PL112610B1 - Method of preparation of novel derivatives of pyridazin-3-one - Google Patents
Method of preparation of novel derivatives of pyridazin-3-one Download PDFInfo
- Publication number
- PL112610B1 PL112610B1 PL1978206456A PL20645678A PL112610B1 PL 112610 B1 PL112610 B1 PL 112610B1 PL 1978206456 A PL1978206456 A PL 1978206456A PL 20645678 A PL20645678 A PL 20645678A PL 112610 B1 PL112610 B1 PL 112610B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- carbon atoms
- benzoic acid
- atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 34
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 27
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical class C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 claims 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 3
- GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)N=N1 GUSWJGOYDXFJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRDGMRNKXEXQD-UHFFFAOYSA-N Maleic hydrazide Chemical compound OC1=CC=C(O)N=N1 BGRDGMRNKXEXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical class OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazin-2-one Chemical group OC1=CN=CC=N1 HUTNOYOBQPAKIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNBHIQSRSKWRQV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-(4-chlorophenoxy)pyridazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)N=N1 BNBHIQSRSKWRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150085479 CHS2 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100113485 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) chs-3 gene Proteins 0.000 description 1
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006515 benzyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/14—Oxygen atoms
- C07D237/16—Two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirydazynonu-3 o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa identyczne lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe al- koksylowa o 1—3 atomach we^la, grupe trójflu- orometylowa, zas R3 oznacza jedno- lob wielo- hydiroksylowany rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, w którym funkcje alkoholowe moga byc zestryfikowane kwasem benzoesowym niepodsta- wionym lub podstawionym.Wyzej wymienione ^wiazki maja zastosowanie w lecznictwie jako leki, zwlaszcza psychotropowe i zmniejszajace apetyt.Korzystnymi zwiazkami o wzorze ogólnym 1, sa te zwiazki, w których Ri oznacza atom wodoru a R2 oznacza atom chlorowca, zwlaszcza chloru, w pozycji 4. R3 oznacza jedrno lub dwuhydroksy- alkilowa o 1—4 atomach wegla, w której grupy alkoholowe sa ewentualnie zestryfikowane kwa¬ sem benzoesowym, ewentualnie podstawionymi atomami chlorowca, grupami alkilowymi lub alko- ksylowymi. Korzystnie, grupy alkoholowe nie sa zestryfikowane.Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom chloru lub fluoru luib grupe metylowa lub trójfluoromety- lowa, zas R3 oznacza grupe hydarotosyalfciilowa, ben- zyloksyalkilowa, p-chloro-, p-metylo-, lub p-me- 10 15 20 30 toksybenzylóksyaJlkiliowa lub grupe dwuhydroksy- alkilowa.Wedlug wynalazku zwiazki te wytwarza sie przez zastapienie w zwiazku o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, atomu wodoru w pozycji 2 pierscienia pirazynonu pod¬ stawnikiem R3 okreslonym powyzej. Podstawienie odbywa sie przez* reakcje, w srodowisku zasado¬ wym z chlorowcowanym alkoholem alifatycznym o wzorze R3X lub z chlorowcowanym ketonem alifatycznym; otrzymywany keton nastepnie prze¬ ksztalca sie w alkohol przez redutocje katality¬ czna lufo chemiczna w celu otrzymania produktu o wzorze 1. Podstawienie to przeprowadza sie rów¬ niez przeG reakcje z aldehydem mrówkowym gidy R3 zawiera 1 atom wegla, lub przez reakcje w sro¬ dowisku obojetnym lub zasadowym z epoksydem zawierajacym 2—4 atomów wegla.W przypadku stosowania chlorowcowanego alko¬ holu alifatycznego jedno- lub wieJofunflfccyjnego mozna otrzymac wszystkie grupy R3. Gdy stosuje sie epoflcsyd otrzymuje sie grupe Rj, w której gru¬ pe hydroksylowa posiada atom wegla w pozycji fi z tym, ze mozliwe jest równiez otrzymanie dwu- hydroksyiowej grupy R8 stosujac na przyklad gli- cydol (2,3- epoksypropanol).W przypadku stosowania aldehydu mrówkowego jako Rj otrzymuje sie grupe hydrpksymetylowa, zas w przypadku stosowania chlorowcowanego ke¬ tonu alifatycznego jako, R8 otrzymuje sie grupe 112 610112 610 alkilowa o 3—4 atomach wegla z jedna grupa hydroksylowa. 6-arylok8y-2-hydroksyalldlopiTydazynony-3 -moga byc ewentualnie estryfikowane dzialaniem kwasu benzoesowego podstawionego lub niepodstawdonego lub pochodna tego kwasu taka jak chlorek, bez¬ wodnik lub ester. 6-aryloksypirazynony-3 o wzorze ogólnym 2, wy¬ twarza sie dzialaniem fenoli na 3,6-dwuchk*ropi- rydazyne w obecnosci zasady. Dzialanie, które pro¬ wadzi do 3-aTyfloksy-6HcMoropdrydazyn przeprowa¬ dza sie pszez hydrolize w srodowisku kwasnym, na przyklad w kwasie octowym.Badania toksykologiczne i farmakologiczne na zwierzetach zwiazków otrzymywanych sposobem wttflugT. wynslariku wykazaly niska toksycznosc tych zwitków, wlasciwosci zmniejszania apety¬ tu oraz wlasciwosci psychotropowe typu pobudza"- ijacego polaczone nifektiedy ze znacznym dzialaniem 'zmniejszajacym stany lejkowe. Wskazniki DL* przy podawanta doustnym oznaczone na myszach i obliczone metoda opisana w Journal Pharmacol.Exp. Ther. 96, 99—113 (1949) byly zawsze równe lub wyzsze od 750 mgifcg.Scislejsze okreslenie natury czynnosci psychotro¬ powej zwiazków otrzymanych "wedlug wynalazku okreslono za pomoca róznych prób sposród któ¬ rych niektóre podano ponizej.Dzialanie typu pobudzenia psychicznego. Obja¬ wialo sie ono zwiekszeniem czujnosci u myszy zaobserwowanym na przyklad dla zwiazku z przy¬ kladu I po doustnym podaniu dawki odlpotwiada- jacej 10 rn^kjg. Oprócz tego u myszy poddanych tzw. testowi rury pojawialo sie zwiekszenie ruch¬ liwosci oraz poszukiwania. W przypadku tych prób wskazniki DE* zwiazków z przykladów I i III wynosily 50 mgfcg przy podawaniu droga do¬ ustna.Dzialanie typu prseciwdepresyjnego. Przyjeto, ze zwiazek ma dzialanie przeciiwdepresyjne jezeli jego podawanie -zmniejszyto hdpotermie myszy, którym wstrzyknieto dootrzewnowo rezerpie w ilos¬ ci 3 mgttcg.Zwiazek z przykladu I dzialal przy podawaniu doustnym w ilosci 25 mg/kg a wiekszosc zwiaz¬ ków wedlug wynalazku miala minimalna dawke aktywna bliska 100 mg/kg.Dzialanie zmniejszajace stany lekowe. Wyka¬ zano je za pomoca testu 4 plytek opisanego w Eur. J. Phaarm. 4 145—151 (1968). Niektóre ze zwiazków wedlug wynalazku, chociaz nie majace wyraznego dzialania psychoanaleptycznego w bar¬ dzo malej dawce, byly aktywne w tym tescie.Byly to fcwiazid z przykladów VIII i XV = 50 mgfcg) lub VI(DE* — 70 mg/kg).Oznaczone Wartosci DE* byly przewaznie niz¬ sze od 100 rn^kg. ; Dsial&nie frreiw^^ Tak jak srodki Ds^hostymuliijace i trójpiersciendowe srodki pffce- ciy^^^jpe\ofrzymane sposobem wedlug wy- nala^ujKchodne "wykazuja dzialanie przeciwcho- linerfttóhe Rz^ywiscie uprzednie podawanie ich doustnie zmniejszalo drtenie myszy spowodowane dootrzewnowym zastrzyftUHi 0,5 mgftg oksotre- moriny. 10 15 20 25 30 35 45 60 65 Na przyklad DEgo zwiazku z przykladu I wyno¬ silo 25 mg/kg zas tenze wskaznik dla zwiazku z przykladu III wynosil 40 mg/kg.Dzialanie zmniejszajace apetyt. Brak laknienia u myszy, wywolany doustnym podawaniem zwiaz¬ ków wedlug wynalazku, oceniano w zaleznosci od ilosci pokarmu pobranego przez zwierzeta przez, godzine po podaniu badanego produktu. Zwiazek z przykladu I wykazal DE** zblizony do 30 mg/kg a zwiazki z przykladów II, III, VIII, XV mialy DEgo nizsze od 75 mg/kg.Zwiazki o wzorze 1, majace dzialanie psycho¬ tropowe typu pobudzajacego i znoszacego stany le¬ kowe, moga byc stosowane jako substancja czynna leków podawanych w leczeniu niektórych chorób nerwowych. Ich dzialanie, zmniejszajace apetyt umozliwia zastosowanie takze jako leków w lecze¬ niu nadwyzki wagi spowodowanej róznymi przy¬ czynami. Zwiazki te moga byc podawane doustnie w postaci tabletek lub kapsulek zelatynowych, do¬ odbytniczo lub pozajelfóowo w polaczeniu z nosni¬ kiem farmaceutycznie dopuszczalnym, w dawkach jednostkowych wynoszacych 10—200 mg.Na przyklad tabletki zawierajace 100 mg sub¬ stancji czynnej mozna sporzadzic przez sprasowa¬ nie mieszaniny 100 mg zwiazku opisanego w przy¬ kladzie Iz 250 mg mikrokrystalicznej celulozy.Ponizsze przyklady ilustruja wynalazek. Podane temperatury mierzono w rurce wloskowatej.Przyklad I. 2-/2-hydroksyetylo/-6/4-chlorofe- noksy/-(pirydazynon-3. (Zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R^CL^, R*=H, a R^CI^CAOH).Do roztworu 75,6 g (0,7 mola) dwuchlorowodorku hydrazyny w 500 ml wody wprowadzono szybko w temperaturze 100°C, 68,6 g (0,7 mola) bezwod¬ nika maleinowego. Roztwór utrzymywano w tej temperaturze w ciagu trzech godzin, nastepnie po¬ zostawiono aby temperatura obnizyla Isie do tern- peratury pokojowej i odsaczono osad 3,6-dwuhy- droksypirydazyny. Wydajnosc 85*/t; temperatura topnienia = 300°C. 35 g 3,6-dwiuhydroksypirydazy- ny i 300 ml tlenochlorku fosforu utrzymywano w ciagu 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po usunieciu frakcji lotnych poprzez destylacje pod zmniejszonym cisnieniem pozostajaca substan¬ cje stala wsypano do 500 g drobno potluczonego lodu. Mieszanine te zobojetniono dodaniem roztwo¬ ru wodorotlenku amonu a nastepnie wyodrejbnio- no powstaly osad. W ten sposób otrzymano 29 g 3,6-dwuchloropirydazyny dajacej sie pnzekrysta- lizowac z cykloheksanu i majacej temperature top¬ nienia 68—69°C.Mieszanine 14,9 g 3,6-dwuchloropiirydazyny, I0r 45 g chlorofenolu i 13,8 g weglanu potasu ogrze¬ wano w ciagu 4ól godziny w temperaturze 160°C a nastepnie wlano do rozcienczonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Powstaly osad wyo¬ drebniono i przekrystaBzowano z ixzpu«zezalnika aromatycznego. Otrzymano, z wydajnoscia 70°/t, 3-chlorp-6^4-chloTofenoksy/—pirydazyne topniejaca w temperaturze 119°C Roztwór 10 g 3-chloro-6-/4-chlorofenoksy/-piry- dazyny w 100 ml kwasu octowego utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna112 610 6 w ciagu kilku godzin. Osad powstaly po ochlodze¬ niu wyodrebniono a nastepnie przekrystaMzowano z butanolu. Otrzymano, z wydajnoscia 80^/t, 6-/4- -chlorofenoksy/-pirydazynon-3- o-temperaturze top¬ nienia 202°C.W 60 ml metanolu rozpuszczono 6 g wodoro¬ tlenku potasu a nastepnie 22 g 6-/4-chlorofenoksy/ -pirydazynonu-3 i utrzymywano mieszanine w cia¬ gu 30 minut w temperaturze wrzenia rozpuszczal¬ nika pod chlodnica zwrotna. Nastepnie bez do¬ prowadzania ciepla mieszajac wkroplono 10 g 2- -chloroetanolu po czym utrzymywano w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu oko¬ lo 5 godzin. Utworzony chlorek potasu usunieto przez saczenie na goraco, a produkt koncowy wy¬ tracono z roztworu w temperaturze 5°C.Wydajnosc 80*/«; temperatura topnienia 142^- 145°C (po przekrystauzowani/u z CHjOH). Te ostat¬ nia reakcje przeprowadzano z wydajnoscia 90*/o w dwumetyloformamidzie w obecnosci wodorotlen¬ ku lub weglanu potasu na przyklad nastepujaco: 5 g 6-/4-chlorofenoksy/-pirydazynonu-3 i 6,5 g weglanu potasu rozpuszczono w 100 ml dwume- tyloformamidu. Po 1 godzinie ogrzewania wpro¬ wadzono 3 g 2-chioroetanolu i utrzymywano w ciagu kilku godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna a nastepnie usunieto rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzyma- o 5,3 g produktu koncowego, który wytracil sie w wodzie.Przyklad II. 2-/2-hydroksyetylo/-6-/2Hchloro- fenoksy/-pirydazyiion-3. (Zwiazek o wzorze 1, w którym Ri = Cl-^, R, = H, R8 = CH^CHaOH).W 100 ml bezwodnego butanoliu-tt rozpuszczono najpierw 2,4 g sodu a nastepnie 30 g 6-/2-chloro- fenoksy/-pirydazynonu-3 otrzymanego tak jak w przykladzie I (temperatura topnienfa 182°C) i mie¬ szanine reakcyjna ogrzewano w ciagu 1 godziny w temperaturze 100°C. Nastepnie bez doprowadza¬ lo 15 20 25 30 nia ciepla dodano 9 g 2-chloroetanolu, po czym utrzymywano w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 9 godzin.Rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym cis¬ nieniem, do pozostalosci wiano 50 ml wodnego roz¬ tworu normalnego wodorotlenku sodu i produkt koncowy ekstrahowano eterem etylowym. Wydaj¬ nosc 40*/o; temperatura topnienia 78—79°C, z mie¬ szaniny eter etylowy/eter naftowy.Przyklad III. 2-/2-hydroksypropyl©/-6-/4- -chlórofenoksy/-pirydazynon-3. (Zwiazek o ^ wzorze 1, w którym RL = Cl-4, Rt = H, zas R3 "= = CHjCHOHCHa).A. Zawiesine II g 6-/4-chlorafemoksy/-(pirydazy- nonu-3 w bezwodnym etanolu utrzymywano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w obecnosci du¬ zego nadmiaru tlenku propylenu (8—9 g) w cia¬ gu 24 godzin.Po calkowitym rozpuszczeniu usunieto rozpusz¬ czalnik pod zmniejszonym cisnieniem a pozostaly olej krystalizowano z eteru etylowego. Wydaj¬ nosc 70^/t; temperatura topnienia 97—98°C (eter n-butylowy).B. Otrzymywanie 2-ketopropyio-6/4^chlorofeno- ksy/-pirydazynonu-3. (Zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym Ri = Cl-4, R, = H, R3 = CH^COCHj). 10 g 6-/4-chlorofenoksy/-pirydazynonu-3 wpro¬ wadzono do roztworu 3 g wodorotlenku potasu w 45 ml metanolu i ogrzewano calosc we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut a na¬ stepnie dodano 4,6 g chloroacetonu. Po 15 godzi¬ nach ogrzewania we wrzeniu pod chlodnica zwrot¬ na usunieto sól potasowa przez odsaczenie a na¬ stepnie usunieto rozpuszczalnik pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Wtedy do pozostalosci wiano 50 ml wodnego roztworu normalnego wodorotlenku sodu po czym produkt koncowy- wyekstrahowano chloroformem. Wydajnosc ¥flr9 temperatura top¬ nienia 120°C (z eteru izopropylowego).Tablica 1 Zwiazek o ogólnym wzorze 1 Przyklad nr VI VII VIII IX X XI XII XIII 1... ...xiv. 1 ¦ xv i XVI XVII . . XVIII xix" '.xx..XXI Ri ;—3~~ Cl-4 Cl-4 a-4 CHs-2 F-4 CH3-4 CF3-3 Cl-4 Cl-4 1 a-4 a-4 Cl-3 v CjHgÓ-2 CH3O-4 Br-4 ' CHr2 R* H H H H * H H H H H H H H H H H 1 7 CHs-3 R.CH*CHOHCH2OH CHaCHaCHjOH CH/^CHj^H CHjCHjOH CHjCHjOH CH^CHjOH CHjCHjOH CH1CHOHCH2CH3 CH2CH*OCOC6H5 wzór 6 wzór 7 CHjCHjOH CHjCHjOH CHjCH,OH 4 CHjCHOHCHjOH CH4CH2OH Temperatura topnienia 98—98,5 * 77—78 109—110 68—69 116—117 122—123 111—112 97—98 104 108 •90 78 . 100 88 162' 122 Temperatura topnienia zwiazku ' 0 wzorze 2 202 202 202 170 165 170 * 131 202 202 202 202 1 144 152 194 | 191 212t Redukcja. Z 2,7 g uprzednio otrzymanego pro¬ duktu sporzadzono zawiesine w 500 ml metanolu.Nastepnie stopniowo wprowadzono 0,2 g borowo¬ dorku sodu. Po 30 minutach mieszania dodano 50 ml wodnego dwunormailnego roztworu wodoro- 5 tlenku sodu, odparowano metanol a produkt kon¬ cowy ekstrahowano chloroformem. Wydajnosc 30Vt.Przyklad IV. 2-hydroksymetylo-6/4-chloro- fenoksy/Hpirydazynon-3. 10 Do ogrzewanego we wrzeniu pod chlodnica zwrotna . roztworu 7 j$ 6-/4-chlorofenoksy/-piryda- zynonu-3 w 100 ml etanolu wlano 30 ml 20*/t wod¬ nego roztworu formaldehydu a po godzinie po¬ nownie 30ml. 15 Po uplywie 3 godzin ogrzewania we wrzeniu pod chlodnica zwrotna roztwór zatezono do polo¬ wy i wprowadzono 100 ml wody do srodowiska reakcji, z którego wyekstrahowano chloroformem 4,5 g produktu koncowego. Po przekrystalizowaniu 20 z benzenu produkt topnieje w temperaturze 102°C (z rozkladem).Przyklad V. 2-[/4^hloro/-2-benzoiloksyety- lo]-6-/4-chlorofenoksy/-pirydazynon-3. (Zwiazek o wzorze 1, w którym Ri = Ci-4, R, == H, R3 = 25 = grupa o wzorze 5).Do 100 ml roztworu 5,3 g 2-/2-hydroksyetylo/-6- -/4-chiorofenoksy/-pirydazynonu-3 i 2,5 g trójety- loaminy w chloroformie wkroplono 4 g chlorku 4-ehlorobenzoilu. Po 5—6 godzinach ogrzewania 30 we wrzeniu pod chlodnica zwrotna roztwór prze¬ myto wodnym roztworem wodoroweglanu sodu, rozcienczonym wodnym roztworem kwasu solnego a nastepnie woda.Po osuszeniu i usunieciu rozpuszczalnika pozo- 35 stalosc przekrystalizowano z eteru izopropylowe¬ go w celu uzyskania czystego produktu koncowe¬ go. Wydajnosc 55§/i; temperatura topnienia 109— 110°C.Zwiazki z przykladów podanych w tablicy otrzyj 40 mano z -równowaznymi wydajnosciami stosujac jeden ze sposobów opisanych w przykladach I—V.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rydazynonu o wzorze ogólnym 3, w którym Ri oznacza atom chloru lub fluoru, grupe metylowa lub trójfluorometyiowa, a Rs oznacza grupe hy- ^ droksymetylowa, ewentualnie zestryfikowana kwa¬ sem benzoesowym, ewentualnie podstawionym w pozycji para atomem chloru badz grupa metylo¬ wa lub. metoksylowa, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 4, w któ- M rym Ri ma wyzej podane znaczenie z aldehydem mrówkowym, po czym ewentualnie estryfikuje sie grupe hydroksylowa za pomoca kwasu benzoeso¬ wego, ewentualnie podstawionego. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- 60 rydazynonu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i Rj sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, z tym ze gdy R* oznacza atom wodoru Ri « 8 nie oznacza atomu chloru lub fluoru, grupy mety¬ lowej lub trójfluorometylowej a R5 oznacza gru¬ pe hydrokisymetylowa ewentualnie zestryfikowana kwasem benzoesowym ewentualnie podstawionym, znamienny/tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w-którym Ri i Rj maja powyz¬ sze znaczenie z aldehydem mrówkowym, po czyin ewentualnie estryfikuje sie .grupe hydroksylowa za pomoca kwasu benzoesowego^ewentuamie pod¬ stawionego, lub jego pochodna. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rydazynonu-3 o wzorze ogólnym 3, w którym Ri oznacza #atom chloru lub fluoru, grupe metylowa lub trójfluorometyiowa a Rs oznacza grupe hy- droksyalkilowa lub dwuhydroksyalkilowa, o 2—4 atomach wegla ewentualnie zestryfikowana kwa¬ sem benzoesowym, ewentualnie podstawionym w pozycji para atomem chloru, grupa metylowa lub metoksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z chlorowcowanym alkoholem alifatycznym w srodowisku zasadowym i ewentualnie estryfikuje kwasem benzoesowym ewentualnie podstawionym. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rydazynonu-3 o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 ato¬ mach wegla, lub grupe trójfluorometyiowa, z tym, ze gdy R2 oznacza atom wodoru Ri nie oznacza atomu chloru lub fluoru, grupy metylowej lub trójfluorometyolwej, R3 oznacza grupe alkilowa' o 1—4 atomach wegla nie podstawiona lub podsta¬ wiona jedna . lub wieloma grupami hydroksylo- waini, ewentualnie zestryfikowanymi kwasem ben¬ zoesowym podstawionym lub niepodstawionym, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z chlorowcowanym alkoholem alifatycznym w srodowisku zasadowym i ewentu¬ alnie estryfikuje kwasem benzoesowym, ewentu¬ alnie podstawionym. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rydazynonu-3 p wzorze ogólnym .3, w którym Ri oznacza atom chlomi lub fluoru, rodnik metylowy lub trójfluorometylowy, a R3 oznacza grupe hy- droksyalkilowa, lub dwuhydroksyalkilowa o 2—4 atomach wegla, ewentualnie zestryfikowana kwa¬ sem benzoesowym, ewentualnie podstawionym w pozycji para atomem chloru lub grupa metylowa lub metoksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym Ri ma wyzej po¬ dane znaczenie poddaje sie reakcji z epoksydem stosowanym w nadmiarze i ewentualnie estryfi¬ kuje kwasem benzoesowym ewentualnie podsta¬ wionym. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydazynonu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R, sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 ato¬ mach wegla, z tym ze gdy Rj oznacza atom wo¬ doru Ri nie oznacza atomu chloru lub fluoru, gru¬ py metylowej lub trójfluorometylowej, R, ozna-9 112 610 10 *caa grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla niepod- stawiona lub podstawiona jedna lub wieloma gru¬ pami hydroksylowymi ewentualnie zestryfikowa- nymi kwasem benzoesowym ewentualnie podsta¬ wionym, znamienny tym, ze zwtazek o wzorze o- gólnym 2 w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z epoksydem stoso¬ wanym w nadmiarze i ewentualnie estryfikuje kwasem benzoesowym ewentualnie podstawionym. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- xydazynonu-3 o wzorze ogólnym 1, w którym Ri 10 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wo¬ doru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa zas R5 ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla niepod- stawiona lub podstawiona jedna lub wieloma gru¬ pami hydroksylowymi znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z chlorowcowanym ketonem a otrzymany keton przeksztalca sie nastepnie w alkohol przez re¬ dukcje katalityczna lub chemiczna. ^v0^-o £o PL PL
Claims (7)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rydazynonu o wzorze ogólnym 3, w którym Ri oznacza atom chloru lub fluoru, grupe metylowa lub trójfluorometyiowa, a Rs oznacza grupe hy- ^ droksymetylowa, ewentualnie zestryfikowana kwa¬ sem benzoesowym, ewentualnie podstawionym w pozycji para atomem chloru badz grupa metylo¬ wa lub. metoksylowa, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 4, w któ- M rym Ri ma wyzej podane znaczenie z aldehydem mrówkowym, po czym ewentualnie estryfikuje sie grupe hydroksylowa za pomoca kwasu benzoeso¬ wego, ewentualnie podstawionego.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- 60 rydazynonu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i Rj sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, z tym ze gdy R* oznacza atom wodoru Ri « 8 nie oznacza atomu chloru lub fluoru, grupy mety¬ lowej lub trójfluorometylowej a R5 oznacza gru¬ pe hydrokisymetylowa ewentualnie zestryfikowana kwasem benzoesowym ewentualnie podstawionym, znamienny/tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w-którym Ri i Rj maja powyz¬ sze znaczenie z aldehydem mrówkowym, po czyin ewentualnie estryfikuje sie .grupe hydroksylowa za pomoca kwasu benzoesowego^ewentuamie pod¬ stawionego, lub jego pochodna.
3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rydazynonu-3 o wzorze ogólnym 3, w którym Ri oznacza #atom chloru lub fluoru, grupe metylowa lub trójfluorometyiowa a Rs oznacza grupe hy- droksyalkilowa lub dwuhydroksyalkilowa, o 2—4 atomach wegla ewentualnie zestryfikowana kwa¬ sem benzoesowym, ewentualnie podstawionym w pozycji para atomem chloru, grupa metylowa lub metoksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 4, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z chlorowcowanym alkoholem alifatycznym w srodowisku zasadowym i ewentualnie estryfikuje kwasem benzoesowym ewentualnie podstawionym.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rydazynonu-3 o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 ato¬ mach wegla, lub grupe trójfluorometyiowa, z tym, ze gdy R2 oznacza atom wodoru Ri nie oznacza atomu chloru lub fluoru, grupy metylowej lub trójfluorometyolwej, R3 oznacza grupe alkilowa' o 1—4 atomach wegla nie podstawiona lub podsta¬ wiona jedna . lub wieloma grupami hydroksylo- waini, ewentualnie zestryfikowanymi kwasem ben¬ zoesowym podstawionym lub niepodstawionym, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z chlorowcowanym alkoholem alifatycznym w srodowisku zasadowym i ewentu¬ alnie estryfikuje kwasem benzoesowym, ewentu¬ alnie podstawionym.
5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rydazynonu-3 p wzorze ogólnym .3, w którym Ri oznacza atom chlomi lub fluoru, rodnik metylowy lub trójfluorometylowy, a R3 oznacza grupe hy- droksyalkilowa, lub dwuhydroksyalkilowa o 2—4 atomach wegla, ewentualnie zestryfikowana kwa¬ sem benzoesowym, ewentualnie podstawionym w pozycji para atomem chloru lub grupa metylowa lub metoksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym Ri ma wyzej po¬ dane znaczenie poddaje sie reakcji z epoksydem stosowanym w nadmiarze i ewentualnie estryfi¬ kuje kwasem benzoesowym ewentualnie podsta¬ wionym.
6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirydazynonu o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R, sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 ato¬ mach wegla, z tym ze gdy Rj oznacza atom wo¬ doru Ri nie oznacza atomu chloru lub fluoru, gru¬ py metylowej lub trójfluorometylowej, R, ozna-9 112 610 10 *caa grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla niepod- stawiona lub podstawiona jedna lub wieloma gru¬ pami hydroksylowymi ewentualnie zestryfikowa- nymi kwasem benzoesowym ewentualnie podsta¬ wionym, znamienny tym, ze zwtazek o wzorze o- gólnym 2 w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z epoksydem stoso¬ wanym w nadmiarze i ewentualnie estryfikuje kwasem benzoesowym ewentualnie podstawionym.
7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- xydazynonu-3 o wzorze ogólnym 1, w którym Ri 10 i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wo¬ doru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, grupe alkoksylowa o 1—3 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa zas R5 ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla niepod- stawiona lub podstawiona jedna lub wieloma gru¬ pami hydroksylowymi znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z chlorowcowanym ketonem a otrzymany keton przeksztalca sie nastepnie w alkohol przez re¬ dukcje katalityczna lub chemiczna. ^v0^-o £o PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7712888A FR2388799A1 (fr) | 1977-04-28 | 1977-04-28 | Derives de pyridazinone, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL206456A1 PL206456A1 (pl) | 1979-04-23 |
| PL112610B1 true PL112610B1 (en) | 1980-10-31 |
Family
ID=9190051
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978206456A PL112610B1 (en) | 1977-04-28 | 1978-04-28 | Method of preparation of novel derivatives of pyridazin-3-one |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4188388A (pl) |
| JP (1) | JPS53135993A (pl) |
| AU (1) | AU3552678A (pl) |
| BE (1) | BE866492A (pl) |
| DD (1) | DD135488A5 (pl) |
| DE (1) | DE2817649A1 (pl) |
| ES (2) | ES469234A1 (pl) |
| FR (1) | FR2388799A1 (pl) |
| GB (1) | GB1584119A (pl) |
| IE (1) | IE46730B1 (pl) |
| IL (1) | IL54547A0 (pl) |
| IT (1) | IT1111174B (pl) |
| LU (1) | LU79520A1 (pl) |
| NL (1) | NL7804374A (pl) |
| NZ (1) | NZ187085A (pl) |
| PL (1) | PL112610B1 (pl) |
| PT (1) | PT67958B (pl) |
| ZA (1) | ZA782209B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2510997A1 (fr) * | 1981-08-10 | 1983-02-11 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la methyl-4 phenyl-6 pyridazine, procede pour leur preparation et medicaments actifs sur le systeme nerveux central en contenant |
| ATE445838T1 (de) | 2001-07-25 | 2009-10-15 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
| DK1889198T3 (da) | 2005-04-28 | 2015-02-09 | Proteus Digital Health Inc | Farma-informatiksystem |
| WO2008036682A2 (en) | 2006-09-18 | 2008-03-27 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates |
| US8076334B2 (en) * | 2007-09-20 | 2011-12-13 | Hoffmann-La Roche Inc. | Prodrugs of thyroid hormone analogs |
| ES2728225T3 (es) | 2009-02-20 | 2019-10-23 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de administración de fármacos a base de glutatión |
| US8445002B2 (en) | 2009-05-06 | 2013-05-21 | Laboratory Skin Care, Inc. | Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
| PL227639B1 (pl) | 2014-05-28 | 2018-01-31 | Werner Kenkel Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Platforma ekspozycyjna |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1913265A1 (de) * | 1969-03-15 | 1970-10-01 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylpyridazoniumverbindungen |
-
1977
- 1977-04-28 FR FR7712888A patent/FR2388799A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-04-18 ZA ZA00782209A patent/ZA782209B/xx unknown
- 1978-04-19 IL IL54547A patent/IL54547A0/xx unknown
- 1978-04-20 IE IE778/78A patent/IE46730B1/en unknown
- 1978-04-21 US US05/898,988 patent/US4188388A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-04-21 DE DE19782817649 patent/DE2817649A1/de not_active Withdrawn
- 1978-04-25 LU LU79520A patent/LU79520A1/xx unknown
- 1978-04-25 NL NL7804374A patent/NL7804374A/xx active Search and Examination
- 1978-04-25 GB GB16306/78A patent/GB1584119A/en not_active Expired
- 1978-04-26 NZ NZ187085A patent/NZ187085A/xx unknown
- 1978-04-27 ES ES469234A patent/ES469234A1/es not_active Expired
- 1978-04-27 DD DD78205053A patent/DD135488A5/xx unknown
- 1978-04-27 PT PT67958A patent/PT67958B/pt unknown
- 1978-04-27 BE BE187210A patent/BE866492A/xx unknown
- 1978-04-27 AU AU35526/78A patent/AU3552678A/en active Pending
- 1978-04-27 IT IT22754/78A patent/IT1111174B/it active
- 1978-04-28 PL PL1978206456A patent/PL112610B1/pl unknown
- 1978-04-28 JP JP5224078A patent/JPS53135993A/ja active Pending
- 1978-11-20 ES ES476449A patent/ES476449A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LU79520A1 (fr) | 1978-11-28 |
| AU3552678A (en) | 1979-11-01 |
| DD135488A5 (de) | 1979-05-09 |
| FR2388799A1 (fr) | 1978-11-24 |
| IT7822754A0 (it) | 1978-04-27 |
| PT67958B (fr) | 1979-11-14 |
| IT1111174B (it) | 1986-01-13 |
| ZA782209B (en) | 1979-04-25 |
| JPS53135993A (en) | 1978-11-28 |
| ES469234A1 (es) | 1980-05-16 |
| ES476449A1 (es) | 1979-05-16 |
| PT67958A (fr) | 1978-05-01 |
| IE780778L (en) | 1978-10-28 |
| BE866492A (fr) | 1978-10-27 |
| NL7804374A (nl) | 1978-10-31 |
| FR2388799B1 (pl) | 1980-06-27 |
| NZ187085A (en) | 1979-12-11 |
| IE46730B1 (en) | 1983-09-07 |
| PL206456A1 (pl) | 1979-04-23 |
| IL54547A0 (en) | 1978-07-31 |
| DE2817649A1 (de) | 1978-11-09 |
| GB1584119A (en) | 1981-02-04 |
| US4188388A (en) | 1980-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0079545A1 (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US3993656A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
| US4514397A (en) | Derivatives of 4-methyl 6-phenyl pyridazine active on the central nervous system | |
| PL112610B1 (en) | Method of preparation of novel derivatives of pyridazin-3-one | |
| PL130647B1 (en) | Process for preparing substituted derivatives of pyridazine | |
| US3326916A (en) | N-phenylpiperazine compounds | |
| PL125321B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines | |
| DK159969B (da) | Pyridazinderivater, der har psykotropisk virkning, og laegemidler indeholdende dem | |
| EP0138344A2 (en) | Pyridazinones as beta-adrenoceptor antagonists | |
| JPH0456032B2 (pl) | ||
| US4977152A (en) | Novel tricyclic derivatives which are agonists of cholinergic receptors, and drugs in which they are present | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| PL123811B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of pyran-4-one | |
| PL139428B1 (en) | Method of obtaining substituted thienobenzodiazepinones | |
| CS195325B2 (en) | Method of producing 4-aminoalkoxy-2/2h/pyranones 3-substituted and 5,6-condensed | |
| EP0201765A2 (en) | 3(2H)Pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it | |
| AU674167B2 (en) | Benzopyranones, method of preparing them and their use | |
| JPS61106574A (ja) | オキサ（またはチア）ジアジン誘導体 | |
| US3929812A (en) | Derivatives of 1H-triazolo {8 4,5-c{9 pyridine-7-carboxylic acids and esters | |
| JPH01250316A (ja) | 抗脂血剤 | |
| US3535317A (en) | 3-hydrazinopyridazines having hypotensive activity | |
| JPS62215587A (ja) | ５−置換オクタヒドロインドリジン | |
| US3966735A (en) | 1-3-(4-Fluorobenzoyl)propyl-4-substituted phenoxy ethyl piperazine | |
| US3491096A (en) | Pyridazone derivatives and process for preparing same | |
| GB2096143A (en) | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives |