Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania N2 -podstawionych pochodnych 1,1-dwudenku 2H4,6-di- metylo-8-fenylo- 7,8-dihydropirydo (2,3-c)-l,2-tiazyn-7-onu, o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe metylowa, etylowa, allilowa, dimetyloaminoetylowa, dimetyloaminopropylowa lub N-metylopiperazynylopropy- lowa. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku sa zwiazkami nowymi i sa pochodnymi nowego uKladu o wzorze ogólnym 2, w którym R' oznacza grupe metylowa. Nowe zwiazki otrzymywane sposooem wedlug wynalazKu maja wlasciwosci przeciwzapalne, wykazuja aktywnosc immunosupresyjna, badz immunosty- mulujaca i niektóre z nich charakteryzuja sie ponadto dzialaniem psychotropowym.Przedmiotem wynalazku jest sposóo wytwarzania N2 -podstawionyen pochodnych 1,1-dwutlenku 2H4,6-dimetylo-8-fenylo- 7,8-dinydropirydo (2,3-c)l,2-tiazyn-7-onu o wzorze ogólnym 1 w Którym R oznacza grupe metylowa, etylowa, allilowa, dimetyloaminoetylowa, dimetyloaminopropylowa lub N-metylopiperazynylo- propylowa, a R' oznacza metyl.Istota wynalazku polega na tym, ze ester kwasu 2-aminonikotynowego o wzorze ogólnym 3, w którym R' i R" oznaczaja metyl i metyl lub etyl, kondensuje sie z chlorkiem bezylosulfonowym, a otrzymany ester kwasu 2N-benzylosulfonamidonikotynowego o wzorze ogólnym 4 w którym R' i R" oznaczaja metyl i metyl lub etyl, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej cyklizacji w obecnosci wodorku sodu, w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze powyzej 60°C. Otrzymany l,l-dwutlenek:2 H4,6-dimetylo-8-fenylo-7,8- dihydropirydo (2,3-c)-l,2-tiazyn-7-onu o wzorze ogólnym 2, w którym R' oznacza grupe metylowa, poddaje sie reakcji w obecnosci alkoholanów, w rozpuszczalniku organicznym, z halogenkami metylowym, etylowym, allilowym, dimetyloaminoetylowym, dimetyloaminopropylowym lub N-metylopiperazynylopropylowym.Przedmiotem wynalazku jest takze sposóD wytwarzania zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym eter kwasu 2-aminonikotynowego o wzorze ogólnym 3 kondensuje sie z chlorkiem benzylosulfonowym, zas otrzymany ester kwasu 2N-benzylosulfonamidonikotynowego o wzorze ogólnym 4 poddaje sie reakcji z siarczanem dwumetylo--) 111 072 ? wym. Otrzymany ta droga ester kwasu 2N-metylo-N-benzylosulfonamidonikotynowego o wzorze ogólnym 5, w którym R' i R" oznaczaja metyl i etyl poddaje sie wewnatrzczasteczkowej cyklizacji w, obecnosci wodorku sodu, w bezwodnym dwumetyloformamidzie, w temperaturze powyzej 60°C.Nowy podstawowy uklad o wzorze ogólnym 2, jak wykazaly badania farmakologiczne, jest praktycznie pozbawiony jakiejkolwiek aktywnosci biologicznej. Nieoczekiwanie okazalo sie, ze wprowadzenie wyzej wymienionych podstawników w polozenie 2 powoduje, ze otrzymane N2 — podstawione pochodne wykazuja aktywnosc biologiczna.