Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania po¬ chodnych benzimidazolu zawierajacych atom siarki, o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe —COOR5f gdzie R5 oznacza rodnik C1_4alkilowyr R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik CT-óalkilowy, rodnik trój- fluorometylowy lub grupe —OR3, gdzie R3 oznacza rod¬ nik C^alkilowy, fenylowy albo benzylowy, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik CT-óOlkilowy, C3_7cykloalkilowy, C3_6alkenylowy, C3_6alkinilowy, fenytowy lub benzylowy, przy czym rodnik fenylowy lub benzylowy moze byc ewentualnie podstawiony w pierscieniu, jedno- lub dwu¬ krotnie, atomem chlorowca, rodnikiem C1-4alkilowym, grupa nitrowa, grupa wodorotlenowa, grupa C^-^alko¬ ksylowa, C1_4alkilotio, karboksylowa lub cyjanowa lub grUpq —S(0)n—R8, gdzie R8 oznacza rodnik C-|-4-alkilo- wy, a n oznacza liczbe 0, 1 lub 2. Zwiazki o wzorze 1 sa w wiekszosci nowe i wykazuja czynnosc przeciw- czerwiowa, w zwiazku z czym moga byc w farmacji i weterynarii stosowane jako srodki przeciwczerwiowe.Termin „nizszy rodnik alkilowy", oddzielnie lub jako skladnik nazwy zlozonej, jak grupa alkoksylowa, grupa alkilotio itp., oznacza w niniejszym opisie nasycony rod¬ nik weglowodorowy o lancuchu prostym lub rozgalezio¬ nym, majacym 1—6, korzystnie 1—4 atomów wegla, jak metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-buty- lowy, izobutylowy, n-amylowy itp.Termin „atom chlorowca" obejmuje atomy wszystkich czterech chlorowców, tj. fluoru, chloru, bromu i jodu.Rodnikiem C3-7-cykloalkilowym moze byc korzystnie rodnik cyklobutylowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy. 15 20 25 30 Rodnik C3—6alkenylowy moze byc o lancuchu prostym; lub rozgalezionym, a korzystnym takim rodnikiem jest rodnik allilowy. Równiez rodnik C3_6alkinylowy moze byc: o lancuchu prostym lub rozgalezionym, a korzystnym takim rodnikiem jest rodnik propynylowy.Termin „rodnik arylowy", oddzielnie lub jako skladnik nazwy zlozonej, np. rodnika aralkilowego, oznacza jed¬ no- lub dwupierscieniowy rodnik aromatyczny, jak fe¬ nylowy lub naftylowy, ewentualnie jedno- lub wielokrot¬ nie podstawiony konwencjonalnymi podstawnikami pier¬ scieni aromatycznych, jak atom chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilo¬ tio, grupa karboksylowa, nitrowa, hydroksylowa, cyjano- wa, alkilosulfinylowa, alkilosulfonylowa, alkilotio itp.Niektóre zwiazki o wzorze 1 zostaly opisane jako czyn¬ niki przeciwczerwiowe np. w opisach patentowych St.Zjedn. Ameryki nr 3915986 i 3956499, RFN nr 2250469.Wiadome jest, ze pewna grupe zwiazków o wzorze 2, który to wzór obejmuje klase zwiazków o wzorze 1f w którym R9 oznacza rodnik C1_4alkilowy, C3_7cykloalkilo- wy, C3_6alkenylowy, C3_6alkinylowy lub benzylowy moz¬ na wytwarzac dzialajac na 1,2-dwuaminoalkilotioben- zen o wzorze 3 1,3-dwu-(alkoksykarbonylo)-S-alkilo-izo- tiomocznikiem o wzorze 4 (opis patentowy RFN nr 2363351 — schemat 1) lub karboalkoksycyjanamidem o wzorze 5 (opisy patentowe St. Zjedn. Ameryki nr 3915986 i 3956499 — schemat 2).Powazna wada obu sposobów jest to, ze uklad pier¬ scieniowy benzimidazolokarbaminianu tworzy sie z po¬ chodnych 1,2-dwuamrno-4-alkilotiobenzenu o wzorze 3, 116 8301 3 które uzyskuje sie tylko w skomplikowanej wieloetapo¬ wej syntezie ze stosunkowo drogich materialów wyjscio¬ wych (schemat 3 i 4).Synteza wedlug schematu 3 obejmuje nitrowanie m-chloroacetanilidur w której to reakcji powstaja dwa izomeryczne zwigzki. Uzyteczny w syntezie izomer o- -nitro-acetamido uzyskuje sie z ograniczong wydajnos¬ cia (J. Org. Chem. 12, 799 (1947)). W dalszym etapie syntezy stosuje sie toksyczne merkaptany o bardzo przy¬ krym zapachu (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3915986 i 3956499). Wydajnosc tej reakcji jest zwykle niska (J. Org. Chem. 42, 554 (1977)). picf* wysej podanych powodów zwigzki o wzorze 3 uz^sku]Vsi^"z^tewie4kg wydajnoscia..?Synteza zwigz£ów£ Azorze 3 wedlug schematu 4 jest ^ntezg siedmioetapoWg, a jej wydajnosc jest równiez fiiskMPe^99r^0 (19^6); J. Chem. Soc. (1928 (1364).StwTe€l4Qnof ze .jtojazki o wzorze 1 mozna wytwarzac z doskonalaw^ttajopscia w prosty sposób i w bardzo czystym stanie poddajac redukcji nowe benzimidazolo- -dwusiarczki o wzorze 6.Jezeli to jest pozadane, tak otrzymany tiofenol o wzo¬ rze 1a (zwiazek o wzorze 1, w którym R4=H) mozna poddac reakcji wybiórczego podstawienia na atomie siarki.