoru lub grupe hydroksy, pod wa¬ runkiem, ze co najmniej jeden z symboli R3 i R4 oznacza grupe hydroksy, R oznacza atom wodoru, rodnik metylowy lub etylowy, a R2 oznacza rodnik metylowy lub etylowy lub grupe o wzorze —CH2 CH2OR, w którym R ma wyzej podane znaczenie, albo R i R2 lacza sie tworzac razem rodnik —CH2 CH2—, ewentualnie w postaci nietoksycznych, far¬ maceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 3, w którym R13 i R14 sa takie same lub rózne i niezalezne oznaczaja atom wodo- 10 15 20 25 ru lub grupe R50—, w której R5 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna ulegajaca hydrogeno¬ lizie lub hydrolizie, pod warunkiem, ze co najmniej jeden z symboli R13 i R14 oznacza wyzej okreslona grupe R50—, Z3 oznacza grupe o wzorze 4 lub gru¬ pe o wzorze '5, w której R6 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna ulegajaca hydrogenolizie ltib hydrolizie, a Z1 oznacza rodnik odszczepialny, taki jak chlorowiec lub grupa sulfonyloksy, albo, w przypadku gdy R8 oznacza atom wodoru, mieszani¬ ne takich zwiazków dla których Z3 ma obydwa wyzej podane znaczenia, z amina o wzorze 6, w którym R i R2 maja wyzej podane znaczenia, a R7 i R8 sa takie same lub rózne i niezaleznie ozna¬ czaja atom wodoru lub grupe ochronna ulegajaca hydrogenolizie lub hydrolizie, po czym, w przy¬ padku gdy jeden lub wiecej symboli R5, R6, R7 i R8 oznacza grupe ochronna, usuwa sie jedna lub wie¬ cej tych grup na drodze hydrogenolizy lub hydro¬ lizy i ewentualnie racemiczna postac pochodnej al- kanoloaminy rozdziela sie na optycznie czynne po¬ stacie enancjomorficzne i/lub pochodna alkanolo- aminy w postaci wolnej zasady przeprowadza sie w nietoksyczna farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem przez poddanie jej reakcji z kwasem. ^^MDCH2.CHOH. CI^NH.CH^I HO O - CH CH~ WZÓR 1 WZÓR k R4-/7V0CH^.CH0H.CH NHPH LNHCON R 2 2 '22 Nj ^CH^R 6 OR I i -CH.CH2Z WZÓR 2 WZÓR 5 R,3H OCH2Z' hnr7(ch2)2nr8con; \ Ch^CH^F WZÓR 6 WZÓR 3119 287 R!3^f V0H WZÓR 7 O /\ 2 CH2 CH.CH Z WZÓR 8 OR6 1 f 2 Z!CHZ CH. CH Z WZÓR 9 ZGK 5 Btm, zam. 9022 — 95 egz. Cena 100 zl PL