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, podane zwierzetom doswiadczal¬ nym na drodze enteralnej i parenteralnej w porównaniu z fenylobutazonem przyjetym za wzorzec, wykazuja zblizone dzialanie przeciwzapalne i immunotropowe. Dzialanie przeciwzapalne wykazane zostalo w testach: ksylenowym, karageninowym i w tescie ziarninowania. Badane preparaty nie wywieraja dzialania miejscowo drazniacego, a sila ich dzialania immunotropowego i przeciwzapalnegojest porównywalna, a nawet sporadycznie przewyzsza aktywnosc fenylobutazonu. ^ Niektóre ze zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wykazuja ponadto dzialanie psychotropowe, stwierdzone w badaniach ruchliwosci spontanicznej.Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w szesciu przykladach wykonania.Przyklad I. Sposób opisany w tym przykladzie dotyczy wytwarzania 1,1-dwutlenku 2-H-2-etylo- 4,6-dimetylo-8-fenylo- 7,8-dihydro (2,3-c)-l,2-tiazyn-7-onu. Caly proces wytwarzania przebiega w trzech eta¬ pach.Etap 1. 36 g czyli 0,2 mola, estru metylowego kwasu 2-amino4,6-dimetylonikotynowego i 38 g czyli 0,2 mola, chlorku benzylosulfonowego rozpuszcza sie w 400 cm3 bezwodnego benzenu. Do roztworu, przy mieszaniu, wkrapla sie w ciagu 1 godziny 21 g trójetyloaminy w 50 cm3 benzenu i pozostawia w temperaturze pokojowej przez 1 godzine. Nastepnie temperature mieszaniny podnosi sie do 50°C i utrzymuje, przy ciaglym mieszaniu, przez 7 godzin. Z kolei odsacza sie na goraco wydzielony chlorowodorek trójetyloaminy, a przesacz ekstrahuje 300 cm3 5% kwasu solnego. Roztwór benzenowy odparowuje sie do sucha, a pozostalosc krystalizuje z metanolu. Otrzymuje sie 35 g estru metylowego kwasu 2N-benzylosulfonamido-4,6-dimetylo-nikotynowego o temperaturze topnienia 142-143°C.Etap 2. Roztwór 9,3 g czyli 0,028 mola, estru metylowego wytworzonego w etapie 1, w 40 cm3 bezwodne¬ go dwumetyloformamidu dodaje sie powoli, przy mieszaniu, do zawiesiny 4,8 g okolo 55% wodorku sodu w 20 cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu. Mieszanine ogrzewa sie przez 3 godziny w temperaturze 68—70°C Ipo oziebieniu wylewa sie do 1 litra zimnej wody. Roztwór saczy sie i filtrat zakwasza kwasem solnym.Wydzielony produkt krystalizuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 7,2 g l,l-dwutlenku-2H-4,6- dimetylo-8-fenylo-7,8- dihydropirydo(2,3-c)-l,2-tiazyn-7-onu o temperaturze topnienia 271-273°C.Etap 3. Do roztworu 0,23 g metalicznego sodu w 50 cm3 bezwodnego etanolu wprowadza sie przy mieszaniu 3 g, to jest 0,01 mola, zwiazku otrzymanego w etapie 2. Roztwór ogrzewa sie do temperatury 50°C i wkrapla sie w ciagu 0,5 godziny 0,9 cm3'jodjai etylu w 15 cm3 etanolu. Nastepnie mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu przez 10 godzin. Oddestylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc rozpuszcza sie w 150 cm3 wody i alkalizuje 10% wodorotlenkiem sodu. Nierozpuszczalny produkt krystalizuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 1,5 g l,l-dwutlenku-2 H-2-etylo4,6-dimetylo-8-fenylo-7,8-dihydropirydo-(2,3-c l,2-tiazyn-7-onu o temperatu¬ rze topnienia 163-165°C.Przyklad II. Sposób opisany w tym przykladzie dotyczy wytwarzania 1,1-dwutlenku 2H-2-allilo-4,6- -dimetylo-8-fenylo- 7,8-dihydropirydo-(2,3-c)-l,2-tiazyn- 7-onu. Proces wytwarzania przebiega w trzech etapach, w których dwa pierwsze sa analogiczne,jak opisane w przykladzie I.Etap. 3. 3 g zwiazku otrzymanego w etapie 2 przykladu I wprowadza sie do roztworu 0,23 g metalicznego sodu w 50 cm3 bezwodnego etanolu. Roztwór ogrzewa sie do temperatury 50°C i wkrapla sie wciagu 0,5 godziny 0,01 mola bromku allilu w 15 cm3 etanolu. Mieszanine ogrzewa sie do wrzenia przez 10 godzin.Oddestylowuje sie rozpuszczalnik a pozostalosc rozpuszcza sie w 100 cm3 wody i alkalizuje 10% wodorotlenkiem sodu. Nierozpuszczalny produkt odsacza sie i krystalizuje z metanolu. Otrzymuje sie 1,5 g 1,1-dwutlenku-2H-2- -allilo-4,6-dimetylo-8- fenylo-7,8-dihydropirydo-(2,3-c)-l,2- triazyn-7-onu o temperaturze topnienia 138-142°C.Przyklad III. Sposób opisany w tym przykladzie dotyczy wytwarzania l,l-dwutlenku-2H-2-dimetylo, aminoetylo-4,6-dimetylo-8-fenylo-7,8-dihydropirydo -(2,3-c)- l,2-tiazyn-7-onu. Proces wytwarzania przebiega w trzech etapach, z których dwa pierwsze sa analogiczne, jak opisane w przykladzie I.Etap 3. 5 g zwiazku otrzymanego w etapie 2, przykladu I wprowadza sie, przy mieszaniu, do roztworu 0,23 g metalicznego sodu w 50 cm3 bezwodnego etanolu. Roztwór ogrzewa sie przez 0,5 godziny, oddestylowuje rozpuszczalnik, u do pozostalosci zawieszonej w 50 cm3 bezwodnego benzenu wkrapla sie w ciagu 1 godziny roztwór okolo 0,01 mola chlorku dimetyloaminoetylowego w 50 cm3 bezwodnego kwasu benzenu.Mieszanine ogrzewa sie przez 10 godzin. Odsacza sie wydzielony chlorek sodu, a filtrat zageszcza do sucha. Oleista111072 3 pozostalosc rozpuszcza sie na goraco w 40 cm-. 10% kwasu solnego. Wydzielony bezbarwny produkt krystalizuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 2,8 g chlorowodorku l,l-dwutlenku-2H-2-dimetyloaminoetylo- 4,6-di- metylo-8-fenylo-7,8- dihydropirydon(2,3-c)-l,2-tiazyn-7-onu o temperaturze topnienia 244-246°C.Przyklad IV. Sposób opisany w tym przykladzie dotyczy wytwarzania 1,1-dwutlenku 2H-2-dimetylo- -aminopropylo4,6-dimetylo-8-fenylo- 7,8-dihydropirydo-(2,3-c)-l,2-tiazyn-7-onu. Proces wytwarzania przebiega w trzech etapach, z których dwa pierwsze sa analogiczne, jak opisane w przykladzie I.Etap 3. 6,0 g zwiazku otrzymanego w etapie 2 przykladu I wprowadza sie, przy mieszaniu do roztworu 0,46 g sodu w 60 cm3 bezwodnego etanolu. Roztwór ogrzewa sie przez 0,5 godziny, oddestylowuje rozpuszczal¬ nik a do pozostalosci zawieszonej w 100 cm3 bezwodnego benzenu wkrapla sie w ciagu 1 godziny roztwór okolo 0,02 mola chlorku dimetyloaminopropylowego w 100 cm3 benzenu. Mieszanine ogrzewa sie przez 10 godzin, nastepnie odsacza wydzielony chlorek sodu a filtrat odparowuje sie do sucha. Pozostaly zólty olej rozpuszcza sie w 80 cm3 10% kwasu solnego. Roztwór zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem do okolo 50 cm3 i silnie oziebia. Wydzielony, bezbarwny produkt krystalizuje sie z etanolu. Otrzymuje sie 5,2 g chlorowodorku 1,1 -dwutlenku 2H-2-dimetyloaminoetylo4,6-dimetylo-8-fenylo- 7,8-dihydropirydo-(2,3-c) -1,2-tiazyn-7-onu o temperaturze topnienia 249-251°C.Przyklad V. Przyklad dotyczy wytwarzania 1,1-dwutlenku 2H-2(N-metylopiperazynylo)propylo4,6- dimetyio- 8-fenylo-7,8- dihydropirydo-(2,3-c)-l,2-tiazyn-7-onu. Sposób opisany w tym przykladzie przebiega w trzech etapach, z których dwa pierwsze sa identyczne, jak opisane w przykladzie I.Etap 3. 6,0 g zwiazku wytworzonego w etapie 2, przykladu I rozpuszcza sie w roztworze 0.46 g sodu w 80 cm3 bezwodnego etanolu. Roztwór ogrzewa sie przez 0,5 godziny a nastepnie wydestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik. Pozostalosc zawiesza sie w 100 cm3 bezwodnego benzenu. Do zawiesiny przy mieszaniu, wkrapla sie w temperaturze okolo 50°C przez 1 godzine, roztwór 0,02 mola chlorku N-metylopiperazynylopropylowego w 80 cm3 benzenu. Mieszanine utrzymuje sie we wrzeniu przez 10 godzin.Nastepnie odsacza sie wydzielony chlorek sodu a filtrat odparowuje sie do sucha. Pozostaly olej rozpuszcza sie w 65 cm3 10% kwasu solnego, lekko ogrzewa sie a nastepnie silnie schladza. Z roztworu krystalizuje 8,3 g dwuchlorowodorku 1,1-dwutlenku 2H-2(N-metylopiperazynylo)propylo4,6-dimetylo-8-fenylo-7,8- dihydropiry- do-(2,3-c)-1,2-tiazyn-7-onu, który po krystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 272-275°C.Przyklad VI. Sposób opisany w tym przykladzie przebiega w trzech etapach.Etap 1. 12,4 g czyli 0,064 mola, estru etylowego kwasu 2-amino4,6-dimetylonikotynowego i 11,6g czyli 0,064 mola, chlorku, benzylosulfonowego rozpuszcza sie w 180 cm3 bezwodnego benzenu. Do roztworu, przy mieszaniu, wkrapla sie w ciagu 1 godziny 6,5£ trójetyloaminy w 20 cm3 benzenu i pozostawia w temperaturze pokojowej przez 1 godzine. Nastepnie temperature mieszaniny podnosi sie do 45—50°C i utrzymuje, przy ciaglym mieszaniu, przez 7 godzin. Z kolei odsacza sie na goraco wydzielony chlorowodorek trójetyloaminy, a przesacz ekstrahuje dwukrotnie 10% kwasem solnym. Warstwe benzenowa odparowuje sie do sucha a pozosta¬ losc krystalizuje z etanolu. Otrzymuje sie 11,3 g estru etylowego kwasu 2H-benzylosulfonamido4,6-dimetylo- nikotynowego o temperaturze topnienia 140—142°C.Etap 2. Roztwór 3,8 g estru etylowego kwasu 2N-benzylosulfonamidu4,6-dimetylonikotynowego. wytwo¬ rzonego w etapie 1, zawiesza sie w 20 cm3 IN wodorotlenku sodu dodaje sie etanolu i lekko ogrzewa do rozpuszczenia osadu. Do cieplego roztworu wkrapla sie 4 cm3 siarczanu dwumetylowego. Z roztworu krystalizu¬ je bezbarwny produkt. Mieszanine pozostawia sie w temperaturze pokojowej przez 3 dni, po czym odsacza sie 1,0 g estru etylowego kwasu 2(N-metylo-N-benzylosulfonamido)4,6-dimetylonikotynowego o temperaturze top¬ nienia 114—118°C. Z przesaczu, po podgeszczeniu roztworu, wydziela sie jeszcze 1,2 tego samego produktu, o temperaturze topnienia 114—118°C.Etap 3. 1,8 g czyli 0,005 mola, estru etylowego kwasu 2(N-metylo-N-benzylosulfonamido)4,6-dimetyloni- kotynowego w 15 cm3 bezwodnego dwumetyloformamidu wkrapla sie do zawiesiny 0,5 g okolo 50% wodorku sodu w 5 cm3 dwumetyloformamidu. Mieszanine ogrzewa sie pizez 3 godziny w temperaturze 60-70°C i po oziebieniu wylewa do 200 cm3 wody.Roztwór przesacza sie i zakwasza kwasem solnym. Wydzielony produkt krystalizuje sie z metanolu. Otrzymuje 1,4 g 1,1-dwutlenku 2H-2,4,6-trimetylo-8-fenylo-7,8- dihydropiry- do-(2,3-c)-l,2-tiazyn-7-onu o temperaturze topnienia 202—204°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania N2-podstawionych pochodnych 1,1-dwutlenku 2H-4,6-dimetylq 8-fenylo*7,8- di- hydropirydo-(2,3-c)-l,2-tiazyn-7-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe metylowa, etylowa, allilowa, dimetyloaminoetylowa, dimetyloaminopropylowa lub N-metylopiperazynylopropylowa aR" znacza metyl, znamienny tym, ze ester kwasu 2-aminonikotynowego o wzorze ogólnym 3, w którym R' i R"4 111 072 oznaczaja metyl i metyl lub etyl, kondensuje sie chlorkiem benzylosulfonowym, a otrzymany ester kwasu 2N-benzylosulfonamido-nikotynowego o wzorze ogólnym 4, w którym R' i R" oznaczaja metyl i metyl lub etyl, poddaje sie wewnatrzczijsteczkowej cyklizacji w obecnosci wodorku sodu, w rozpuszczalniku oragnicznym,przy temperaturze powyzej fcO°C, zas otrzymany 1,1-dwutlenek 2H-4,6-dimetylo-8-fenylo-7,8-dihydropirydo-(2,3-c)- -l,2-tiazyn-7-onu o wzorze ogólnym 2 w którym R' oznacza grupe metylowa, poddaje sie reakcji w obecnosci alkoholanów, w rozpuszczalniku organicznym, z halogenkami metylowym, etylowym, allilowym, dimetyloamino- etylowym, dimetyloami-opropylowym lub N-metylopiperazynylopropylowym. 2. SposóD wytwarzania N2-metylo pochodnej 1,1-dwutlenku 2H-4,6-dimetylo-8-fenylo-7,8-dihydropirydo- -(2,3-c)- l,2-tiazyn-7-onu o wzorze ogólnym 1, w którym RiR' oznaczaja grupv metylowa, znamienny tym, ze ester kwasu 2-aminonikotynowego o wzorze ogólnym 3, w którym R' iR" oznaczaja metyl i etyl, Kondensuje sie z chlorkiem benzylosulfonowym, zas otrzymany ester kwasu 2N-benzylosulfonamido-nikotyno- wego o wzorze ogólnym 4, w którym Rl iR" oznaczaja metyl i etyl, poddaje sie reakcji z siarczanem dwumetylowym, natomiast otrzymany ester kwasu 2N-metylo(N-benzylosulfonoamidonikotynowego o wzorze ogólnym 5, w Którym R' i R" oznaczaja metyl i etyl, poddaje sie wewnatrzczasteczkowej cyklizacji w obecnosci wodorku souu, w bezwodnym dwumetyloformamidzie, w temperaturze nie nizszej niz 60°C. rt o r? A&@ jsó® '&? R Wzór1 Wzór2 Wzdrl R» ¦COOR' WzórU Wzór 5 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl PL