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 i soli tych zwiazków, obejmujacy redukcje zwiazków o wzorze 6, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie i jezeli to jest pozadane, wpro¬ wadzanie do otrzymanego zwiazku o wzorze 1, w któ¬ rym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia, a R4 oznacza atom wodoru, podstawnika R4 róznego od atomu wodoru oraz, jezeli to jest pozadane, przeprowadzenie tak otrzy¬ manego zwiazku o wzorze 1 w jego sól.W korzystnym wariancie sposobu wedlug wynalazku, na zwiazek o wzorze 6 dziala sie kompleksowym wo¬ dorkiem metalu jak wodorek litowoglinowy, kompleks borowodorek sodu-chlorek glinu, borowodorek sodu lub dwuwodoro-bis-(2-metoksyetoksy)-glinian sodu, w bez¬ wodnym srodowisku w temperaturze 0—30°C.Jako srodowisko reakcji korzystnie stosuje sie orga¬ niczne rozpuszczalniki, jak etery dwualkilowe, etery cy¬ kliczne jak np. czterowodoeofuran lub dioksan, dwume- tyloformamid, dwumetyloacetamid, szesciometylotrój- amid kwasu fosforowego, dwumetylowy eter glikolu dwu- etylenowego, nizsze alkohole ipt.Jezeli jako czynnik redukujacy stosuje sie kompleks bo¬ rowodorek sodu-chlorek glinu, to reakcje korzystnie przeprowadza sie w czterowodorofuranie lub w dioksa¬ nie. W tym przypadku reakcje prowadzi sie w tempera¬ turze pokojowej, w ciagu 2 do 3 godzin.Jezeli jako srodek redukcyjny stosuje sie borowodo¬ rek sodu, to reakcje mozna prowadzic w wyzej poda¬ nych rozpuszczalnikach oraz w mieszaninie wody i alka- nolu, w obecnosci wodorotlenku metalu alkalicznego.Otrzymana pochodna tiofenolu o wzorze 1a mozna wy¬ odrebnic lub bezposrednio przeprowadzic w inny zwia¬ zek o wzorze 1.Wiazanie dwusiarczkowe zwiazków o wzorze 6 mozna równiez redukowac za pomoca metali alkalicznych. Zwia¬ zek wyjsciowy o wzorze 6 zawiesza sie w obojetnym rozpuszczalniku (np. w toluenie lub w ksylenie) i miesza ze sproszkowanym potasem lub sodem, w temperatu¬ rze od —40 do 130°C. Metal alkaliczny stosuje sie w 4 ilosci 2—3 równowazniki na 1 równowaznik zwiazku o wzorze 6.Jezeli metal alkaliczny stosuje sie w ilosci 4 równo¬ wazniki na 1 równowaznik zwiazku o wzorze 6, to zwig- 5 zek o wzorze 1a otrzymuje sie w postaci soli, w sklad której wchodzg 2 atomy metalu alkalicznego. Mieszani¬ ne reakcyjng nastepnie zakwasza sie i mozna wyodreb¬ nic zwigzek o wzorze 1a.Jezeli do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie jedynie 2 10 równowazniki kwasu (np. octowego), to otrzymany roz¬ twór soli monoalkalicznej zwigzku o wzorze 1a mozna wyodrebnic albo bezposrednio, bez wyodrebniania, prze¬ prowadzic w inny zwigzek o wzorze 1.Powyzszg redukcje mozna korzystnie przeprowadzic 15 w cieklym amoniaku w temperaturze —40 do —20°C.Po odparowaniu amoniaku w pozostalosci otrzymuje sie zwigzek o wzorze 1a w postaci soli metalu alkaliczne¬ go, którg mozna wyodrebnic lub bezposrednio przepro¬ wadzic w inny zwiazek o wzorze 1. 20 Zwiazki o wzorze 6 mozna równiez redukowac nie¬ organicznymi reduktorami siarkowymi, jak siarczek sodu, siarczyn sodu, dwutionian sodu, wodorosiarczyn sodu lub pirosiarczyn potasu. Szczególnie korzystny jest wo¬ dorosiarczyn sodu i dwutionin sodu. 25 Przy stosowaniu powyzszych czynników redukujacych, na jeden mol materialu wyjsciowego o wzorze 6 bierze sie 2—2,6 mola wodorotlenku metalu alkalicznego i 2— —2,2 mola czynnika redukujacego.Redukcje korzystnie przeprowadza sie w roztworze al- 30 koholowym i/lub w dwumetyloformamidzie zawierajacym 10—30% wody.Reakcje przeprowadza sie korzystnie w temperaturze 50—8G°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszani¬ ny reakcyjnej. 35 Powstale zwiazki o wzorze 1a wyodrebnia sie lub bez¬ posrednio przeprowadza w inne zwiazki o wzorze 1.Jako czynniki redukujace mozna równiez stosowac organiczne zwiazki siarkowe (np. merkaptoetanol lub kwas aminoimino-metanosulfinowy). Na roztwór lub za- 40 wiesine materialu wyjsciowego o wzorze 6 w organicz¬ nym rozpuszczalniku (np. w nizszym alkanolu lub w dwumetyloformamidzie) dziala sie 1—3 równowaznikami Ttierkaptoetanolu w temperaturze 20—80°C w obec¬ nosci zasadowego katalizatora (np. trójetyloaminy). Tak 45 otrzymane zwiazki o wzorze 1a bezposrednio przeprowa¬ dza sie w inne zwiazki o wzorze 1 lub wyodrebnia.Jezeli jako czynnik redukujacy stosuje sie kwas ami- noiminometanosulfinowy, to czynnikiem tym dziala sie na roztwór lub zawiesine materialu wyjsciowego o wzo- 50 rze 6 w mieszaninie wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego i alkoholu lub polarnego rozupsz- czalnika aprotycznego (w tym przypadku dodaje sie równiez katalizatora transmisji fazowej, np. bromku cety- lopirydyniowego lub chlorku metylokapryloamoniowego) 55 itd. z kwasem aminoiminometanosulfinowym w tempe¬ raturze 60—8C°C, w obojetnej atmosferze.Redukcje mozna równiez przeprowadzac za pomoca glukozy. Jako rozpuszczalnik lub rozcienczalnik mozna stosowac mieszanine wody i nizszych alkoholi lub dwu- 60 metyloformamidu. Redukcja zachodzi w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 5—10 godzin.Korzystnie poddaje sie zawiesine wodnoalkoholowa w obecnosci katalizatora transmisji fazowej przy silnym mieszaniu, Taki sposób postepowania znacznie skraca 65 czas reakcji.116830 Redukcje wiazania dwusiarczkowego zwiazku wyjscio¬ wego mozna równiez przeprowadzic za pomoca metali w srodowisku kwasnym.Jako metal mozna stosowac cynk, cyne, zelazo lub glin. Mozna takze stosowac sole metali o zmiennej war¬ tosciowosci, w których metal jest w nizyszym stopniu utleniania (np. chlorek cynawy lub chlorek tytanowy) itd. pH doprowadza sie do odpowiedniej wartosci dodajac rozcienczony (0,1—2,5 N) nieorganiczny kwas jak sol¬ ny lub siarkowy.Jako srodowisko reakcji mozna stosowac wode i/lub mieszajace sie z wodq organiczne rozpuszczalniki (np. alkanole, glikole, dwumetyloformamid, dioksan, dwu- metylowy eter glikolu dwuetylenowego, czterowodoro- furan, korzystnie nizsze alkanole). Reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze 25—110°C, zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.W korzystnym wariancie tego sposobu stosuje sie kwas octowy, który sluzy zarówno jako rozpuszczalnik jak i czynnik korygujacy wartosc pH.W innym sposobie, roztwór zwigzku o wzorze 6 w mieszaninie nieorganicznego kwasu i alkanolu lub dwu- metyloformamidu przepuszcza sie przez cynk amalga- mowany w reduktorze Jonesa.Jako nieorganiczny kwas stosuje sie przede wszystkim kwas solny lub siarkowy.Korzystnym stezeniem kwasu jest 0,1—2,5N.Jako rozpuszczalnik lub rozcienczalnik mozna korzyst¬ nie stosowac mieszajace sie z wodq nizsze alkanole np. metanol, etanol lub izopropanol.Powyzszy sposób zapewnia bardzo lagodne warunki redukcji, a maze byc realizowany bardzo szybko juz w temperaturze pokojowej.Powyzsze redukcje korzystnie przeprowadza sie w obojetnej atmosferze azotu. Jezeli powyzsza reakcje przeprowadza sie w ukladzie heterogennym, to korzyst¬ nie stosuje sie katalizator transmisji fazowej.Tak otrzymane zwiazki o wzorze 1a mozna ewentu¬ alnie przeprowadzic w zwiazki o wzorze 1, w którym R4 ma znaczenie inne niz atom wodoru, np. w zwiazki o wzorze 1b, dzialajac zwiazkiem o wzorze R9—Q albo w zwiazki o wzorze 1c, dzialajac zwiazkiem o wzorze 7 lub w zwiazki o wzorze 1d, dzialajac zwiazkiem o wzo¬ rze 8, ewentualnie w zwiazki o wzorze 1d, w którym R13 i R14 oznaczaja atomy wodoru, dzialajac chlorobenze- nem lub bromobenzenem.W powyzszych wzorach R9 oznacza rodnik C6-ialkilo¬ wy, C3_ycykloalkilowy, C3-6alkenylowy, C3_6alkinylowy lub dralkilowy, Q oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub grupe R10—S03—, gdzie R10 oznacza rodnik feny* Iowy, ewentualnie podstawiony w polozeniu 4 rodnikiem metylowy, R11 i R12 oznaczaja atom wodoru, grupe ni¬ trowa, cyjanowa lub karboksylowa lub grupe —S(0)n—R8, gdzie R8 i n maja wyzej podane znacze¬ nia, a R13 i R14 oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, rodniki (^-^alkowe, grupy wodorotlenowe, grupy C^-a- -alkioksylowe lub grupy C1_4-alkilotio.Zwiazek o wzorze 1a najpierw przeprowadza sie w sól metalu alkalicznego, przez rozpuszczenie lub zawiesze¬ nie w organicznym rozpuszczalniku i dodanie równowaz¬ nej ilosci wodorotlenku metalu alkalicznego np. wodoro¬ tlenku sodu liib potasu.Roztwór powyzszej soli metalu alkalicznego lub soli metalu alkalicznego zwiazku o wzorze 1a utworzonego bezposrednio w redukcji jednym z wyzej podanych spo¬ sobów, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze R9—Q, w którym R9 i Q maja wyzej podane znaczenia.Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 10 do 60°C, w mieszajacym sie z woda organicznym roz- 5 puszczalniku, jak metanol, etanol i/lub dwuetyloforma- mid, dwumetyloacetamid lub szesciometylotrójamid kwa¬ su fosforowego.W powyzszy sposób otrzymuje sie zwiazki o wzorze 1b.Tioetery o wzorze 1c mozna otrzymac dzialajac na 10 zwiazek o wzorze 1a zwiazkiem o wzorze 7. W tym przy¬ padku zwiazek o wzorze 1a wpierw przeprowadza sie w sól metalu alkalicznego, jak wyzej opisano. Reakcja zachodzi w temperaturze pokojowej w ciagu kilku go¬ dzin. Reagenty stosuje sie w ilosci równomolowej. 15 Jako srodowisko reakcyjne korzystnie stosuje sie wo¬ de i/lub nizsze alkanole lub dwumetyloformamid.Zwiazki o wzorze 1d mozna otrzymywac dzialajac na sól metalu alkalicznego zwiazku o wzorze 1a, otrzyma¬ na jak wyzej opisano, zwiazkiem o wzorze 8. 20 Korzystny sposób postepowania polega na wlaniu roz¬ tworu dwuazoniowej soli o wzorze 11 do roztworu lub zawiesiny soli metalu alkalicznego zwiazku o wzorze la w nizszym alkanolu lub mieszaninie wody z nizszym alkano'em lub mieszaninie w wodzie, nizszym alkanolu 25 i dwumetyloformamidzie, w temperaturze wrzenia. Mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie woda, jezeli to jest konieczne, a zwizek o wzorze 1d wyodrebnia sie przez saczenie lub ekstrakcje.Reakcje korzystnie przeprowadza sie w obecnosci 30 sproszkowanej miedzi.Zwiazki o wzorze 1d, w którym R13 i R14 oznaczaja atomy wodoru mozna otrzymac dzialajac na sól metalu alkalicznego zwiazku o wzorze 1a chlorobenzenem lub bromobenzenem, w temperaturze 100—200°C, w obec- 35 nosci 0,1—2,5 równowazników soli metalu ciezkiego np. soli miedziowej lub miedziowej jak chlorek lub bromek.Przeprowadzenia zwiazków o wzorze 1a w tioetery o wzorze 1, w którym R4 jest rózne od atomu wodoru, do¬ konuje sie korzystnie w obojetnej atmosferze, np. azotu. 40 Reakcje w ukladzie heterogennym korzystnie przepro¬ wadza sie w obecnosci katalizatora transmisji fazowej, w celu skrócenia czasu jej przebiegu i zwiekszenia wy¬ dajnosci. W tym celu mozna stosowac ogólnie stoso¬ wane w chemii zwiazki typu fosfoniowego i amoniowe- 45 go.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie równiez nowe zwiazki o wzorze 1, w którym R1, R2 i R4 maja wyzej podane znaczenia, z tym ograniczeniem, ze R2 jest rózne od atomu wodoru oraz sole powyzszych zwiazków. 50 Korzystne zwiazki o wzorze 1 stanowia te, w których R1 oznacza grupe —COOR\ R5 jest nizszym rodnikiem alkilowym, korzystnie metylowym, R4 jest nizszym rod* nikiem alkilowym, korzystnie metylowym, etylowym lub n-propylowym, allilowym, propinylowym, benzylowym 55 lub cykloheksylowym, a R2 oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, bromu lub jodu, nizsza grupa alkoksy- lowa, korzystnie metoksylowa, nizszy rodnik alkilowy, ko¬ rzystnie metylowy lub rodnik trójfluorometyfowy.Szczególnie korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sq # /2-/5/6/-n-propylotio-6/5/-fluoro/benzimidazolilo/kar- baminian metylu, /2-/5/6/-proylotio-6/5/-chloro/benzimi- dazolilo/karbaminian metylu, /2-5/6/-benzylotio-6/5/-chlo^ ro/benzimidazolilo/-karbaminian metylu, /2-/5/6/-allilotio- -6/5/-chloro/benzimidazolilo/karbaminian metylu, /2-/5-6/- & propylotio-6/5/-chloro/benzimidazolilo/karbaminian mety-116 830 8 lur /2-/5/6/-etylotio-6/5/-chloro/benzimidazolilo/karbami- nian metylu, /2-/5/6/-cykloheksylotio-6/5/-chloro/benzimi- dazolilo/karbaminian metylu, /2-/5/6/-n-propylotio-6/5/- -bromo/benzimidazolilo/karbaminian metylu, /2-/5/6/-n- propylotio-6/5/-metylo/benzimidazolilo/karbaminian mety¬ lu, /2-/5/6/-n-propylotio-6/5/-metoksy/benzimidazolilo/kar- baminian metylu, /2-/5/6/-n-propylotio-/6/5/-n-butylo/ben- zimidazolilo/-karbaminian metylu oraz /2-/5/6/-n-propy- lotio-6/5/-trójfluorometylo/benzimidazolilo/karbaminian metylu.Zwigzki o wzorze 1 otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku wykazujg uzyteczne wlasciwosci przeciwczer- wiowe i mogq byc stosowane w tym celu w leczeniu lu¬ dzi i w medycynie weterynaryjnej.Nowe zwigzki o wzorze 1 i ich sole formuluje sie z nietoksycznymi nosnikami np. podaje sie zwierzetom z paszg albo wodg pitng. Nosnikiem moze byc standardo¬ wa zwierzeca kompozycja paszowa bazowana na nos¬ niku paszowym lub wprowadzany doustnie pojemnik skladnika czynnego, np. kapsulka z twardej lub miekkiej zelatyny. Moze nim byc równiez dopuszczalny w far¬ macji rozcienczalnik np. skrobia, laktoza, glikoza, fosfo¬ ran wapnia, zelatyna, talk, stearynian magnezu, dekstry¬ na, agar itp.Jako nosnik ciekly mozna korzystnie stosowac np. olej archaidowy, olej z oliwek, olej sezamowy lub wode.Preparatom mozna nadawac rózne postacie farma¬ ceutyczne i weterynaryjne.Jezeli stosuje sie nosnik staly, to kompozycje mozna tabletkowac, umieszczac w kapsulkach z twardej zela¬ tyny, formowac z blokiem soli, w dawki proszkowe, mie¬ szac z paszg lub nadawac inne konwencjonalne posta¬ cie. Kompozycjom czesto nadaje sie postac odpowied- nig do wprowadzania doustnego np. roztworu, emulsji, zawiesiny w wodzie lub w oleju jadalnym, pigulek albo tabletek, proszków, opatrunków miejscowych itp.Przeciwczerwiowe srodki wedlug wynalazku wytwarza sie konwencjalnymi sposobami, przez zmieszanie sklad¬ nika czynnego lub jego soli z odpowiednimi obojetnymi, stalymi lub cieklymi nosnikami lub rozcienczalnikami.Solami zwigzków o wzorze 1 sg sole dopuszczalne w farmacji.Dawka skladnika czynnego zmienia sie w szerokim zakresie, w zaleznosci od róznych czynników np. stopnia zakazenia, kondycji i wagi pacjenta itp. Zwykle wynosi od okolo 0,5 do 150 mg/kg wagi ciala. Dawke dzienng mozna podawac w calosci jednokrotnie lub podzielong na kilka dawek mniejszych.Wynalazek jest ilustrowany ponizszymi przykladami.Przyklad I. 44,4 g dwusiarczuk dwu-5/6/-/2/me- toksykarbonyloamino/benzimidazolilu rozpuszcza sie w 800 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego i przy energicznym mieszaniu, w atmosferze azotu, w 20—25°C, w ciggu 60—90 minut dodaje 8 g borowodorku sodu. Po dodaniu pierwszych porcji czynnika redukujgcego roz¬ twór zmienia barwe z zóltawej na brgzowg.Po uplywie 2 godzin dodaje sie roztwór 24,6 g brom¬ ku propylu w 600 ml bezwodnego alkoholu i calosc miesza w atmosferze azotu w ciggu dalczych 3 godzin, w temperaturze pokojowej. Z kolei mieszanine rozcien¬ cza sie 1 litrem wody, a wytrgcony produkt odsgcza, przemywa wodg i przekrystalizowuje z n-propanolu. Otrzy¬ muje sie 40,7 g (77) /2-/5/6/-propylotio/benzimidazolilo/- karbaminian metylu o temperaturze topnienia 214— —215°C.Pr z y k l a d II. 4,4 g dwusiarczku dwu-5/6/-/2-meto- ksykarbonyloamino/benzimidazolilu rozpuszcza sie w 60 ml gorgcego dwumetyloformamidu, po czym roztwór oziebia do temperatury pokojowej i w atmosferze azotu, 5 przy energicznym mieszaniu, dodaje sie w ciggu 30 mi¬ nut, porcjami, 0,8 g borowodorku sodu. Mieszanie i do¬ prowadzenie azotu kontynuuje sie w ciggu dalszych 30 minut, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje 2,5 g bromku propylu rozpuszczonego w 50 ml alkoholu. 10 Calosc miesza sie w ciggu dalszych 3 godzin w tem¬ peraturze pokojowej i rozciencza 120 ml wody. Wytrgco¬ ny produkt odsgcza sie, dokladnie przemywa wodg i su¬ szy. Otrzymuje sie 4,9 g /2-/5/6/-propylotio/-benzimida- zolilo/karbaminianu metylu. Wydajnosc 92,5%r tempera- 15 tura topnienia 208—211°C. Po przekrystalizowaniu z n- -propanolu produkt topnieje w 214—215°C.Przyklad III. Postepuje sie jak w przykladzie I lub II, z tym, ze zamiast bromku n-propylu stosuje sie bromek allilu, bromek propargilu, chlorek benzylu, 4-ni- 20 trofluorobenzen lub 2,4-dwunitrochlorobenzen. Otrzymu¬ je sie odpowiednio /2-/5/6-allilotio/-benzimidazolilo/kar- bamian metylu, /2-/5/6/-propyn-2-ylofio/benzimidazolilo/- karbaminian metylu, /2/5/6/-benzylotio-benzimidazolilo/- karbaminian metylu i (2-/5/6/-4nitrofenylotio/benzimida- 25 zolilo/karbaminian metylu i /2-/5/6/-2,4-dwunitrofenylo- tio/-benzimidazolilo/-karbaminian metylu.Przyklad IV. 4,4 g dwusiarczku dwu-5/6/-/2-meto- ksykarbonyloamino/benzimidazililu zawiesza sie w 30 ml alkoholu metylowego, a do zawiesiny dodaje roztwór 30 1,12 g wodorotlenku potasu w 15 ml alkoholu metylowe¬ go. Do tak otrzymanego roztworu, przy cigglym miesza¬ niu, w atmosferze azotu, dodaje sie 2,5 g bromku pro¬ pylu, a nastepnie w ciggu 30 minut, w 25°C, porcjami 0,6 g borowodorku sodu. 35 Calosc miesza sie w ciggu dalszych 3 godzin i roz¬ ciencza 50 ml wody. Po odstaniu wytrgcony produkt odsgcza sie, przemywa i suszy. Otrzymuje sie 3 g (57%) surowego /2-/5/6/-propylotio/benzimidazolilo/-kar- baminianu metylu o temperaturze topnienia, po przekry¬ to stalizowaniu z n-propanolu, 214—215°C. Produkt jest identyczny z otrzymanym w przykladach I i II.Przyklad V. 4,4 g dwusiarczku dwu-/5/6/-/2-me- toksykarbonyloamino/benzimidazolilu zawiesza sie w 30 ml alkoholu metylowego, a do zawiesiny dodaje, w 45 atmosferze azotu, gorgcego roztworu 1,12 g wodoro¬ tlenku potasu w 15 ml alkoholu metylowego. Do otrzy¬ manego roztworu dodaje sie w ciggu 30—40 minut, w temperaturze pokojowej, 0,8 g borowodorku sodu.Calosc miesza sie w ciggu 30 minut, po czym do mie¬ so szaniny reakcyjnej dodaje sie 1,2 ml kwasu octowego i roztwór 2,5 g bromku propylu w 10 ml alkoholu me¬ tylowego. Mieszanie kontynuuje sie w ciggu dalszych 2 godzin.Nastepnie mieszanine rozciencza sie w 50 ml wody, 55 a wytrgcony produkt po odstaniu odsgcza, przemywa i suszy. Otrzymuje sie 3,9 g /2-(5/6/-propylotio/benzimi- dazolilo/karbaminian metylu. Temperatura topnienia 212—214°C, wydajnosc 73,5%- Przyklad VI. 2,2 g dwusiarczku dwu-/5/6/-/2-me- 60 toksykarbonyloamino/benzimidazolilu zawiesza sie w 20 ml alkoholu i 1,2 ml trójetyloaminy, a do zawiesiny dodaje 0,8 g 2-merkaptoetanolu. Calosc miesza sie w ciggu 5 godzin w atmosferze azotu. Z kolei dodaje sie roztwór 0,56 g wodorotlenku potasu w 10 ml bezwodnp.- 65 nego alkoholu i 1,3 g bromku propylu.116830 10 W ciagu dalszych 2—3 godzin kontynuuje sie mie¬ szanie w temperaturze pokojowej. W koncu mieszanine rozciencza sie 30 ml wody, a wytracony produkt odsa¬ cza, przemywa i suszy. Otrzymuje sie 1,4 g (53%) 12- /5/6/-propylotio/benzimidazolilo/karbaminian metylu. Tem¬ peratura topnienia 211—213°C.Przyklad VII. 4,4 g dwusiarczku dwu-5/6/-/2-meto- ksykarbonyloamino/benzimidazolilu zawiesza sie w 100 ml goracego alkoholu, a do zawiesiny dodaje roz¬ twór 11,2 g wodorotlenku potasu w 15 ml wody, a nas¬ tepnie porcjami, w ciagu 30—45 minut, w atmosferze azotu, roztwór 12 g krystalicznego siarczku sodu w 15 ml wody.Z kolei w ciagu 10—15 minut do goracej mieszaniny reakcyjnej dodaje sie roztwór chlorku fenylodwuazonio- wego buforowanego octanem sodu. Powoduje to inten¬ sywne pienienie, które ustaje w ciagu 15—20 minut. Roz¬ twór doprowadza sie do pH 6,5, a wytracony produkt odsacza, przemywa i suszy. Otrzymuje sie 3,2 g (60%) /2-/5/6/-fenylotio/benzimidazolilo/-karbaminianu metylu.Temperatura topnienia 243°C (z rozkladem).Przyklad VIII. 2,2 g dwusiarczku dwu-5/6/-/2-me- toksy-karbonyloamino/benzimidazolilu rozpuszcza sie w 60 ml goracego kwasu octowego i w atmosferze azotu dodaje sie porcjami 0,8 g pylu cynkowego. Po zakon¬ czeniu rozpuszczania cynku mieszanine reakcyjna od¬ parowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do sucha i w ciagu godziny miesza pod azotem z alkoholowym roz¬ tworem wodorotlenku potasu.Z kolei mieszanine przesacza sie i dodaje do niej alkoholowego roztworu 1,3 g bromku propylu, nastepnie pozostawia w spoczynku w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej i rozciencza woda. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa i suszy. Otrzymuje sie 1,8 g (68%) /2-/5/6/-propylotio/benzimidazolilo/karbaminianu metylu o temperaturze topnienia 210—214°C.Przyklad IX. 2,2 g dwusiarczku dwu-5/6/-/2-meto- ksykarbonyloamino/benzimidazolilu rozpuszcza sie w 40 ml alkoholu zawierajacego 0,6 g wodorotlenku potasu, a do goracego roztworu dodaje sie w ciagu 60 minut roztwór 1,0 g glukozy w 15 ml wody. W ciagu dalszych 45 minut mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie energicznego wrzenia, po czym przesacza przez filtr cisnieniowy, w atmosferze azotu.Alkoholowy roztwór oziebia sie do temperatury poko¬ jowej i dodaje do niego 1,3 g bromku propylu. Po uply¬ wie 3 godzin mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda, a wytracony produkt odsacza, przemywa i suszy. Otrzy¬ muje sie 1,6 g (60%) /2-/5/6/-propylotio/benzimidazolilo/- karbaminianu metylu. Temperatura topnienia 210—213°C.Przyklad X. 2,2 g dwusiarczku dwu-5/6/-/2-metylo- karbonyloamino/benzimidazolilu zawiesza sie w 10 ml alkoholu etylowego, zawierajacym 1,6 g wodorotlenku potasu i dodaje do zawiesiny 2 g kwasu amino-imino- -metanosulfinowego i 1 krople alkoholowego roztworu bromku cetylopirydyniowego (lub chlorku heksadecylo- -trójbutylofosfoniowego). - Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w ciagu 2—3 go¬ dzin w stanie wrzenia, w atmosferze azotu, po czym oziebia do temperatury pokojowej i dodaje do niej 1,3 g bromku propylu. Po uplywie 3 godzin mieszanine roz¬ ciencza .sie 40 ml wody i doprowadza do pH 6, po czym wytracony produkt odsacza, przemywa i suszy. Otrzy¬ muje sie 2,1 g (79%) /2-/5/6/-propylotio/-benzimidazo- 15 20 25 30 35 40 45 lilo/karbaminianu metylu. Temperatura topnienia 210— —212°C.Przyklady XI — XXII. W sposób analogiczny do przedstawionego w przykladzie X z odpowiednich mate¬ rialów wyjsciowych otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 1 (R1 we wszystkich przypadkach oznacza rodnik metoksykarbonylowy) Tabela Przy¬ klad XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII R2 atom fluoru atom chloru atom chloru atom chloru atom chloru atom chloru atom chloru atom bromu rodnik metylowy grupa metoksylow rodnik butylowy rodnik trój- fluoromety- lowy R< rodnik n-propylowy rodnik n-propylowy rodnik benzylowy rodnik allilowy rodnik propynylowy rodnik etylowy rodnik cykloheksylowy rodnik n-propylowy rodnik n-propylowy rodnik n-propylowy rodnik n-propylowy rodnik n-propylowy Tempera¬ tura topnie¬ nia, °C 252—253 266—269 234—236 203—205 305—307 237—238 294—295 191—193 230—232 (z rozkladem) 296—298 202—204 252 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych benzimidazolu zawierajacych atom siarki, o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza grupe —COOR5, gdzie R5 oznacza rod- 50 nik Ci-4-alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub chlo¬ rowca, rodnik C^-alkilowy, rodnik trójfluorometylowy, lub grupe —OR3, gdzie R3 oznacza rodnik Ci-4-aHciIo¬ wy, fenylowy lub benzylowy, a R4 oznacza atom wo¬ doru, rodnik Ci-6-alkilowy, C3—7-cykloalkilowy, C3-*-al- 55 kenylowy, C3_$-alkinilowy, fenylowy lub benzylowy, przy czym rodnik fenylowy lub benzylowy moze byc ewentualnie podstawiony w pierscieniu, jedno- lub dwu¬ krotnie, atomem chlorowca, rodnikiem Ci-4-alkilowym, grupa nitrowa, grupa wodorotlenowa, grupa Ci—4-alko- * ksylowa, C^-alkilotio, karboksylowa lub cyjanowa lub grupa —S(0)n—R8, gdzie R8 oznacza rodnik C^-4-alki- lowy, a n oznacza liczbe 0, 1 lub 2 oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenia poddaje 65 sie redukcji i ewentualnie tak otrzymany zwiazek o wzo-116 830 11 12 10 15 rze 1, w którym R1 i R2 majq wyzej podane znaczenia, a R4 oznacza atom wodoru, alkiluje sie, a tak otrzymany zwigzek o wzorzel ewentualnie przeprowadza w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwig¬ zek o wzorze 1a, w którym R1 oznacza grupe —COOR5, gdzie R5 oznacza rodnik CT-4-alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik C^-alkilowy, rodnik trój- fluorometylowy, lub grupe —OR3, gdzie R3 oznacza rod¬ nik CT-4-alkilowy, fenylowy lub benzylowy poddaje sie reakcji ze zwigzkiem o wzorze R9—Q, w którym R9 oz¬ nacza rodnik Ci-4-alkilowy, C3-7-cykloalkilowy, C3—6-al- kenylowy, C3_6-alkinylowy lub benzylowy, Q oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub grupe R10—S03—, gdzie R10 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podsta¬ wiony w polozeniu 4 rodnikiem metylowym, otrzymujgc zwigzek o wzorze 1b, w którym R1, R2 i R9 majg wy¬ zej podane znaczenie. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwig¬ zek o wzorze 1a, w którym R1 oznacza grupe —COOR5 20 oznacza rodnik Ci-4-alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik C^-alkilowy, rodnik trójfluoro- metylowy, lub grupe —OR3, gdzie R3 oznacza rodnik CT-4-alkilowy, fenylowy lub benzylowy poddaje sie re¬ akcji ze zwigzkiem o wzorze 7, w którym Q oznacza 25 atom chloru, bromu lub jodu lub grupe R10—S03—, gdzie R10 oznacza rodnik fenylowy, ewentualnie podsta¬ wiony w polozeniu 4 rodnikiem metylowym, R11 i R12 oznaczajg atom wodoru lub grupe nitrowg, cyja- nowg lub karboksylowg lub grupe o wzorze —S(0)n— 30 —R8, gdzie R8 oznacza rodnik CT-4-alkilowy a n oznacza liczbe 0, 1 lub 2, otrzymujgc zwigzek o wzorze 1c, w którym R1, R2, R11 i R12 majg wyzej podane znaczenie. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwig¬ zek o wzorze 1a, w którym R1 oznacza grupe —COOR5, 35 gdzie R5 oznacza rodnik CT-4-alkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik C1_6-alkilowy, rodnik trój- fluorometylowy lub grupe —OR3, gdzie R3 oznacza rod¬ nik CT-4-alkilowy, fenylowy lub benzylowy poddaje sie reakcji ze zwigzkiem o wzorze 8, w którym R13 i R14 oz- 40 naczajg atom wodoru lub chlorowca, rodnik C^-al- kilowy lub grupe wodorotlenowg, CT-4-alkoksylowg lub CT-4-alkilotio, otrzymujgc zwigzek o wzorze 1d, w któ¬ rym R13 i R14 majg wyzej podane znaczenie, lub poddaje reakcji z chlorobenzenem lub bromobenzenem, otrzymu¬ jgc zwigzek o wzorze 1d, w którym R13 i R14 oznaczajg atomy wodoru. 5. Sposób wedlug zastrz 1, znamienny tym, ze reduk¬ cje zwigzku o wzorze 6 przeprowadza sie za pomocg kompleksowego wodorku metalu, ewentualnie kwasu Lewisa; lub metalem alkalicznym; lub nieorganicznym lub organicznym czynnikiem redukujgcym zawierajgcym siarke; lub glukoze w srodowisku alkalicznym; lub me¬ talem, jak cynk, cyna, zelazo lub glin, w obecnosci nie¬ organicznego lub organicznego kwasu; lub chlorkiem cy¬ nowym lub chlorkiem tytanowym w kwasie solnym. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako czynnik redukujgcy zawierajgcy siarke stosuje sie siar¬ czek metalu alkalicznego, siarczyn metalu alkalicznego, kwasny siarczyn metalu alkalicznego lub dwutionian me¬ talu alkalicznego w srodowisku zasadowym lub kwas amino-imino-metanosulfinowy lub merkaptoetanol w obecnosci zasady. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reduk¬ cje przeprowadza sie za pomocg wodorku litowoglino- wego, borowodorku sodu lub bis-(2-metoksyetoksy)gli- nianu dwuwodorosodowego, w temperaturze 0—30°C w srodowisku zasadniczo bezwodnym, korzystnie obo¬ jetnym. 8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reduk¬ cje przeprowadza sie za pomocg borowodorku sodu w srodowisku wodnoalkoholowym, w obecnosci zasady. 9. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako kwas Lewisa stosuje sie chlorek glinu, trójfluorek boru lub czterochlorek tytanu. 10. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze re¬ dukcje przeprowadza sie za pomocg sodu lub potasu w temperaturze —40 do 130°C, w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze pod¬ daje sie redukcji dwusiarczek dwu-5/6/-/2-metoksykar- bonyloamino/-benzimidazolu, a na otrzymany /2-/5/6/- -merkapto-benzimidazolilo/karbaminian metylu dziala czynnikiem propylujgcym, korzystnie halogenkiem n-pro- pylu, zwlaszcza bromkiem n-propylu.116 830 RAS NH —R1 N H WZÓR 1 KO—1 H WZÓR 1a p9c_T^lrV- NH -COOR5 R9S-^JL|/ K i—1^-N H H WZdR 2 R9S WZdR 3 R5OOC- N NH2 NH2 ^X —cd5 R5OOC-NH / C—SR WZdR k \ Vnh-r1 H WZdR 1b ^_tO0-if,-Rl H WZdR 1c ?13 R2^^yN H WZÓR 1d WZÓR 6 R -d-« R%^n r'2^ * WZÓR ? NH2 R5OOC - N^.NH2+ R500C-NH C-SR5- R9S WZdR 3 WZdR U SCHEMAT Vnh-coor5 WZdR 2 35-0^ +NC-NH-CddR^ r9sJ0^VnH-COORB WZdR 3 WZdR 5 H WZdR 2 SCHEMAT 2 WZÓR 8116 830 f T X=^NH2 ^lpN02 Cl—k^-NH- N L + R9,SH acetyiacja // N\ nitrowanie ? COCH3 x=^NH-COCH3 °2Nt^ Cl -^^-NH-COCH3 _ produkt uboczny J N02 hydroliza r9s-^^-nh-coch3 r9s-^j-nh2 o._L I N02 redukcja ^-n_NH2 R9S-Wi'-NH2 WZtfR 3 SCHEMAT 3 |]~~ 2 rodanowanle^ NCS NH, acetyiacja NCS NH-COOH3 nitrowanie ^rVNH-C0CH3 ^ NCS-l^NOl. redukcja alkilacja R9S' NH-COCH3 hydrol| za N09 NH Ry5-^^-N0 2 redukcja o [j RyS NH2 NH2 SCHEMAT U LDA - Zaklad 2 - zam. 673/82 - 90 szt.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL