PL112735B1 - Process for preparing 10,11-dihydro-3-carboxycyproheptadine - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia l<),ll^dwuwodoro-3Hkarbdksycypronieptodyny czyli, scislej okreslajac lHmetylo-4-yi3*karboksy-10, lii^dwuwodoro-5iH-dw.ulbenzoi[a,,d]cykloheptenylide- no-5/Hpiperydyny, wykazujacej dzialanie pobudza¬ jace apetyt i/albo dzialanie antyhisttaniinowe oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwa¬ sami, estrów i N-tlein!ków. Wolina postac kwa¬ sowa 10,11Hdwurwodoro^3-karboksycyproheptadyny wytwarzana sposobem wedlug wynalazku przed¬ stawia wzór 1.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze 10,illHdwuwodo- ro-3nkarbo;ksyicyproiheiptadyna wytwarzana sposo- bem wedlug wynalazku jesit srodkiem polbudzaga- cym apetyt i posiadajacym dzlailanie antyihista- minowe, pozbawionym w zasadzie innego dzia¬ lania farmakologicznego, takiego jak dzialanie an¬ tyoholinergiczne, które jest cecha charakterysty¬ czna zwiazków pokrewnych pod wzgledem budo¬ wy strukturalnej do cyproheptadyny, wlaczajac w ,to jej dwuwodoiropoiohodne.

Celem wynalazku bylo znalezienie lOylll-dwiu- wodoro^3-karboiksycyprohepitadyny i jej farmako¬ logicznie dopuszczalnych soli z kwasami, estrów i N-tlemków, wykazujacych dzialanie pobudzania apetytu i dzialanie antyhiiisitaminowe, a takze opra¬ cowanie sposoibu wytwarzania tycn zwiazików. iSjpoisób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie dzialaniu mag¬ io 15 £0 2p 30 nezu z wytworzeniem odczynnika Grignarda, któ¬ ry nastepnie traktuje sie dwuitlenkieim wegla, po czym ewentualnie otrzymany produkt utlenia sie dalej do N^tlemku oraz ewentualnie przeprowadza w sól luJb ester.

Heakcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczal¬ niku zwykle uzywanym w reakcjach Grignarda, takim jak ejter, czterowodorofuran itp. w tempe¬ raturze od —5 do 20°C Nastepnie dziala sie w takiej samej temperaturze suchym gazowym dwu¬ tlenkiem wegla az do zakonczenia reakcji.

Przebieg kolejnych korzystnych sekwencji re¬ akcji, stosowanych w celu wykonania sposobu we¬ dlug wynalazku przedstawiono, w celu lepszego wyjasnienia istoty wynalazku, na schemacie 1.

Tak wiec lOjlil-dwuiwodoro-Snkariboksycyprohepita- dyne mozna korzysrtnie wytwoirzyc z 3-ibTomo-dO, 11-dwuwodoro^5H.idwubenzoi[a,d]cykloheptenon'u^5 o wzorze 2 (patrz na przyklad opisy patentowe St.

Zjedn. Am. nr nr 3 306 9i34 i 3 014 91.1) poddajac go reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku orga¬ nicznym tatkiem jak cziterowodoirofiuiran ditp. w tem¬ peraturze od 0°C do temperatury pokojowej z halogenkieim iinmeitylo-4^pipeiryd yilomaiginiezowyim, otrzymujac l-imetylo^l-/3-ibromo- -5HhydroiksyH5H-dwubenzoi[a,d]cykloiheptenylo-5/pi- perydyne o wzorze 3, która z kolei poddaje sie odwodnieniu przy uzyciu odpowiedniego srodka odwadniajacego takiego jak kwas nieorganiczny, 112 7353 kwas karfooksylowy, chlorek lufo bezwodnik kwa¬ sowy ditip. stosowanego pojedynczo lufo w rozpu¬ szczalniku takim jak chloroform lufo lodowaty kwas octowy z wytworzeniem lHmetytlo-4-/5-:fo!ro- mo->10yIl-dwujwodOTO-5H^wubenzota^lcyiklohepte- nylidenoH5/piiperydyny o wzorze 4, która przepro¬ wadza sie w 3^yjanopoclhod[na i nastepnie hy¬ drolizie silnym kwasem nieorganicznym w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnika zwrotna w ciagu 1^24 godzin daje pozadana lHmetyao-4-/3^karbo- ksy-10,ll-dwuwodoro-5H-dwufoe^ nylideno^5 /piperydyna/ 10,ll^dwuwodoro-3^karfoo- ksycyproiheptadyne/ o wzorze 5. Alternatywnie, re¬ akcje Grignarda mozna prowadzic po reakcji ke¬ tonu o wzorze 2 z cyjankiem miedziawym. Wów¬ czas nastepujaca po tym otffóbka kwasem nie¬ organicznym powoduje nie tylko odwodnienie, Tecz takze przemiane girupy nitryiowej, podstawionej 'w pozycji 3.

Otrzymana 10,11^dwuwodoro-<3^karfooksycyprohe- pitadyne mozna poddawac utlenianiu do pozada¬ nego N-ftlemku. Korzystnie jednak utlenieniu pod¬ daje sie otrzymany w znany sposób odpowiedni ester niskoalkiilowy 10,lilHdwuwodoro-3-4cairfooksy- cyppoihepltadyny. Na przylkflad ester etylowy do¬ godnie wytwarza sie w reakcji 10,11-dwuwodo- ro-34carfooksycyproheptadyny w etanolu w obec¬ nosci BFgfGHjCI^hO. Odpowiednim srodkiem u- tleniajacym jesit nadtlenek wodoru, a (reakcje pro¬ wadzi sie w dowolnym iprotyoznym [rozpuszczal¬ niku, takim jak wodny roztwór metanolu, eta¬ nolu itp., w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 1—7 go¬ dzin.

Odpowiednie dopuszczalne farmakologicznie sole z kwasami, estry i N^tlenki 10,11-rdwuwodorocy- proheptadyny, wytwonzonej sposobem wedlug wy¬ nalazku, otrzymuje sie w konwencjonalny sposób.

Najkorzystniejsze sa postacie soli i obejmuja one (w powiazaniu z atomem azotu reszty piperydy- lowej) chlorowodorek, siarczan, fosforan, cytry¬ nian, winian, bursztynian itp.

Jesli chodzi o sposób leczenia i srodki lecznicze zawierajace zwiazki wytworzone sposobem wed¬ lug wynalazku, to nalezy zaznaczyc, ze okresle¬ nie dokladniej dawki jednostkowej r poziomu dawkowania zalezy od historii choroby leczone¬ go osobnika i w zwiazku z tym pozostaje do uznania lekarza. Zwykle jednak zwiazki wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku wywieraja po¬ zadane dzialanie wzbudzania apetytu gdy podaje sie je w ilosci 0,01^10,0 mg/kg wagi ciala/dzien.

Korzystnym sposobem podawania zwiazków wy¬ tworzonych sposobem wedlug wynalazku w celu pobudzenia apetytu u zwierzat domowych jest rozpuszczanie ich w wodzie pitnej lufo dodawa¬ nie dc karmy. Zarówno ludziom jak i zwierze¬ tom zwiazki te podaje sie w postaci zwykle przy¬ jetej do podawania doustnego, takiej jak tablet¬ ki, eliksiry i zawiesiny wodne, zawierajace 0,1— —10,0 mg zwiazku wytworzonego sposobem we¬ dlug wynalazku na kilogram wagi ciala dzien¬ nie. Tak na przyklad do leczenia ludzi nadaja sie tabletki, zawierajace 0,5—'50 mg zwiazku wy- I73S 4 tworzonego sposobem wediug wynalazku podawa¬ ne 2—4 razy dziennie. Odpowiednia postacia do podawania leku sa takze sterylne roztwoiry ('przy¬ kladowo- podane do leczenia ludzi) do injekcji * zawierajace 0,1—10,0 mg zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku, podawane 2—4 ra¬ zy dziennie. Podane poprzednio postacie i pozio¬ my dawek sa równiez odpowiednie wówczas, gdy wskazane jest dzialanie antyihistaminowe. 10 Ponizej podano porównawcze zestawienie wlas¬ ciwosci nowych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku i znanych podobnych zwiaz¬ ków. Porównanie przeprowadzono dla zwiazku wytwarzanego wedlug wynalazku, mianowicie dla chlorowodoirku 10,ll-idwuwodoiro-3Hkarboksycypro- heptadyny (oznaczonego dalej symbolem L-632389) i dla cyproheptadyny.

L^G32 389 znacznie zwieksza apetyt u kotów i 20 przypomina pod tym wzgledem macierzysty zwia¬ zek, cyproihepltadyne. Pirogowa dawka 0,0i3ilt2 mg/kg przy podawaniu doustnym dla zwiekszenia spo¬ zywania pokarmu jest podobna do dawki pro¬ gowej cyproheptadyny, ale L-632 389 ma szerszy 25 zakres skutecznej dawki, rozciagajacy sie przy podawaniu doustnym do 8 mg/kg w porównaniu z 1 mg/kg dila cyproheptadyny. Ze wzrostem po¬ ziomu dawki pomocnicze dzialanie farmakologi¬ czne cyproheptadyny, a zwlaszcza jej dzialanie 30 antyoholinergiczne, moze miec tendencje do prze¬ ciwdzialania efektowi pobudzania laknienia.

Zarówno L^S32 389 jak i cyproheptadyna odzna¬ czaja sie dlugim okresem trwania dzialania po¬ budzajacego apetyt, trwajacym po doustnym po- 35 daniu dawki 0,5 mgylkg ponad 18 godzin. Roz¬ pietosc wzrostu spozywania pozywienia wywoly¬ wanego pnzez te dwa zwiazki nie rózni sie zna¬ cznie po podaniu doustnym 0,25 lufo 0,5 mg/kg, jednak po doustnym podaniu dawki 1 mg/kg 40 L-632 389 wywoluje Wiekszy przyrost przyjmowa¬ nia pokarmu niz cyproheptadyna. Dzialanie L- -632 389 i cyproheptadyny jako srodków stymu¬ lujacych apetyt oraz inne dzialanie farmakologi¬ czne tych zwiazków przedstawiono w tablicy 1. 45 Pomocnicze wlasciwosci farmakologiczne L- -632 389 sa znacznie zmniejszone ~w porównaniu z wlasciwosciami cyproheptadyny, za wyjatkiem dzialania antyhistamiinowego. Jako antagonista hi¬ staminy, 1*^632 389 jest okolo 2 razy silniejszy 50 niz cyproheptadyna, stosujac jako punkt odnie¬ sienia zabezpieczenie przed smiercia swinek mor¬ skich wystawionych na dzialanie aerozolu^ hista¬ miny.

Z drugiej strony, L-632 389 jest calkowicie poz- 55 bawiony dzialania antycholinergicznego, bedac 13 razy mniej aktywny jako srodek rozszerzajacy zrenice i ponad 42 razy slabszy jako srodek prze¬ ciwdzialajacy dirgawkom wywolywanym przez o- ksyfcremorkie. Te dwa rodzaje prób, przeprowa- co dzone na myszach sa, odpowiednio; miarami sklon¬ nosci do blokowania przez acetylocholine, ukladu obwodowego i osrodkowego. Ponadto L-h©32i389 za¬ chowuje zaledwie okolo 1/25 aktywnosci antyse- rotoninowej zwiazku macierzystego. Jest to praw- 65 dziwe dla tkanek obwodowych i oparte na dzia-112 73S laniu dinihibituijacym obrzek lapy szczura spowo¬ dowany iniekcja serotoniny, jak równiez dla o- srodkowego ukladu nerwowego, co stwierdzono w próbach prowadzonych ma szczurach stosujac inhibitowanie >u szczurów drgawek glowy wywo¬ lywanych 5-hydroksytryptotfanem.

Dodatkowa interesujaca cecha L-63i2 389 jest to, ze zmniejsza on aktywnosc ruchowa- szczurów w znacznie mniejiszym stopniu niz cyproheptadyna, sugerujac mniejsza tendencje do calkowitego tlu¬ mienia dzialania osrodkowego ukladu nerwowe¬ go.

Badania toksycznoisci ostrej prowadzono na my¬ szach. Przy podawaniu doustnym i dootrzewno¬ wym wartosci LD 50 i poziomie ufnosci 95fyo wy¬ nosi dla L-632 389, odpowiednio, 791 (710^860) i 191 (178-^206) mg/kg.

I. Badanie apetytu A) Porównanie L-632 389 z cyproheptadyna pod wzgledem wielkosci skutecznych ^dawek wywolu- jacych laknienie 1. Metody Doroslym meskim osobnikom koltów umieszczo¬ nym oddzielnie w klatkach, którym podawano do woilii wode, pozwalano jesc tylko w ciagu 3 go¬ dzin dziennie (kazdego dnia o tej samej porze).

Zwierzeta karmiono w ten sposób co najmniej w ciagu 4 tygodni poprzedizajacych eksperyment.

Kazdemu kotu podawano wstepnie zwazone po¬ zywienie testowe (Science Diet Foline Ration, Fi- viana Foods, Inc) i po 3 godizinach okreslano ilosc spozytego pokarmu wazac pozostaly pokarm. Po¬ karm podawano w nadmiarze, umozliwiajac nie¬ ograniczone spozycie.

Pokarm spozyty w dniu próby porównywano z iloscia spozyta w dniu bezposrednio poprzedza¬ jacym dzien próby ^porównawczym). Badany zwia¬ zek lub podawana w jego miejisce dawke l°/o me¬ tylocelulozy podawano przez zglebnik na 30 mi¬ nut przed podaniem testowego pokarmu. Zadne¬ mu kotu nie podawano badanego zwiazku czes¬ ciej niz raz na itydzien. ' ¦ ' Przed podaniem L-632 389 i cyproheptadyny przeprowadzono w zawiesine w 1% roztworze metylocelulozy w woidzie. Dawki byly odpowied¬ nio dopasowywane do podobnej wagi sola. Ba¬ dano równolegle te sama dawke (np. 0,5 mg/kg) obu zwiazków, jednak na oddzielnych grupach liczacych po 10 zwierzat.

B. Krzyzowe porównanie X.^63*2 389 i cyprohep¬ tadyny pod wzgledem rozpietosci wzrostu zuzycia, pokarmu 1. Metody Sposób, porówinywuijacy ilosc przyjetego pokar¬ mu w ciagu dwóch kolejnych ani, byl taki jak opisano wyzej. Leki podawano przy trzech po¬ ziomach dawek (0,25, 0,5 i 1 mg/kg) prowadzac badania kazdej daw:ki na oddzielnej grupie 20 kotów (tak wiec calkowita liczba kotów, na któ¬ rych przeprowadzono te próbe wynosila 60). W kazdej grupie 20 kotów 10 z nich otrzymywalo najpierw cyproiheptadyne a drugie 10 najpierw Lm632 389 (tego samego dnia). W tydzien pózniej zwierzetom, które wczesniej otrzymywaly cypro- 20 25 30 heptadyne, podawano L-632389 i odwrotnie. Ilosc pokarmu - zjadanego w dniu próby (dzien poda- ^ wania leku) wyrazano w . procentach ilosci spo¬ zywanej w dniu porównawczym.

* Do porównania wartosci procentowych otrzyma¬ nych dla obu zwiazków stosowano niesparowany, test t. Wyniki, uzyskane w krzyzowych bada¬ niach przedstawiono równiez „ilosciowo", okres¬ lajac przy kazdym poziomie dawki liczbe zwie- 10 rzat, wykazujajcych w wyniku traktowania w dniu próby wzrost spozycia pokarmu o- 20tyo lub wie¬ cej. W ten sposób mozna bylo ustalic—krzywa zaleznosci dawka — wywolane dzialanie.

C. Porównanie L 632 389 i cyproheptadyny pod* 15 wzgledem trwalosci dzialania I. Metody Ogólny sposób. postepowania byi taki sam jak ( w rozdziale IAjl. Badane zwiazki podawano jed¬ nak na 2, j6, lub 18 godzin przed podaniem testo¬ wego pokanmu, a nie w standardowym 30-aninu- towym odstepie pomiedzy podaniem leku a kar¬ mieniem.

W kazdym przedziale czasowym L-032 380 i cy- proheptadyne badano równolegle, lecz w dwóch oddzielnych grupach po 20 kotów. Lacznie do ba¬ dan uzyto 120 kotów, po 40 w kazdym z trzech przedzialów czasowych.

II. Osrodkowe i obwóidowe dzialanie antycholi- nergiczne LhS32 389 i cyproheptadyny A. Dzialanie osrodkowe 1. Metody ' Zenskim osobnikom myszy CF± o wadze 18-^-25 g (na 1 godzine pnzed iniekcja oksobrezoriny po- 35 dawano do'Uistnae L-632 389, cyproheptadyine lub 1% roztwór metylocelulozy (1,5 mg/kg) in vivo.

W piec minut po iniekcji oksotremoTiny myszy badano na drewnianym precie o srednicy 2,-54 om, obracajacym sie z -predkoscia 6 obrotów/minute. 40 Jesli mysz byla zidotLna utrzymac równowage i nie spadla z preta w ciagu 1.5 sekund, uznawano ja za uchroniona przed drgawkami wywolywanymi przez oksotremorine.

Próbe prowadzono przypadkowo, -wybierajac 45 zwierzeta na slepo. Przed kazdym podaniem leku myszy selekcjonowano w celu wyeliminowania z badan wszystkich tych, które spontanicznie zeska¬ kiwaly z obracajacego sie preta. Dawke wymaga¬ na do ochrony, SO^/o mysay (ED50) ustalano na dro- 50 dze analizy regresyjnej. 2. Wyniki Jak wskazuja uzyskane rezultaty, cyproheptady¬ na jako czynnik przeciwdzialajacy skurczom wy- ' wolywanym oksotremorina (ED50 — 1,® mg/kg wy- 55 kazywala pona L~632 389 ED > 80 mg/kg).

B. Dzialanie obwodowe 1. Metody Zenskim osobnikom myszy CF^ wstrzykiwano 60 . doustnie L-632 389, cyproheptadyne lub 1% roz¬ twór metylocelulozy. Obwodowe dzialanie arity- cholinergiczne, to jest zdolnosc rozszerzania zre¬ nicy oka oceniano mierzac srejdnice zrenicy mikro¬ metrem ocznym po 60 minutach od chwili poda- 65 nia badanego zwiazku. Dawike, wymagana do roz-10 15 20 25 30 m 735 szerzenia zrenicy po 1,5 jednostek mikronietaru (EDi.s) okreslano na drodze analizy regresyjnej.

Próby prowadzono losowo, wybierajac zwierzeta do badan na slepo. fi. Wyniki Cyproheptadyna (ED^ = 6 mg/kg) byla ponad 13 razy bardziej alktywina niz L^632 389 (EDi.s > > 80 mg/kg).

III. Antyserotoninergiozne osrodkowe i obwodo¬ we dzialanie L-632 389 i cyproheptadyny A. Dzialanie osrodkowe Drgawki glowy wywolywane u gryzoni podawa¬ niem 5-hydirokisytryptofanu (5-HTP) zaleza od dzia- laniia na osrodkowy uklad nerwowy jego dekarbo- ksylowanego metabolitu, 5^hyd!roksytryptaminy (serotoniny) (24). Wywolane drgawlki glowy mozna blokowac róznymi zwiazkami, znanymi szeroko ja¬ ko srodki o dzialaniu przeciwnym do dzialania se¬ rotoniny (25). L-632 389 i cyproheptadyne porów¬ nywano w równoleglych próbach pod wzgfledetm ich dzialania zapobiegajacego drgawkom glowy, wywolywanym przez 5-HTP. 1. Metody Badane, zwiazki lub l°/o metyloceluloza podawa¬ no doustnie szczurom na 2 godziny przed iniekcja 5-HTP (250 mg/kg dootrzewnowe). Po godzinie od chwili podania 5-HTP szczury wybierano przy¬ padkowo i na slepo i okreslano u nich drgawki glowy podczas obserwacji i w ciagu 2 mdnut.

Dawka badanego zwiazku, konieczna dla zapobie¬ gania drgawkom glowy u 50'°/o zwierzat (ED50) ustalano na drodze analizy represyjnej. 2. Wyniki U .szczurów, 'traktowanych wstepnie zaróbka le¬ ku 5-HTP wywolywal' drgawki glowy u 11 z 12 zwierzat (tablice 6). Zarówno cyproheptadyna (ED50 = 0,36 m-g/ikg) jak i 1^632 389 (ED50 ~ 10 mg/kg) przeciwdzialaly takiemu dzialaniu 5-HTP, przy czym pierwszy z tych zwiazków jest okolo 20 razy silniejiszy niz drugi. Wynjki te Wjskazuja wyraznie, ze L-63i2 389 jest znacznie slabszy niz cyproheptadyna jako srodek zapobiegajacy dziala¬ niu serotoniny na osrodkowy uklad nerwowy.

IV. Obwodowe dzialanie antyhistaminowe L-632 389 i cyproheptadyny A. Metody Swinkom morskim rasy Duncan-Hartley (osob¬ nikom meskim i zenskim o ciezarze', ciala 200— —300 g) podawano doustnie badane zwiazki na trzydziesci minut przed umieszczeniem w indy¬ widualnych komorach i w ciagu trzech rnaniujt pod¬ dawano- dzialaniu Histaminy w aerozolu (0,5% za¬ sady). Po ekspozycji w ciagu trzech minut zwie¬ rzeta wyjmowano z komór i obserwowano w cia¬ gu 10 minut pod katem stwierdzenia zaburzen w oddychaniu. W tym czasie zwierzeta, którym nie podano leku ochronnego umieraly.

Skutecznosc dzialania badanych zwiazków okre- slano na podstawie liczby .zwierzat uchronionych 60 przed smiercia, ^zaburzeniami oddychania i kon¬ wulsjami. Dawke ED50 obliczano na podstawie i- loisci zwierzat uchronionych przed smieraa.

B. Wyniki Wartosc ED5o- przy podawaniu doustnym dla 65 & L-632 389 wynoisila 0,12 mig/kg (95% poziom ufno¬ sci zawieral sie w granicach 0,08—0,18 mg/kg).

Cyproiheptadyna, badana równolegle, miala war¬ tosc ED50 = 0,29 mg/kg przy podawaniu doust¬ nym (95% poziom ufnosci zawieral sie w grani¬ cach 0,19—(0,45 mg/kg). Wzgledna" moc dzialania L-632 389 w stosunku do cyproheptadyny wynosi¬ la 2,3 (95% poziom ufnosci zawieral sie w grani¬ cach 1,35—1,18).

Tablica 1 Porównanie niektórych wlasciwosci farmakologicz¬ nych L-632 389 i cyproiheptadyny * 40 45 50 55 Parametr 1 Spozycie pokar¬ mu (koty) zakres dawki pobudzajacej laknienie czas dzialania przy dawce doustnej 0,5 mg/kg wielkosc wzro stu spozycia pokarmu Tlumienie ruch¬ liwosci ((szczu¬ ry) Dzialanie anty- cholineirgiczne ED50: osrod¬ kowe (myszy) EDi,5: oibwodo we (myszy) Dzialanie anty- .serotoninowe ED50: osrodko¬ we (szczury) ED50: obwodo¬ we (szczury) Dzialanie anty¬ histaminowe ED50 (swinki morskie) L^632 389 I 0,0312-8 >I18 goldzin ^cyprohep¬ tadyna tadyna >ao >80 10 5,23 0,12 Cyiprolheplta- dyna 0,03il2-a ' >0,18 godzin 1,9 6,0 * ' 0,36 0,22 • 0,29 * Wszystkie dawki wyrazono w mg/kg przy podawaniu doustnym Z powyzszych danych wyraznie wynikaja znacz¬ nie lepsze i nieoczekiwane wlasciwoisci zwiazków otrzymywanych wedlug wynalazku w porównaniu ze zwiazkami znanymi.

Wynalazek jest .blizej wyjasniony w poniziszyni przykladzie wykonania.

Przyklad I. Wytwarzanie ahloirowodarku L-112 T35 9 10 ^metylo-4-/34carfooksy-10,lll-dwu^ benzo[a,d]cyklohaptenylidehO'^piperydyny -632 389). (Reakcje przedstawiono na scihemacie 2).

W kolibie, wysuszonej plomieniem i przeplukanej azotem oraz wyposazonej w mieszadlo, chlodnice zwrotna z rurka wypelniona CaOl2 i wkraplacz umiefsizcza sie 0,68 g (0,0i28 mola) wiórków magne¬ zowych i 2 ml bezwodnego oztetrowodoirofuiranu.

Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna i dodaje 0,81 g lHmetylo^HoMoropipery- dyny i krysztalek jodu.

Natychmiast rozpoczyna sie reakcja Grignarda.

Do lagodnie wrzacego pod chlodnica zwrotna roz¬ tworu wkrapla sie w ciagu godziny roztwór 5,0 g (0,0136 mola) l-metylo-4-/3nbromo-10,ilil^wiuwodo- ro-5HHdwiuIbenizo[a,d]cykloheptenylideno-5/pipery- dyny w 25 ml c^terowodorofuranu.

Po zakonczeniu wkraplania mieszanine ogfrzewa sie w ciagu czterech godzin w warunkach wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, chlodzi do temjpera- tury pokojowej i nastepne wylewa na nadmiar pokruszonego suchego lodu. Mieszanine poddaje sie mieszamiai i pozostawia do ogrzania do tempe¬ ratury pokojowej. Dodaje sie 150 ml eteru i 150 ml 6N kwasu solnego po czym mieszanine podda¬ je sie mieszaniu az do otrzymania ukladu dwufa¬ zowego. Kwasna faze wodna oddziela sie i prze¬ mywa po raz drugi ejterem, po czyni alkaMzaije dodatkiem 40% roztworu wodorotlenku sodowego i saczy. Przezroczysta faze wodna ekstrahuje sie 200 ml eteru i nastepnie zakwasza 6N kwasem sol¬ nym.

Roztwór zateza sie na wypa-rce obrotowej w temperaturze 60—70°C do objetosci okofo 100 ml. 10 15 20 30 Podczas zatezania z roztworu krystalizuje cihloiro- wodorek 1^metylo-4-/3^carboksynlOylilndwuwodoro- -.5H^wuben'zo{a,d]cyMohe(pteny ny. Ciecz z nad osadu dekainitude sie a krystaliczna pozostaloisc rozszlamowuje w 50 ml wody. Wode dekanituje sie a pozostalosc rozciera z 50 ml abso¬ lutnego etanolu. Produkt gromadzi sie przez od¬ saczenie, przemywa zimnym absolutnym etanolem i suszy, otrzymujac 1,30 g (26*/o) chlorowodorku lHmetylo^-/3nkarlbokisy-!lO,;MH^^ benzenotajdlcyfkloheiptenyilideno^SHpiperydyny o> tem¬ peraturze topnienia 304—307°C. Mieszanina tego produktu z produktem otrzymanym poprzednio ma temperature topniienia 304-^-3)07°C.

Produkt jest homogeniczny podczas chromato¬ grafii cienkowarstwowej na fluoryzujacyim zelu knzemioinkowym przy uzyciu mieszaniny n-ibuttanol (.kwas octowy) woda o stosunku skladników /S/2/3 i jest homogeniczny podczas chromatografii cien¬ kowarstwowej po zmieszaniu z autentycznym ma¬ terialem ojtrzymanym poprzednio. ~ Zaisitr/zezenie patentowe Sposób wytwarzania 10,ilil-dwulwodoiro-34carbo- ksycyprolheptadyny o wzorze 1, ewentualnie w po¬ staci jej NHtienków soli z kwasami hiib estrów farmakologiciznie dopuszczalnych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie dzialaniu ma¬ gnezu z wytworzeniem odczynnika Grignairda, który nastepnie traktuje sie dwutlenkiem wegla, po czym ewentualnie otrzymany produkt utlenia sie dalej do N^tlenku oraz ewenituaibnie przepro¬ wadza w sól luib ester.

COOH WZ0R, 1,112 735 ooo •Br 0 WZÓR 2 MgBr CH3 WZÓR A WZÓR 5 ; CHE MAT COOH WZÓR 6 1. Mg 2.C02 (S) 3. HCL COOH SCHEMAT 2 DN-3, izam. 35/82 Cena 45 zl